Läkemedelsverket 2014-03-20
PRODUKTRESUMÉ
1
LÄKEMEDLETS NAMN
Etoposid Ebewe 20 mg/ml - Koncentrat till infusionsvätska, lösning
2
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
1 ml innehåller 20 mg etoposid.
1, 5 eller 10 injektionsflaskor med 2,5 ml koncentrat innehåller 50 mg etoposid
1, 5 eller 10 injektionsflaskor med 5 ml koncentrat innehåller 100 mg etoposid
1, 5 eller 10 injektionsflaskor med 10 ml koncentrat innehåller 200 mg etoposid
1, 5 eller 10 injektionsflaskor med 20 ml koncentrat innehåller 400 mg etoposid
1, 5 eller 10 injektionsflaskor med 50 ml koncentrat innehåller 1000 mg etoposid
Hjälpämnen med känd effekt: Benzylalkohol, etanol.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3
LÄKEMEDELSFORM
Koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Klar ljust gul lösning.
4
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Etoposid Ebewe är ett medel vid tumörsjukdomar för intravenöst bruk, som kan användas
ensamt eller i kombination med andra cytostatika.
Tillgängliga data visar att etoposid kan användas vid behandling av småcellig lungcancer,
resistent icke-seminomatös testikelcancer, akut myelomonocytisk och myeloisk leukemi
(AML, FAB subtyp M4 eller M5) som del av kombinationsterapi vid svikt efter
induktionskemoterapi.
4.2
Dosering och administreringssätt
Etoposid ska endast administreras av eller under direkt övervakning av en kvalificerad läkare
som har erfarenhet av cytostatika.
Gravid personal ska inte hantera cytostatika.
Administreringssätt
Läkemedelsverket 2014-03-20
Etoposid Ebewe administreras via långsam intravenös infusion (se nedan). ETOPOSID SKA
INTE GES VIA SNABB INTRAVENÖS INJEKTION.
Etoposidkoncentrat till infusionsvätska måste spädas före användning (se avsnitt 6.6).
Omedelbart före administrering ska den erforderliga dosen Etoposid Ebewe spädas med
glukos 50 mg/ml eller natriumklorid 9 mg/ml infusionsvätska för att erhålla en slutlig
koncentration av 0,2 till 0,4 mg/ml, vanligen inte mer än 0,25 mg/ml. Lösningen ska sedan ges
som intravenös infusion under minst 30 minuter.
Försiktighetsåtgärder vid administrering
Hypotoni har rapporterats efter snabb intravenös administrering. Administrering av Etoposid
Ebewe-lösningen rekommenderas därför pågå under 30 till 60 minuter. Längre infusionstid
kan krävas beroende på patientens tolerans. Liksom med andra potentiellt toxiska föreningar
ska försiktighet iakttas vid hantering och beredning av lösningen av Etoposid Ebewe.
Hudreaktioner i samband med oavsiktlig exponering för Etoposid Ebewe kan förekomma.
Skyddshandskar rekommenderas. Om lösningen av Etoposid Ebewe kommer i kontakt med
hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart hud eller slemhinnor noga med tvål och vatten.
Dosering
Vuxna
Den rekommenderade dosen av Etoposid Ebewe är 60-120 mg/m2 i.v. dagligen i 5 dagar i
följd. Eftersom Etoposid Ebewe orsakar myelosuppression, ska kuren inte upprepas oftare än
med 10 till 20 dagars intervall. För icke-hematologiska indikationer ska kuren inte upprepas
oftare än med 21 dagars intervall. Upprepade behandlingar med infusion av Etoposid Ebewe
ska inte ges innan blodbilden har kontrollerats och bedömts vara tillfredsställande med
avseende på tecken på myelosuppression.
Ett doseringsschema som omfattar 100 mg/m2 i 5 dagar eller 120 mg/ m2 varannan dag, dag 1,
3 och 5, är vanligast.
Dosjusteringar
Doseringen av Etoposid Ebewe ska justeras med tanke på de myelosuppressiva effekterna av
andra kombinerade läkemedel, eller effekter av tidigare strålbehandling eller kemoterapi som
kan ha försämrat benmärgsreserven.
Patienter bör inte påbörja ny behandlingscykel med Etoposid Ebeweom antalet neutrofiler är
lägre än 1 500/mm3 eller antalet trombocyter understiger 100 000/mm3, såvida detta inte är
orsakat av en malign sjukdom.
Doser efterföljande den initiala dosen bör justeras om neutrofiltalet understiger 500/mm3
under mer än 5 dagar eller vid samtidig förekomst av feber eller infektion, om antalet
trombocyter understiger 25 000/mm3, annan toxicitet av grad 3 eller 4 utvecklas, eller om
njurclearance understiger 50 ml/min.
Försiktighet ska iakttas för att undvika extravasering.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt hos barn har inte fastställts.
Läkemedelsverket 2014-03-20
Äldre
Dosjustering behövs ej.
Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med nedsatt njurfunktion men med normal leverfunktion måste etoposiddosen
reduceras och blodvärden samt njurfunktion övervakas.
Hos patienter med nedsatt njurfunktion ska följande initiala dosjusteringar övervägas, baserat
på uppmätt kreatininclearance:
Kreatininclearance (ml/min)
>50
15-50
<15
Rekommenderad daglig dos (% av standarddos)
100
75
Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)
Efterföljande doser ska baseras på patientens tolerans och den kliniska effekten. Det finns inga
data för patienter med kreatininclearance <15 ml/min och ytterligare dosreducering bör
övervägas för dessa patienter.
Instruktioner för användning/hantering och avfallshantering, se avsnitt 6.6.
4.3
-
4.4
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i
avsnitt 6.1
Allvarligt nedsatt leverfunktion.
Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearence <15 ml/min, se avsnitt 4.2).
Allvarlig benmärgshämning.
Intraarteriell eller intrakavitär injektion.
Amning (se avsnitt 4.6)
Samtidig användning av vaccin mot gula febern eller andra levande vacciner är
kontraindicerat till patienter med nedsatt immunförsvar (se avsnitt 4.5 Interaktioner med
andra läkemedel och övriga interaktioner).
Varningar och försiktighet
Etoposid ska administreras under övervakning av kvalificerad läkare med erfarenhet av
kemoterapi mot cancer. Reaktioner på injektionsstället kan inträffa under administreringen.
När etoposid ges intravenöst ska försiktighet iakttas för att undvika extravasering. Noggrann
övervakning av infusionsstället rekommenderas avseende eventuell infiltration under
administreringen. Någon specifik behandling av reaktioner på grund av extravasering finns i
dagsläget inte.
Svår myelosuppression med efterföljande infektion eller blödning kan inträffa.
Myelosuppression med dödlig utgång har rapporterats efter administrering av etoposid.
Patienter som behandlas med Etoposid Ebewe måste kontrolleras noga och ofta avseende
myelosuppression, såväl under som efter behandling. Dosbegränsande myelosuppression är
den viktigaste toxiciteten i samband med etoposidbehandling. Följande undersökningar ska
Läkemedelsverket 2014-03-20
göras när behandlingen inleds och före varje efterföljande dos av etoposid: antal trombocyter,
hemoglobinvärde, antal vita blodkroppar och differentialräkning.
Om strålning eller kemoterapi har getts innan etoposidbehandlingen påbörjas, måste ett
tillräckligt långt uppehåll göras för att benmärgen ska kunna återhämta sig.
Perifera blodkroppsräkningar och leverfunktionstester ska utföras. Etoposid Ebewe ska inte
ges till patienter med neutrofiltal som understiger 1 500/mm3 eller trombocyter som
understiger 100 000/mm3, såvida detta inte är orsakat av en malign sjukdom.
Efterföljande doser efter den initiala dosen ska justeras om neutrofiltalet understiger 500/mm3
under mer än 5 dagar eller vid samtidig förekomst av feber eller infektion, om antalet
trombocyter understiger 25 000/mm3, eller annan toxicitet av grad 3 eller 4 utvecklas, eller om
njurclearance understiger 50 ml/min. Doseringen av Etoposid Ebewe ska justeras med tanke
på de myelosuppressiva effekterna av andra läkemedel i kombinationen eller effekterna av
tidigare strålbehandling eller kemoterapi som kan ha försämrat benmärgsreserven.
Beroende på om etoposid används ensamt eller i kombinationsbehandling, regenereras
blodvärdena i normala fall inom 21 dagar.
Bakterieinfektioner måste vara under kontroll innan behandling med etoposid inleds.
Läkare ska vara medvetna om risken för en anafylaktisk reaktion med etoposid, med
frossbrytningar, feber, rodnad, takykardi, bronkospasm, dyspné och hypotoni och med
eventuell dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Behandlingen är symtomatisk. Infusionen ska
omedelbart avbrytas, därefter administreras kärlsammandragande medel, kortikosteroider,
antihistaminer eller volymersättningsmedel enligt läkarens bedömning.
Illamående och kräkningar drabbar omkring 30-40 % av patienterna. Antiemetika kan
kontrollera dessa biverkningar.
Etoposid ska administreras med försiktighet till patienter som får strålbehandling eller
kemoterapi och till patienter med hjärtarytmi, tidigare hjärtinfarkt, nedsatt leverfunktion,
nedsatt njurfunktion, perifer neuropati, miktionsstörningar, epilepsi eller hjärnskada, eller
inflammation i munslemhinnan.
Etoposid Ebewe ska endast ges som långsam intravenös infusion (vanligen under 30 till
60 minuter) eftersom hypotoni har rapporterats som en möjlig biverkning vid snabb intravenös
injektion.
I samtliga fall när etoposid övervägs för kemoterapi måste läkaren alltid göra en bedömning
av behovet och nyttan av läkemedlet kontra risken för biverkningar. De flesta biverkningarna
är reversibla om de upptäcks tidigt. Vid svåra biverkningar kan läkemedelsdosen sänkas
alternativt behandlingen avbrytas och lämpliga korrigerande åtgärder vidtas enligt läkarens
kliniska bedömning. Återinsättning av etoposidbehandlingen ska ske med försiktighet, efter
noggrant övervägande av det fortsatta behovet av läkemedlet och med extra uppmärksamhet
vad gäller eventuell toxicitet.
Läkemedelsverket 2014-03-20
Patienter med lågt serumalbumin kan löpa ökad risk för etoposidassocierade toxiska
reaktioner. Patienter med nedsatt lever- och njurfunktion ska regelbundet kontrolleras
avseende njurarnas och leverns funktion på grund av risken för ackumulering.
Akut leukemi, med eller utan preleukemisk fas, har i sällsynta fall rapporterats hos patienter
som behandlas med etoposid i kombination med andra cancerläkemedel.
En total kumulativ etoposiddos >2 000 mg/m2 ökar risken för sekundär akut ickelymfoblastisk leukemi. Varken den kumulativa risken eller de predisponerande faktorerna
relaterade till utveckling av sekundär leukemi är kända. Man har föreslagit att såväl
administreringsregim som kumulativa etoposiddoser skulle kunna spela in, men detta har inte
klart fastställts. En avvikelse i kromosom 11q23 har observerats i en del fall av sekundär
leukemi hos patienter som fått epipodofyllotoxiner. Denna avvikelse har man också sett hos
patienter som utvecklar sekundär leukemi efter behandling med kemoterapiregimer som inte
innehåller epipodofyllotoxiner och vid de novo-leukemi. En annan egenskap som har satts i
samband med sekundär leukemi hos patienter som fått epipodofyllotoxiner är en kort
latensperiod, med en genomsnittlig mediantid för utveckling av leukemi på cirka 32 månader.
Etoposid är mutagent och karcinogent (se avsnitt 5.3). Detta ska beaktas vid planering av
långtidsbehandling.
Med tanke på etoposids mutagena potential (se avsnitt 5.3) måste såväl manliga som kvinnliga
patienter använda en effektiv preventivmetod under behandling och upp till 6 månader efter
behandling.
Genetisk rådgivning rekommenderas om patienten vill skaffa barn när behandlingen har
avslutats. Eftersom etoposid kan försämra den manliga fertiliteten, kan bevarande av spermier
övervägas för ett senare faderskap (se avsnitt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning).
Vid kontakt med etoposid ska hud och slemhinnor tvättas noga med rikligt med vatten.
Pediatrisk population
Säkerheten och effekten av etoposid hos pediatriska patienter har inte studerats systematiskt.
Hjälpämnen med känd effekt
Etoposid Ebewe innehåller 260,6 mg etanol per milliliter. Vid en dos om 120 mg/m2 får en
patient som har en kroppsyta på 1,6 m2 i sig 2,5 gram etanol. Detta måste beaktas när etoposid
ges till patienter med tidigare eller pågående alkoholmissbruk eller patienter som får
disulfiram. Med tanke på innehållet av benzylalkohol i Etoposid Ebewe ska läkemedlet inte
ges till barn yngre än 6 månader på grund av risken för metabol acidos.
Etoposid Ebewe innehåller polysorbat 80. Hos prematura barn har ett livshotande syndrom
med lever- och njursvikt, försämrad lungfunktion, trombocytopeni och ascites satts i samband
med en injicerbar vitamin E-produkt som innehåller polysorbat 80.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Etoposid kan potentiera den cytotoxiska och myelosuppressiva effekten av andra läkemedel
(t.ex ciklosporin). Ciklosporin i höga doser, som ger koncentrationer på över 2 000 ng/ml,
administrerat tillsammans med oralt etoposid, har lett till en 80-procentig ökning av
Läkemedelsverket 2014-03-20
etoposidexponeringen (AUC) och 38 % sänkning av total clearance av etoposid jämfört med
om enbart etoposid ges.
Samtidig cisplatinbehandling har samband med sänkt total clearance av etoposid.
Samtidig fenytoinbehandling har samband med ökad clearance av etoposid och försämrad
effekt.
Tidigare eller samtidig användning av andra läkemedel med liknande myelosuppressiv verkan
som etoposid kan förväntas få additiva eller synergistiska effekter (se avsnitt 4.4 Varningar
och försiktighet).
Effekten av orala antikoagulantia kan öka. Samtidig behandling med warfarin kan ge förhöjd
INR, International Normalized Ratio. Noggrann övervakning av INR rekommenderas.
Plasmaproteinbindningen in vitro är 97 %. Fenylbutason, natriumsalicylat och salicylsyra kan
påverka proteinbindningen av etoposid.
Korsresistens mellan antracykliner och etoposid har demonstrerats i prekliniska experiment.
Uppgifter saknas rörande samtidig administrering av etoposid och läkemedel som är kända för
att inhibera fosfatasaktiviteten (t.ex. levamisolhydroklorid).
Det finns en ökad risk för dödlig systemisk vaccinorsakad sjukdom vid användning av vaccin
mot gula febern. Vaccination med levande försvagat vaccin kan leda till allvarliga och dödliga
infektioner hos patienter som på grund av cytostatikabehandling har nedsatt immunförsvar,
därför är levande vacciner kontraindicerade till dessa patienter (se avsnitt 4.3
Kontraindikationer).
Potentiellt gynnsamma interaktioner
Etoposid används ofta tillsammans med andra cytostatika och har visat sig ha terapeutiska
synergieffekter med ett antal cytotoxiska läkemedel (t.ex. metotrexat och cisplatin).
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Etoposid misstänks orsaka allvarliga fosterskador vid administrering under graviditet.
Etoposid har visat sig vara teratogent hos mus och råtta. Det saknas adekvata och
välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Etoposid ska inte användas under graviditet om
det inte är absolut nödvändigt. Fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel
under behandlingen med etoposid. Om detta läkemedel används under graviditet, eller om
patienten blir gravid under behandlingen, ska lämplig prenatal rådgivning erbjudas och
fördelarna med behandlingen måste vägas mot den möjliga risken för fostret.
Amning
Det är inte känt om etoposid utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte
uteslutas. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk och det finns en risk att etoposid
orsakar allvarliga biverkningar hos ammade spädbarn, måste ett beslut fattas om huruvida
Läkemedelsverket 2014-03-20
man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen, med hänsyn till hur viktigt läkemedlet
är för modern. Etoposid är strikt kontraindicerat vid amning och amningen ska avbrytas under
behandlingen (se 4.3 Kontraindikationer).
Fertilitet
Med tanke på etoposids mutagena potential måste ett effektivt preventivmedel användas av
såväl manliga som kvinnliga patienter under behandlingen och i upp till 6 månader efter
behandlingen. Genetisk rådgivning rekommenderas om patienten vill skaffa barn när
behandlingen har avslutats. Eftersom etoposid kan försämra den manliga fertiliteten, kan
bevarande av spermier övervägas för ett senare faderskap.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier av etoposid avseende förmågan att köra bil och använda maskiner har utförts. Om
patienten känner av biverkningar som trötthet och somnolens ska bilkörning eller användning
av maskiner undvikas.
4.8
Biverkningar
I nedanstående tabell redovisas biverkningar indelade efter systemorganklass och frekvens.
Frekvensen delas in i följande kategorier: mycket vanliga (1/10), vanliga (1/100,<1/10),
mindre vanliga (1/1 000,<1/100) och sällsynta (1/10 000,<1/1 000), ingen känd frekvens (kan inte
beräknas från tillgängliga data).
Mycket
vanliga
Hjärtat
Immunsystemet
Metabolism
och nutrition
Mindre
vanliga
Sällsynta
Feber, sepsis
Infektioner
och
infestationer
Neoplasier;
benigna,
maligna och
ospecificerade
(samt cystor
och polyper)
Blodet och
lymfsystemet*
Vanliga
Myelosupp
ression*,
leukopeni
trombocyto
peni,
neutropeni,
anemi
Akut
leukemi, kan
uppträda
med eller
utan preleukemisk
fas
Infektioner
och blödning
efter allvarlig
myelosuppression
Hjärtinfarkt,
arytmi
Anafylaktiska
reaktioner**
Överkänslighetsreaktion
Hyperurikemi
Mycket
sällsynta
Ingen
känd
frekvens
Läkemedelsverket 2014-03-20
Vanliga
Mindre
vanliga
Sällsynta
Centrala och
perifera nervsystemet
Perifer
neuropati,
påverkan på
centrala
nervsystemet
(1-3 %),
yrsel
Konvulsio
ner,
optikusneurit
Kramper***,
neurotoxicitet (t.ex.
somnolens,
trötthet,
förvirring,
hyperkinesi,
akinesi,
eftersmak)
Blodkärl
Övergående
systolisk
hypotoni
efter snabb
intravenös
administrering,
hypotoni,
flebit
Apné,
fatala
reaktioner
i samband
med
bronkospasm,
hosta,
laryngospasm och
cyanos,
interstitiell pneumonit/
lungfibros
Pneumoni
Mycket
vanliga
Andningsvägar,
bröstkorg och
mediastinum
Magtarmkanalen
Lever och
gallvägar
Buksmärtor,
förstoppning,
illamående
och
kräkningar
(30-40 %),
diarré(1-13
%), anorexi
(10-13 %).
Hepatotoxicitet
Mukosit
(inkluderar
stomatit och
esofagit)
Dysfagi,
dysgeusi
Ökade
leverenzymer
Mycket
sällsynta
Ingen
känd
frekvens
Läkemedelsverket 2014-03-20
Mycket
vanliga
Hud och
subkutan
vävnad
Njurar och
urinvägar
Reproduktions
organ och
bröstkörtel
Reversibel
alopeci
(66 %),
pigmentering
Vanliga
Mindre
vanliga
Sällsynta
Mycket
sällsynta
Ödem i
ansiktet
och
tungan,
svettning
Hudutslag,
urtikaria,
klåda
StevensJohnson
syndrom,
toxisk
epidermal
nekrolys,
stråldermatit
Ingen
känd
frekvens
Ackumulering vid
nedsatt
njurfunktion
Amenorré
, anovulation,
nedsatt
fertilitet,
hypomenorré
Asteni,
ExtravaAllmänna
malaise
sering****
symtom
och/eller
symtom vid
administreringsstället
*Myelosuppression med dödlig utgång har rapporterats. Infektioner (i sällsynta fall sepsis) och
blödning efter svår myelosuppression.
**Reaktioner av anafylaktisk typ kan vara dödliga. Högre frekvens av anafylaktiska reaktioner hos
barn som fick infusioner med högre koncentration än de rekommenderade har rapporterats.
***Kramper har ibland samband med allergiska reaktioner.
****Efter godkännandet för försäljning har komplikationer efter extravasering rapporterats, såsom
lokal mjukvävnadstoxicitet, svullnad, smärtor, cellulit och nekros, däribland hudnekros.
I nedanstående avsnitt redovisas biverkningsincidensen som genomsnittlig procentandel,
hämtat från studier där etoposid använts som enda läkemedel.
Hematologisk toxicitet
Myelosuppression med dödlig utgång har rapporterats efter administrering av etoposid.
Myelosuppression är oftast dosbegränsande. Benmärgen har vanligen återhämtat sig efter
20 dagar och ingen kumulativ toxicitet har rapporterats.
Dalvärden för granulocyter och trombocyter uppträder vanligen cirka 10-14 dagar efter
administrering av etoposid eller etoposidfosfat, beroende på administreringsväg och
behandlingsregim. Dalvärdena uppnås ofta tidigare vid intravenös administrering än vid oral
administrering.
Leukopeni och svår leukopeni (mindre än 1 000/mm3) observerades hos 60-91 % respektive
7-17 % vid användning av etoposid/etoposidfosfat. Trombocytopeni och svår trombocytopeni
(mindre än 50 000 trombocyter/mm3) sågs hos 28-41 % respektive 4-20 % vid användning av
Läkemedelsverket 2014-03-20
etoposid/etoposidfosfat. Rapporter om feber och infektion var också mycket vanliga hos
patienter med neutropeni som behandlades med etoposid/etoposidfosfat.
Gastrointestinal toxicitet
Illamående och kräkningar är den vanligaste gastrointestinala biverkningen av etoposid och
kan oftast kontrolleras med antiemetika. Dessa biverkningar har noterats hos 31-43 % av alla
patienter som får etoposid intravenöst. Anorexi sågs hos 10-13 % av patienterna och stomatit
hos 1-6 % av patienterna som fick etoposid intravenöst. Diarré noterades hos 1-13 % av
patienterna.
Alopeci
Reversibel alopeci, som ibland progredierar till total flintskallighet, har observerats hos upp
till 66 % av patienterna som behandlades med etoposid och 44 % av patienterna som
behandlades med etoposidfosfat som injektion.
Blodtrycksförändringar
Hypotoni
Övergående hypotoni efter snabb intravenös administrering har rapporterats hos patienter som
behandlas med etoposid, utan samband med hjärttoxicitet eller EKG-förändringar. Hypotonin
svarar oftast på avbruten infusion av etoposid och/eller annan understödjande terapi som
bedöms vara lämplig. När infusionen återupptas ska läkemedlet administreras långsammare.
Ingen fördröjd hypotoni har noterats.
Hypertoni
I kliniska studier av etoposid har hypertoniepisoder rapporterats. Om kliniskt signifikant
hypertoni uppträder hos patienter som får etoposid ska lämplig understödjande behandling
sättas in.
Allergiska reaktioner
Reaktioner av anafylaktisk typ har också rapporterats under eller omedelbart efter intravenös
administrering av etoposid. Det är oklart vilken roll koncentrationen eller infusionshastigheten
spelar vid utvecklingen av reaktioner av anafylaktisk typ. Blodtrycket återgår vanligen till det
normala inom några timmar efter avslutad infusion. Reaktioner av anafylaktisk typ kan
inträffa i samband med den första dosen av etoposid.
Akuta dödliga reaktioner i samband med bronkospasm, hosta, laryngospasm och cyanos har
rapporterats med etoposid. Ansiktsrodnad rapporterades hos 2 % och hudutslag hos 3 % av
patienterna som fick etoposidfosfat som injektion.
Metabola komplikationer
Tumörlyssyndrom (ibland dödligt) har rapporterats efter användning av etoposid i samband
med användning av andra kemoterapeutiska läkemedel.
4.9
Överdosering
Totala doser om 2,4-3,5 g/m2 administrerade intravenöst under 3 dagar har resulterat i allvarlig
slemhinneinflammation och myelotoxicitet.
Metabol acidos och fall av allvarlig levertoxicitet har rapporterats hos patienter som fått högre
doser etoposid än rekommenderat.
Läkemedelsverket 2014-03-20
Det finns ingen specifik antidot. Symtomatisk och understödjande behandling måste ges och
patienterna ska övervakas noga.
5
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatika/podofyllotoxinderivat, ATC-kod: L01CB01.
Etoposid är ett semisyntetiskt derivat av podofyllotoxin med signifikant cytostatisk aktivitet
som är beroende av doseringsschema. Etoposid påverkar funktionen av topoisomeras II
(DNA-öppnande enzym) vilket resulterar i DNA-skador som leder till induktion av apoptos
och celldöd. Celldöd uppstår i förhållande till koncentrationen av etoposid och tiden för
exponering. Etoposid är fasspecifik och orsakar stopp i S- och tidiga G2-faser av cellcykeln.
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Farmakokinetiken för etoposid uppvisar stora individuella skillnader. Substansen distribueras
snabbt och c:a 94 % binder till plasmaprotein. Eliminationen från plasma är biexponentiell
och motsvarar en tvåkompartmentmodell med en distributionshalveringstid på c:a 1,5 timme
och en terminal halveringstid på 4-11 timmar. Totalt clearance är 33-38 ml/min och är liksom
den terminala halveringstiden oberoende av dosen i intervallet 100-600 mg/m2. Inom detta
dosintervall ökar AUC och Cmax linjärt med dosen.
Medelvärdet för distributionsvolymen är ca 32 % av kroppsvikten. Etoposid uppvisarrelativt
dålig penetration till cerebrospinalvätska. Ca 45 % av en administrerad dos utsöndras i urinen,
c:a en tredjedel utsöndras inom 72 timmar. Endast 6 % eller mindre av en intravenös dos
återfinns i gallan som etoposid.
Fenylbutazon, natriumsalicylat och acetylsalicylsyra kan påverka proteinbindningen av
etoposid.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Reproduktionstoxicitet: Etoposid är teratogent i råtta vid lägre dosnivåer än de som används
kliniskt.
Mutagenicitet: Positiva resultat från in vitro och in vivo genotoxicitetsstudier och
kromosomala avvikelsestudier visar att etoposid är mutagent.
Karcinogenicitet: Djurförsök som visar karcinogeniciteten av etoposid har inte utförts.
Etoposid måste dock anses potentiellt karcinogent för människa på grund av dess DNAskadande effekt och mutagena potential.
6
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Bensylalkohol (20 mg/ml)
Etanol 96 % (v/v) (260,60 mg/ml)
Läkemedelsverket 2014-03-20
Citronsyra, vattenfri
Makrogol 300
Polysorbat 80
6.2
Inkompatibiliteter
Etoposid ska inte blandas med andra läkemedel än de produkter som nämns i avsnitt 6.6.
Plasthjälpmedel gjorda av akryl- eller ABS-polymerer har rapporterats gå sönder när de
används med outspädd Etoposid Ebewe koncentrat till infusionsvätska 20 mg/ml. Denna
effekt har inte rapporterats efter spädning av etoposid koncentrat för infusionsvätska enligt
instruktionerna.
6.3
Hållbarhet
3 år (före spädning).
Utspädda lösningar: 24 timmar.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar för koncentratet.
Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats i 24 timmar vid rumstemperatur.
Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om den
inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under
användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid +2
- +8 C, såvida inte blandningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska
förhållanden. Se avsnitt 6.6.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
1, 5 eller 10 bruna injektionsflaskor av typ I-glas enligt Ph. Eur. med en nominell volym av
5 ml (50 mg/2,5 ml, 100 mg/5 ml), 10 ml (200 mg/10 ml), 20 ml (400 mg/20 ml) och 50 ml
(1 000 mg/50 ml) med eller utan skyddande plasthölje (ONKO-SAFE).
Flaskorna är förslutna med fluoropolymer-överdragna klorobutylgummi-proppar enligt Ph.
Eur.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Hanteras enligt riktlinjer för cytostatika.
Koncentrat till infusionsvätska får inte användas utan föregående spädning.
Ska endast spädas med isoton natriumkloridlösning eller isoton glukoslösning för infusion.
Koncentrationen av etoposid i den rekonstituerade infusionslösningen ska ej överskrida 0,4
mg/ml på grund av risken för utfällning.
Som med andra potentiellt cytotoxiska ämnen ska försiktighet iakttas vid hantering av
etoposid (handskar, mask, overall). Kontakt med hud och slemhinnor ska undvikas.
Läkemedelsverket 2014-03-20
Tvätta med vatten om etoposid kommer i kontakt med huden.
Endast för intravenöst bruk.
Endast för engångsbruk.
Överbliven lösning ska kasseras.
Nålar, behållare, absorberande dukar, lösningar och annat kontaminerat material ska placeras i
en därför avsedd behållare och förbrännas enligt lokala föreskrifter.
Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.
Endast klara infusionslösningar utan partiklar ska användas.
Cytostatika ska inte hanteras av gravid personal.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach
Österrike
8
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
20488
9
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2004-11-05/2006-03-08
10
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2014-03-20
