Handläggning av Barretts esofagus och tidig cancer i esofagus

Översiktsartikel
Handläggning av Barretts esofagus
och tidig cancer i esofagus
Handläggningen av premaligna förändringar och cancer i
esofagus har en förbättringspotential i Sverige. Diagnostik
och terapi ställer höga krav på endoskopisten, patologen och
kirurgen. Peter Elbe, övre gastrokirurg på Gastrocentrum vid
Karolinska sjukhuset, diskuterar här det nationella vårdprogrammet för Barretts esofagus, undersökningstekniker och
olika behandlingsstrategier vid förändringar i esofagus.
E
sofaguscancer drabbar cirka
600 personer i Sverige varje
år. Standardbehandling vid
kurativ intention är kirurgi efter neo­
adjuvant behandling. Prognosen är
dock alltjämt dålig med en förväntad
total femårsöverlevnad på cirka 17
procent1. Det är också en betydande
morbiditet i samband med esofagus­
kirurgi. I en brittisk genomgång
befanns 90-dagars mortalitet ligga
på 5,7 procent. Närmare 30 procent
drabbades av en eller flera kompli­
kationer2. Problemet är att de flesta
cancerfallen upptäcks i ett relativt
sent skede eftersom esofaguscancer i
allmänhet inte ger symtom förrän en
betydande del av lumen är obstrue­
rad.
Tidig cancer – god prognos
De fall som upptäcks i ett tidigt skede
har dock en avsevärt bättre prognos,
med en femårs överlevnad på upp
mot 95–100 procent1. I Sverige utgör
bara cirka åtta procent av nyupptäckt
254
esofaguscancer så kallad tidig cancer,
det vill säga klassad som T1 eller
höggradig dysplasi. Det finns alltså
betydande vinster om fler cancerfall
kunde upptäckas tidigare. Att genom­
föra screening av hela populationen
anses inte vara motiverat men kont­
rollundersökningar av patienter med
Barretts esofagus (BE) rekommende­
ras. BE är ett tillstånd där skivepitelet
i esofagus ersätts med körtelepitel,
metaplasi, på grund av gastroeso­
fageal refluxsjukdom (GERD).
Barretts esofagus ger låg riskökning
Det finns en förhöjd risk för patienter
med BE att utveckla esofaguscancer
(adenocarcinom), men risken är san­
nolikt inte lika hög som den tidigare
beskrivits i litteraturen. I en dansk
studie med 11 028 patienter som
publicerades 2011 befanns den årliga
risken att utveckla adenocarcinom i
esofagus (EAC) endast vara 0,12 pro­
cent3. En studie från Nordirland som
PETER ELBE
[email protected]
Stockholm
också publicerades 2011 visade unge­
fär samma risk (0,13 %)4.
Korrekt klassificering av BE
Hos alla patienter där BE påträffas
rekommenderas en så kallad första­
gångsmapping. En förutsättning för
att kunna bedöma BE är att kunna
identifiera de anatomiska landmär­
kena i området, först och främst den
gastroesofageala övergången. De gast­
riska slemhinnevecken finns bara i
ventrikeln och dess övre begränsning
utgör alltså övergången till esofagus.
Vid bedömningen bör endoskopisten
undvika att insufflera allt för mycket
luft i ventrikeln då detta gör det svå­
rare att identifiera slemhinnevecken.
Vid BE bör enskopisten också alltid
ha som vana att ange avståndet från
gastroesofageala övergången till tand­
raden i journalen. Körtelepitel ovan­
för gastroesofageala övergången bör
mätas och klassas enligt Pragklassi­
fikationen (Fig. 1) vilket innebär att
längden på körtelepitelets cirkum­
SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014
Översiktsartikel
ferentiella utbredning från gastroeso­
fageala övergången anges som C i cm
och körtelsepitelets maximala utbred­
ning anges som M5. En C2M5 Bar­
retts esofagus har alltså en 2 cm lång
cirkumferentiell utbredning och tunga
med körtelepitel som går upp 5 cm
från gastroesofageala övergången. Syn­
liga lesioner i slemhinnan bör anges
enligt Parisklassifikationen (Fig 2).
Extra noggrann skopi vid BE
Det är egentligen självklart, men
det kan inte nog betonas, att under­
sökningen ska vara noggrann. En
amerikansk studie har visat att de
som undersöker Barrettslemhinnan
mer än en minut per cm Barrett ser
fler lesioner och har större chans att
upptäcka HGD och tidig cancer än
de som undersöker slemhinnan kor­
tare tid6. Biopsier bör först tas från
synliga lesioner och sedan enligt
Seattle­protokollet7, det vill säga kvad­
rantbiopsier med ”jumbotång” och
sugteknik med början från gastro­
esofageala övergången och sedan
varannan cm i hela Barrettsegmentet
samt tre cm proximalt om Z-linjen.
Om HGD tidigare har påträffats bör
biopsierna tas cm-vis. Biopsierna
läggs i separata rör. Eventuell esofagit
bör behandlas med PPI innan map­
ping av BE sker annars finns det risk
för att både enskopistens och patolo­
gens bedömningar försvåras. Endo­
skopisten bör vara frikostig med att
ta bilder. Detta underlättar avsevärt
framtida bedömningar.
Teknik som förfinar undersökningen
Utöver zoom-funktion och bättre
bildupplösning (high-defintion, HD)
så finns det ett flertal tekniska hjälp­
medel för att underlätta diagnosti­
ken vid BE. Narrow-Band-Imaging
(NBI) är en vanligt förekommande
teknik som filtrerar bort alla ljusets
våglängder utom blått (440–460 nm)
och grönt (540–560 nm). På så sätt
framträder slemhinnekärl och struk­
turer tydligare. Metoden har visat sig
ha en hög sensitivitet för HGD men
låg specificitet för SIM (Specialized
Intestinal Metaplasia)8. Att spraya
vanlig ättiksyra över slemhinnan kan
också underlätta bedömningen av BE
SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014
Barretts esofagus med synlig lesion. PAD visade höggradig dysplasi.
slemhinnan9. Det bör dock påpekas
att eftersom slemhinneförändringar
ofta är diskreta och lätta att missa så
kan ännu inte förbättrad teknik helt
ersätta de klassiska kvadrantbiop­
sierna.
Svenska riktlinjer för BE
Svensk Gastroenterologisk Förening
publicerade i maj 2012 nationella
riktlinjer för hur Barretts esofagus ska
handläggas10 (Fig 3). Om dysplasi inte
påvisas vid förstagångsmappingen
så rekommenderar vårdprogram­
met ytterligare en mapping efter ett
år för att minska risken för provtag­
ningsfel, samt förbiseende av preva­
lent cancer. Om dysplasi fortfarande
inte kan påvisas vid den uppföljande
endoskopin så behöver inte patienten
genomgå några fler kontroller.
Hantering av låggradig dysplasi
Handläggningen av LGD har i flera år
varit omdiskuterad. En av anledning­
arna till detta är att den histologiska
diagnosen är svår att ställa. Förekom­
sten av LGD i BE skiljer sig avsevärt
i litteraturen, från en procent till
nästan 70 procent, vilket förstås inte
går att förklara med regionala skillna­
der11. Det finns således en betydande
överdiagnostik vilket återspeglas av
att centra med låg andel LGD har en
större risk för progression till högre
stadier än centra med hög andel
LGD. I en nederländsk studie kunde
hela 85 procent av preparaten med
LGD nedgraderas till non-dysplastisk
BE (NDBE) vid eftergranskning12.
Vårdprogrammet rekommenderar
därför att alla preparat med LGD
eftergrankas. Sedan föreslås det att
patienterna kontrolleras efter ett år.
Om det fortfarande påträffas LGD
rekommenderas ytterligare kontroller
med två års intervall. Det har dock
framkommit nya data sedan rikt­
linjerna publicerades. I den så kal�­
lade SURF studien (SUrveillance vs
RF) randomiserades 140 patienter
med låggradig dysplasi till antingen
kont­rollskopier eller behandling med
radiofrekvensablation (RFA). Alla
preparaten var eftergranskade av spe­
cialiserade patologer. Patienterna i
kontrollgruppen följdes med gastro­
skopi sex och tolv månader efter den
initiala gastroskopin. Därefter årligen
upp till tre år efter randomiseringen.
Vid varje gastro­
skopitillfälle togs
biopsier enligt Seattle-protokollet.
På patienterna i RFA-gruppen abla­
derades hela Barrett slemhinnan var
tredje månad till dess att all Barrett
slemhinna var komplett eradikerad
både endoskopiskt och histologiskt.
Patienterna i RFA gruppen följdes i
två år efter komplett ablation. Primär
endpoint var förekomsten av höggra­
dig dysplasi eller cancer. Sekundära
endpoints var komplett histologisk
eradikering av dysplasi och metaplasi.
1,5 procent av patienterna i RFA
255
Översiktsartikel
gruppen progredierade till höggradig
dysplasi eller cancer jämfört med 26,5
procent i kontrollgruppen. I RFA
gruppen uppnåddes komplett eradi­
kering hos 92,6 procent av patien­
terna med dysplasi och 88,2 procent
av patienterna med metaplasi jämfört
med 27,9 procent av patienterna med
dysplasi och 0 procent av patienterna
med metaplasi i kontrollgruppen.
Studien avbröts i förtid på grund av
allt för hög utveckling av höggradig
dysplasi eller cancer i kontrollgrup­
pen13. Ablation bör alltså övervägas
hos alla patienter med konfirmerat
låggradig dysplasi.
Höggradig dysplasi och tidig cancer
Påträffas synliga lesioner (Fig 3) inom
BE ska cancer alltid misstänkas och
då bör en endoskopisk resektion (ER)
göras. ER kan göras antingen genom
endoskopisk mukosa resektion (EMR)
eller endoskopisk submukosa resek­
tion (ESD). Vid endoskopisk resek­
tion avlägsnas en bit av mukosan
och submukosan vilket har den stora
fördelen att preparatet kan skickas
till PAD. De vanligaste resektions­
metoderna brukar kallas endoskopisk
mukosaresektion (EMR) och endo­
skopisk submukosaresektion (ESD)
vilket är något missvisande då båda
metoderna avlägsnar både mukosan
och submukosan.
Det finns olika tekniker vid
både EMR och ESD. Den princi­
piella skillnaden är dock att vid EMR
sugs en del av slemhinnan upp och
slyngas bort och vid ESD så disse­
keras istället slemhinneförändringen
bort. EMR har den fördelen att resek­
tionen är snabb och relativt säker.
Nackdelen är att bara små föränd­
ringar kan avlägsnas åt gången. Det
betyder att större förändringar måste
avlägsnas i flera omgångar, så kallad
piece-meal resektion vilket inte bara
är tumörbiologiskt ogynnsamt, utan
det medför också av naturliga skäl att
radikaliteten blir svårbedömd i sidled.
Fördelen med ESD är att stora slem­
hinneförändringar kan avlägsnas i sin
helhet. ESD är dock tekniskt svårare
och mer tidskrävande än EMR.
När lesionen har avlägsnats blir
PAD avgörande för den fortsatta
handläggningen. Vid HGD och
tumörer som endast är begränsade
till mukosan (T1a) anses endosko­
pisk behandling var fullgod då risken
för lymfkörtelmetastaser är mycket
låg vid T1a (1,3 %)14. Vid tumörer
som också engagerar submukosan
(T1b) är risken för lymfkörtelmeta­
staser dock avsevärt högre (22 %) och
därför rekommenderas i allmänhet
att dessa patienter opereras med en
esofagusresektion.
En patient som har haft HGD
eller tidig EAC i Barrettslemhinnan
har en betydande risk, upp mot 30
procent15, att få nya lesioner även
om den ursprungliga förändringen är
radikalt avlägsnad. Kvarvarande BE
slemhinna bör således avlägsnas i sin
helhet. I en nederländsk studie ran­
domiserades patienter mellan RFA
av kvarvarande BE slemhinna och
stegvis EMR. Båda metoderna visade
sig vara ungefär lika effektiva när det
gällde att eradikera BE slemhinnan
men EMR gruppen hade fler kom­
plikationer och behövde fler behand­
lingstillfällen15. Om HGD påträffas
utan synliga lesioner rekommenderas
behandling med RFA. Det skall också
påpekas att alla patienter med verifie­
rad dyplasi bör anmälas för diskus­
sion på multidisciplinär konferens.
Skivepitelcancer hos 30 procent
I vissa delar av världen där skivepitel­
cancer är mycket vanligt, exempelvis
Högsta utbredningen av metaplasi vid
34,0 cm från tandraden.
Maximal utbredning: M = 5,0 cm
Avstånd
från tandraden
Gräns för cirkumferentiell utbredning av
metaplasi vid 37,0 cm från tandraden.
Cirkumferentiell utbredning: C = 2,0 cm
Gastroesofagela överången vid 39,0 cm
från tandraden.
GEJ = 0,0 cm
Barretts esofagus C2M5
Armstrong, Aliment Pharamcol Ther 2004;20 (Suppl 5):40-47.
Figur 1. Pragklassifikationen.
256
SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014
Översiktsartikel
A
B
Type 0
ep
lmp
I-Protruded
mm
I p-pedunculated
I s-sessile
sm
II-Superficial
II a-slightly elevated II b-completely flat
II c-slightly depressed
mp
III-Excavated
III-Excavated
Mucosa
Submucosa
Figur 2. A. Paris klassifikation B. Djupet av tumör växt ep: Epithelium; lmp: Lamina propria; mm: Muscularis mucosa; sm: Submucosa;
mp:Muscularis propria. Efter Chai N et al. World J Gastroenterol 2012 March 28; 18(12): 1295–1307.
i vissa kinesiska provinser och i Iran,
finns det screening program för att
upptäcka tidig cancer. Även i väst­
världen går det dock att identifiera
riskgrupper för att utveckla skivepi­
telcancer. Patienter som har en skiv­
epitelcancer i munhålan och svalget
utvecklar i 1–17 procent av fallen
även skivepitelcancer i esofagus16. I
en fransk multicenterstudie inklude­
rades 1 095 patienter i fyra grupper.
Patienter som tidigare haft skivepi­
telcancer i munhåla, svalg eller luft­
vägarna sorterades in i grupp ett. De
befanns ha störst förekomst av skiv­
epitelcancer (5,3 %) och höggradig
dysplasi (4,5 %). I grupp två inklude­
rades patienter med kronisk pankrea­
tit. Där påträffades inga fall av vare
sig cancer eller dysplasi. I grupp tre
med patienter diagnostiserade med
kronisk alkohol cirros befanns 3,2
procent ha skivepitelcancer. Inga hög­
gradiga dysplasier men likväl några
låggradiga dysplasier påträffades. Den
fjärde gruppen innehöll patienter som
vårdades för tobaks och/eller alkohol­
missbruk. I den fjärde gruppen hade
1,7 procent cancer och 0,5 procent
höggradig dysplasi17. Andra riskgrup­
per för att utveckla skivepitel­cancer
i esofagus är patienter med achalasi,
tidigare strålbehandling för bröstcan­
cer och tidigare lutskador18.
I Sverige står skivepitelcancer
för 30 procent av cancerfallen i eso­
fagus. Vi har dock inte samma vana
att upptäcka tidiga skivepitelföränd­
ringar som Barrettförändringar. För
att underlätta bedömningen av tidiga
skivepitelförändringar kan endosko­
SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014
pisten färga slemhinnan med Lugols
lösning (1–3 procentig jodlösning).
Normal skivepitelslemhinna inne­
håller intracellulärt glykogen som
på ett reversibelt sätt binder till jod.
Slemhinnan blir därmed brunfär­
gad. Neoplastisk skivepitelslemhinna
innehåller dock i de flesta fall förhål­
landevis lite glykogen och syns därför
som ljusare partier19. Det bör dock
poängteras att det även finns skiv­
epitelneoplasier som inte syns tydli­
gare med Lugols lösning. Att utöver
kromoendoskopi använda högupplö­
sande endoskopi med zoomfunktion
underlättar avsevärt identifieringen
av tidiga lesioner. En van endoskopist
kan genom att studera kapillärmönst­
ret i slemhinnan göra en bedömning
om lesionen är malign eller inte och
om den penetrerar ner till submuko­
san. Dilaterade, slingriga kapillärer
som varierar i form och kaliber, så
kallade intrapapillary capillary loops,
talar för neoplasi20. Kärlförändringarna
beror på att kapillärerna förstörs i
samband med att tumören växer ner i
djupare lager av esofagus21.
Förbättringspotential i Sverige
Esofaguscancer har fortfarande en
dålig prognos. Standardbehandlingen
är kirurgi men kirurgin i sig medför
en betydande risk för morbiditet och
en inte obetydlig risk för mortalitet.
Tidigt upptäckt cancer har dock en
Lugol färgning av esofagus visar brunfärgat normalt skivepitel och ljusfärgat dys-plastiskt
skivepitel.
257
Översiktsartikel
Gastroskopi
(klinisk indikation, ingen screening)
Endoskopisk misstanke om Barretts (ESEM)
(beskrivs enligt Prag CxMx, biopsiverifieras med SIM)
Mapping
(Seattleprotokollet)
kvarvarande
lesion?
radikalt?
radikalt?
Figur 3. Svensk Gastroenterologisk Förenings rekommendationer från 2012 för handläggning av Barretts esofagus.
avsevärt bättre prognos. De föränd­
ringar som är tillgängliga för endo­
skopisk terapi ger sällan patienterna
några större men i efterförloppet.
Det vore alltså önskvärt om vi kunde
upptäcka fler cancerfall i ett tidigare
skede. När det gäller upptäckt av
tidiga fall av adenocarcinom finns
det en relativt god kunskap i Sverige
i och med uppföljningsprogrammen
för Barrett´s esofagus. Ändå upptäcks
bara ca åtta procent av cancerfallen
i ett tidigt skede, det vill säga HGD
eller T1. I Japan finns det beskrivet att
25 procent av cancerfallen har upp­
täckts i ett tidigt skede22. Det finns
säkert en förbättringspotential när
det gäller upptäckt av tidiga adeno­
carcinom. Eftersom de flesta fall av
nyupptäckta adenocarcinom inte har
haft en känd Barretts esofagus innan
diagnosen är det dock en betydande
utmaning att kunna identifiera dessa
fall tidigare. Beträffande tidig skiv­
epitelcancer bör vi dock kunna hitta
betydligt fler fall tidigare. Genom att
vara uppmärksam på riskgrupper och
att i samband med endoskopi vara
258
noggrann vid undersökningen i eso­
fagus så minskas risken för att missa
misstänkta lesioner.
Sammanfattning
•Patienter med Barretts esofagus bör
genomgå en förstagångsmapping
där slemhinnan undersöks nog­
grant. Biopsier bör tas enligt det så
kallade Seattle-protokollet. Det vill
säga kvadrantvis varannan cm över
körtelepitelet.
•All dysplasi bör verifieras av en
expertpatolog.
•Vid verifierad låggradig dysplasi bör
radiofrekvensablation övervägas.
•Verifierad höggradig dysplasi eller
tidig cancer bör remitteras till spe­
cialistenhet för endoskopisk resek­
tion och/eller radiofrekvensablation.
•Det är en hög risk för recidiv om
en patient med höggradig dysplasi
eller tidig cancer har kvar metaplasi
efter en endoskopisk resektion.
Kvarvarande Barrettslemhinna bör
därför abladeras.
•I Sverige har vi sämre vana att upp­
täcka tidig skivepitelcancer i esofa­
gus. Riskgrupper, såsom patienter
med tidigare skivepitelcancer i
ÖNH-området, bör undersökas
extra noggrant. 
Referenser
1. Sarwar S, Luketich J, Landreaneau R, et
al. Esophageal cancer: An update. Interna­
tional Journal of Surgery 2010;8:417-422.
2. Bennett C, Green S, Decaestecker , et al.
Surgery versus radical endotherapies for
early cancer and high-grade dysplasia in
Barrett’s oesophagus. Cochrane Database
of Systematic Reviews [1361-6137] Ben­
nett år:2012 vol.:11 sid:CD007334
3. Hvid-Jensen F, Pedersen L, Drewes AM,
et al. Incidence of adenocarcinoma among
patients with Barrett´s esophagus. N Engl
J Med 2011;365:1357-83.
4. Bhat S, Coleman HG, Yousef F, et al.
Risk of malignant progression in Barrett´s
esophagus patients: results from a large
population based study. J Natl Cancer Inst
2011;103:1049-57.
5. Sharma P, Dent J, Armstrong D et al.
The development and validation of an
endoscopic grading system for Barrett´s
esophagus:the Prague C & M criteria.
Gastroenterology 2006;131:1392-9.
6. Gupta N, Gaddam S, Sachin BW et al.
Longer inspection time is associated with
increased detection of high-grade dyspla­
sia and esophageal adenocarcinoma in
SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014
Översiktsartikel
13.Phoa N, Frederike GI, van Vilsteren et al.
Radiofrequency Ablation vs Endoscopic
Surveillance for Patients nWith Barrett
Esophagus and Low-Grade Dysplasia
A Randomized Clinical Trial. JAMA
20014;311(12):1209-1217.
18.Barros Lopes A, Borges Fagundes R. Esop­
hageal squamnous cell carcinoma – pre­
cursor lesions and early diagnosis. Wolrd J
Gastrointest Endosc 2012;16:9-16.
14.Leers J, DeMeester S, Oezcelik A et al.
The Prevalence of Lymph Node Meta­
stasis in Patients With T1 Esophagela
Adenocarcinoma A Retrospective Review
of Esophagectomy Specimens. Ann Surg
2011;253:271-278.
19.Dawsey SM, Fleisher DE, Wang GQ,
et al. Mucosal Iodine staining improves
endoscopic visualization of squamous
dysplasia and squamous cell carcinoma of
the esophagus in Linxian, china. Cancer
1998;38:220-31.
15.van Vilsteren F, Pouw R, Seewald S, et
al. Stepwise radical endoscopic resec­
tion versus radiofrequency ablation for
Barrett´s esophagus with high-grade
dysplasia or early cancer: a multicenter
randomised trial. Gut 2011; 60:65-773
20.Ishihara R, Inoue T, Uedo N, et al. Sigi­
ficancee of each narrow-band imaging
finding in diagnosing squamous mucosal
high-grade neoplasia of the esophagus. J.
Gastroenterol. Hepatol. 2010;25:141015.
11.Vieth M. Low-grade dysplasia in Bar­
retts esophagus – an innocent bystander?
Contra. Endoscopy 2007;39:647-9.
16.Fukuhara T, Hiyama T, Tanaka S,
el tal. Characteristics of esophageal
Squamous cell carcinomas and Lugolvoiding lesions in patients with head and
neck squamous cell carcinoma. J Clin
Gastroenterol;44:e27-e33.
21.Arima M, Tada M, Arima H. Evaluation
of microvascular patterns of superficial
esophagela cancers by magnifying endos­
copy. Esophagus 2005;2:191-197.
12.Curvers W, Kate F, Krishnadath K et al.
Low-Grade Dysplasia in Barrett´s esopha­
gus: Overdiagnosed and Underestimated.
Am J Gastroenterol 2010;105:1523.1530.
17.Dubuc J, Legoux JL, Winnock M, et
al. Endoscopic screening for esophageal
squamous-cell carcinoma in high-risk
patientens: a prospective study conducted
Barrett´s esophagus. Gastrointest Endosc
2012;76:531-8.
7. Levine DS, Haggitt RC, Blount PL et al.
An endoscopic biopsy protocol can dif­
ferentiate high-grade dysplasia from early
adenocarcinoma in Barrett´s esophagus.
Gastroenterology 1993;105:40-50.
8. Mannath J, Subramanian V, Hawkey CJ
at al. Narrow band imaging for characte­
rization of high grade dysplasia and spe­
cialized intestinal metaplasia in Barrett´s
esophagus: a meta-analysis. Endoscopy
2010;42:351-359.
9. Pohl J, Pech O, May A et al. Incidence
of Macroscopically Occult Neoplasia in
Barrett´s Esophagus: Are Random Bipo­
sies Dispensable In The Era of Advanced
Endoscopic Imaging? Am J Gastroenterol
2010;105:2350-2356.
10.Elbe P. Barretts esofagus Utredning och
handläggning. Gastrokuriren 2012;4:17-19.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014
in 62 french endoscopy centers. Endos­
copy 2006;38:690-695.
22.The Research Group for populationbased cancer registration in Japan.
Cancer incidence 1985-1989: re-stima­
tion based on data from eight population
based cancer registries. Jpn J Clin Oncol
1998; 28:54-67.
259