Översiktsartikel Handläggning av Barretts esofagus och tidig cancer i esofagus Handläggningen av premaligna förändringar och cancer i esofagus har en förbättringspotential i Sverige. Diagnostik och terapi ställer höga krav på endoskopisten, patologen och kirurgen. Peter Elbe, övre gastrokirurg på Gastrocentrum vid Karolinska sjukhuset, diskuterar här det nationella vårdprogrammet för Barretts esofagus, undersökningstekniker och olika behandlingsstrategier vid förändringar i esofagus. E sofaguscancer drabbar cirka 600 personer i Sverige varje år. Standardbehandling vid kurativ intention är kirurgi efter neo­ adjuvant behandling. Prognosen är dock alltjämt dålig med en förväntad total femårsöverlevnad på cirka 17 procent1. Det är också en betydande morbiditet i samband med esofagus­ kirurgi. I en brittisk genomgång befanns 90-dagars mortalitet ligga på 5,7 procent. Närmare 30 procent drabbades av en eller flera kompli­ kationer2. Problemet är att de flesta cancerfallen upptäcks i ett relativt sent skede eftersom esofaguscancer i allmänhet inte ger symtom förrän en betydande del av lumen är obstrue­ rad. Tidig cancer – god prognos De fall som upptäcks i ett tidigt skede har dock en avsevärt bättre prognos, med en femårs överlevnad på upp mot 95–100 procent1. I Sverige utgör bara cirka åtta procent av nyupptäckt 254 esofaguscancer så kallad tidig cancer, det vill säga klassad som T1 eller höggradig dysplasi. Det finns alltså betydande vinster om fler cancerfall kunde upptäckas tidigare. Att genom­ föra screening av hela populationen anses inte vara motiverat men kont­ rollundersökningar av patienter med Barretts esofagus (BE) rekommende­ ras. BE är ett tillstånd där skivepitelet i esofagus ersätts med körtelepitel, metaplasi, på grund av gastroeso­ fageal refluxsjukdom (GERD). Barretts esofagus ger låg riskökning Det finns en förhöjd risk för patienter med BE att utveckla esofaguscancer (adenocarcinom), men risken är san­ nolikt inte lika hög som den tidigare beskrivits i litteraturen. I en dansk studie med 11 028 patienter som publicerades 2011 befanns den årliga risken att utveckla adenocarcinom i esofagus (EAC) endast vara 0,12 pro­ cent3. En studie från Nordirland som PETER ELBE [email protected] Stockholm också publicerades 2011 visade unge­ fär samma risk (0,13 %)4. Korrekt klassificering av BE Hos alla patienter där BE påträffas rekommenderas en så kallad första­ gångsmapping. En förutsättning för att kunna bedöma BE är att kunna identifiera de anatomiska landmär­ kena i området, först och främst den gastroesofageala övergången. De gast­ riska slemhinnevecken finns bara i ventrikeln och dess övre begränsning utgör alltså övergången till esofagus. Vid bedömningen bör endoskopisten undvika att insufflera allt för mycket luft i ventrikeln då detta gör det svå­ rare att identifiera slemhinnevecken. Vid BE bör enskopisten också alltid ha som vana att ange avståndet från gastroesofageala övergången till tand­ raden i journalen. Körtelepitel ovan­ för gastroesofageala övergången bör mätas och klassas enligt Pragklassi­ fikationen (Fig. 1) vilket innebär att längden på körtelepitelets cirkum­ SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014 Översiktsartikel ferentiella utbredning från gastroeso­ fageala övergången anges som C i cm och körtelsepitelets maximala utbred­ ning anges som M5. En C2M5 Bar­ retts esofagus har alltså en 2 cm lång cirkumferentiell utbredning och tunga med körtelepitel som går upp 5 cm från gastroesofageala övergången. Syn­ liga lesioner i slemhinnan bör anges enligt Parisklassifikationen (Fig 2). Extra noggrann skopi vid BE Det är egentligen självklart, men det kan inte nog betonas, att under­ sökningen ska vara noggrann. En amerikansk studie har visat att de som undersöker Barrettslemhinnan mer än en minut per cm Barrett ser fler lesioner och har större chans att upptäcka HGD och tidig cancer än de som undersöker slemhinnan kor­ tare tid6. Biopsier bör först tas från synliga lesioner och sedan enligt Seattle­protokollet7, det vill säga kvad­ rantbiopsier med ”jumbotång” och sugteknik med början från gastro­ esofageala övergången och sedan varannan cm i hela Barrettsegmentet samt tre cm proximalt om Z-linjen. Om HGD tidigare har påträffats bör biopsierna tas cm-vis. Biopsierna läggs i separata rör. Eventuell esofagit bör behandlas med PPI innan map­ ping av BE sker annars finns det risk för att både enskopistens och patolo­ gens bedömningar försvåras. Endo­ skopisten bör vara frikostig med att ta bilder. Detta underlättar avsevärt framtida bedömningar. Teknik som förfinar undersökningen Utöver zoom-funktion och bättre bildupplösning (high-defintion, HD) så finns det ett flertal tekniska hjälp­ medel för att underlätta diagnosti­ ken vid BE. Narrow-Band-Imaging (NBI) är en vanligt förekommande teknik som filtrerar bort alla ljusets våglängder utom blått (440–460 nm) och grönt (540–560 nm). På så sätt framträder slemhinnekärl och struk­ turer tydligare. Metoden har visat sig ha en hög sensitivitet för HGD men låg specificitet för SIM (Specialized Intestinal Metaplasia)8. Att spraya vanlig ättiksyra över slemhinnan kan också underlätta bedömningen av BE SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014 Barretts esofagus med synlig lesion. PAD visade höggradig dysplasi. slemhinnan9. Det bör dock påpekas att eftersom slemhinneförändringar ofta är diskreta och lätta att missa så kan ännu inte förbättrad teknik helt ersätta de klassiska kvadrantbiop­ sierna. Svenska riktlinjer för BE Svensk Gastroenterologisk Förening publicerade i maj 2012 nationella riktlinjer för hur Barretts esofagus ska handläggas10 (Fig 3). Om dysplasi inte påvisas vid förstagångsmappingen så rekommenderar vårdprogram­ met ytterligare en mapping efter ett år för att minska risken för provtag­ ningsfel, samt förbiseende av preva­ lent cancer. Om dysplasi fortfarande inte kan påvisas vid den uppföljande endoskopin så behöver inte patienten genomgå några fler kontroller. Hantering av låggradig dysplasi Handläggningen av LGD har i flera år varit omdiskuterad. En av anledning­ arna till detta är att den histologiska diagnosen är svår att ställa. Förekom­ sten av LGD i BE skiljer sig avsevärt i litteraturen, från en procent till nästan 70 procent, vilket förstås inte går att förklara med regionala skillna­ der11. Det finns således en betydande överdiagnostik vilket återspeglas av att centra med låg andel LGD har en större risk för progression till högre stadier än centra med hög andel LGD. I en nederländsk studie kunde hela 85 procent av preparaten med LGD nedgraderas till non-dysplastisk BE (NDBE) vid eftergranskning12. Vårdprogrammet rekommenderar därför att alla preparat med LGD eftergrankas. Sedan föreslås det att patienterna kontrolleras efter ett år. Om det fortfarande påträffas LGD rekommenderas ytterligare kontroller med två års intervall. Det har dock framkommit nya data sedan rikt­ linjerna publicerades. I den så kal�­ lade SURF studien (SUrveillance vs RF) randomiserades 140 patienter med låggradig dysplasi till antingen kont­rollskopier eller behandling med radiofrekvensablation (RFA). Alla preparaten var eftergranskade av spe­ cialiserade patologer. Patienterna i kontrollgruppen följdes med gastro­ skopi sex och tolv månader efter den initiala gastroskopin. Därefter årligen upp till tre år efter randomiseringen. Vid varje gastro­ skopitillfälle togs biopsier enligt Seattle-protokollet. På patienterna i RFA-gruppen abla­ derades hela Barrett slemhinnan var tredje månad till dess att all Barrett slemhinna var komplett eradikerad både endoskopiskt och histologiskt. Patienterna i RFA gruppen följdes i två år efter komplett ablation. Primär endpoint var förekomsten av höggra­ dig dysplasi eller cancer. Sekundära endpoints var komplett histologisk eradikering av dysplasi och metaplasi. 1,5 procent av patienterna i RFA 255 Översiktsartikel gruppen progredierade till höggradig dysplasi eller cancer jämfört med 26,5 procent i kontrollgruppen. I RFA gruppen uppnåddes komplett eradi­ kering hos 92,6 procent av patien­ terna med dysplasi och 88,2 procent av patienterna med metaplasi jämfört med 27,9 procent av patienterna med dysplasi och 0 procent av patienterna med metaplasi i kontrollgruppen. Studien avbröts i förtid på grund av allt för hög utveckling av höggradig dysplasi eller cancer i kontrollgrup­ pen13. Ablation bör alltså övervägas hos alla patienter med konfirmerat låggradig dysplasi. Höggradig dysplasi och tidig cancer Påträffas synliga lesioner (Fig 3) inom BE ska cancer alltid misstänkas och då bör en endoskopisk resektion (ER) göras. ER kan göras antingen genom endoskopisk mukosa resektion (EMR) eller endoskopisk submukosa resek­ tion (ESD). Vid endoskopisk resek­ tion avlägsnas en bit av mukosan och submukosan vilket har den stora fördelen att preparatet kan skickas till PAD. De vanligaste resektions­ metoderna brukar kallas endoskopisk mukosaresektion (EMR) och endo­ skopisk submukosaresektion (ESD) vilket är något missvisande då båda metoderna avlägsnar både mukosan och submukosan. Det finns olika tekniker vid både EMR och ESD. Den princi­ piella skillnaden är dock att vid EMR sugs en del av slemhinnan upp och slyngas bort och vid ESD så disse­ keras istället slemhinneförändringen bort. EMR har den fördelen att resek­ tionen är snabb och relativt säker. Nackdelen är att bara små föränd­ ringar kan avlägsnas åt gången. Det betyder att större förändringar måste avlägsnas i flera omgångar, så kallad piece-meal resektion vilket inte bara är tumörbiologiskt ogynnsamt, utan det medför också av naturliga skäl att radikaliteten blir svårbedömd i sidled. Fördelen med ESD är att stora slem­ hinneförändringar kan avlägsnas i sin helhet. ESD är dock tekniskt svårare och mer tidskrävande än EMR. När lesionen har avlägsnats blir PAD avgörande för den fortsatta handläggningen. Vid HGD och tumörer som endast är begränsade till mukosan (T1a) anses endosko­ pisk behandling var fullgod då risken för lymfkörtelmetastaser är mycket låg vid T1a (1,3 %)14. Vid tumörer som också engagerar submukosan (T1b) är risken för lymfkörtelmeta­ staser dock avsevärt högre (22 %) och därför rekommenderas i allmänhet att dessa patienter opereras med en esofagusresektion. En patient som har haft HGD eller tidig EAC i Barrettslemhinnan har en betydande risk, upp mot 30 procent15, att få nya lesioner även om den ursprungliga förändringen är radikalt avlägsnad. Kvarvarande BE slemhinna bör således avlägsnas i sin helhet. I en nederländsk studie ran­ domiserades patienter mellan RFA av kvarvarande BE slemhinna och stegvis EMR. Båda metoderna visade sig vara ungefär lika effektiva när det gällde att eradikera BE slemhinnan men EMR gruppen hade fler kom­ plikationer och behövde fler behand­ lingstillfällen15. Om HGD påträffas utan synliga lesioner rekommenderas behandling med RFA. Det skall också påpekas att alla patienter med verifie­ rad dyplasi bör anmälas för diskus­ sion på multidisciplinär konferens. Skivepitelcancer hos 30 procent I vissa delar av världen där skivepitel­ cancer är mycket vanligt, exempelvis Högsta utbredningen av metaplasi vid 34,0 cm från tandraden. Maximal utbredning: M = 5,0 cm Avstånd från tandraden Gräns för cirkumferentiell utbredning av metaplasi vid 37,0 cm från tandraden. Cirkumferentiell utbredning: C = 2,0 cm Gastroesofagela överången vid 39,0 cm från tandraden. GEJ = 0,0 cm Barretts esofagus C2M5 Armstrong, Aliment Pharamcol Ther 2004;20 (Suppl 5):40-47. Figur 1. Pragklassifikationen. 256 SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014 Översiktsartikel A B Type 0 ep lmp I-Protruded mm I p-pedunculated I s-sessile sm II-Superficial II a-slightly elevated II b-completely flat II c-slightly depressed mp III-Excavated III-Excavated Mucosa Submucosa Figur 2. A. Paris klassifikation B. Djupet av tumör växt ep: Epithelium; lmp: Lamina propria; mm: Muscularis mucosa; sm: Submucosa; mp:Muscularis propria. Efter Chai N et al. World J Gastroenterol 2012 March 28; 18(12): 1295–1307. i vissa kinesiska provinser och i Iran, finns det screening program för att upptäcka tidig cancer. Även i väst­ världen går det dock att identifiera riskgrupper för att utveckla skivepi­ telcancer. Patienter som har en skiv­ epitelcancer i munhålan och svalget utvecklar i 1–17 procent av fallen även skivepitelcancer i esofagus16. I en fransk multicenterstudie inklude­ rades 1 095 patienter i fyra grupper. Patienter som tidigare haft skivepi­ telcancer i munhåla, svalg eller luft­ vägarna sorterades in i grupp ett. De befanns ha störst förekomst av skiv­ epitelcancer (5,3 %) och höggradig dysplasi (4,5 %). I grupp två inklude­ rades patienter med kronisk pankrea­ tit. Där påträffades inga fall av vare sig cancer eller dysplasi. I grupp tre med patienter diagnostiserade med kronisk alkohol cirros befanns 3,2 procent ha skivepitelcancer. Inga hög­ gradiga dysplasier men likväl några låggradiga dysplasier påträffades. Den fjärde gruppen innehöll patienter som vårdades för tobaks och/eller alkohol­ missbruk. I den fjärde gruppen hade 1,7 procent cancer och 0,5 procent höggradig dysplasi17. Andra riskgrup­ per för att utveckla skivepitel­cancer i esofagus är patienter med achalasi, tidigare strålbehandling för bröstcan­ cer och tidigare lutskador18. I Sverige står skivepitelcancer för 30 procent av cancerfallen i eso­ fagus. Vi har dock inte samma vana att upptäcka tidiga skivepitelföränd­ ringar som Barrettförändringar. För att underlätta bedömningen av tidiga skivepitelförändringar kan endosko­ SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014 pisten färga slemhinnan med Lugols lösning (1–3 procentig jodlösning). Normal skivepitelslemhinna inne­ håller intracellulärt glykogen som på ett reversibelt sätt binder till jod. Slemhinnan blir därmed brunfär­ gad. Neoplastisk skivepitelslemhinna innehåller dock i de flesta fall förhål­ landevis lite glykogen och syns därför som ljusare partier19. Det bör dock poängteras att det även finns skiv­ epitelneoplasier som inte syns tydli­ gare med Lugols lösning. Att utöver kromoendoskopi använda högupplö­ sande endoskopi med zoomfunktion underlättar avsevärt identifieringen av tidiga lesioner. En van endoskopist kan genom att studera kapillärmönst­ ret i slemhinnan göra en bedömning om lesionen är malign eller inte och om den penetrerar ner till submuko­ san. Dilaterade, slingriga kapillärer som varierar i form och kaliber, så kallade intrapapillary capillary loops, talar för neoplasi20. Kärlförändringarna beror på att kapillärerna förstörs i samband med att tumören växer ner i djupare lager av esofagus21. Förbättringspotential i Sverige Esofaguscancer har fortfarande en dålig prognos. Standardbehandlingen är kirurgi men kirurgin i sig medför en betydande risk för morbiditet och en inte obetydlig risk för mortalitet. Tidigt upptäckt cancer har dock en Lugol färgning av esofagus visar brunfärgat normalt skivepitel och ljusfärgat dys-plastiskt skivepitel. 257 Översiktsartikel Gastroskopi (klinisk indikation, ingen screening) Endoskopisk misstanke om Barretts (ESEM) (beskrivs enligt Prag CxMx, biopsiverifieras med SIM) Mapping (Seattleprotokollet) kvarvarande lesion? radikalt? radikalt? Figur 3. Svensk Gastroenterologisk Förenings rekommendationer från 2012 för handläggning av Barretts esofagus. avsevärt bättre prognos. De föränd­ ringar som är tillgängliga för endo­ skopisk terapi ger sällan patienterna några större men i efterförloppet. Det vore alltså önskvärt om vi kunde upptäcka fler cancerfall i ett tidigare skede. När det gäller upptäckt av tidiga fall av adenocarcinom finns det en relativt god kunskap i Sverige i och med uppföljningsprogrammen för Barrett´s esofagus. Ändå upptäcks bara ca åtta procent av cancerfallen i ett tidigt skede, det vill säga HGD eller T1. I Japan finns det beskrivet att 25 procent av cancerfallen har upp­ täckts i ett tidigt skede22. Det finns säkert en förbättringspotential när det gäller upptäckt av tidiga adeno­ carcinom. Eftersom de flesta fall av nyupptäckta adenocarcinom inte har haft en känd Barretts esofagus innan diagnosen är det dock en betydande utmaning att kunna identifiera dessa fall tidigare. Beträffande tidig skiv­ epitelcancer bör vi dock kunna hitta betydligt fler fall tidigare. Genom att vara uppmärksam på riskgrupper och att i samband med endoskopi vara 258 noggrann vid undersökningen i eso­ fagus så minskas risken för att missa misstänkta lesioner. Sammanfattning •Patienter med Barretts esofagus bör genomgå en förstagångsmapping där slemhinnan undersöks nog­ grant. Biopsier bör tas enligt det så kallade Seattle-protokollet. Det vill säga kvadrantvis varannan cm över körtelepitelet. •All dysplasi bör verifieras av en expertpatolog. •Vid verifierad låggradig dysplasi bör radiofrekvensablation övervägas. •Verifierad höggradig dysplasi eller tidig cancer bör remitteras till spe­ cialistenhet för endoskopisk resek­ tion och/eller radiofrekvensablation. •Det är en hög risk för recidiv om en patient med höggradig dysplasi eller tidig cancer har kvar metaplasi efter en endoskopisk resektion. Kvarvarande Barrettslemhinna bör därför abladeras. •I Sverige har vi sämre vana att upp­ täcka tidig skivepitelcancer i esofa­ gus. Riskgrupper, såsom patienter med tidigare skivepitelcancer i ÖNH-området, bör undersökas extra noggrant. Referenser 1. Sarwar S, Luketich J, Landreaneau R, et al. Esophageal cancer: An update. Interna­ tional Journal of Surgery 2010;8:417-422. 2. Bennett C, Green S, Decaestecker , et al. Surgery versus radical endotherapies for early cancer and high-grade dysplasia in Barrett’s oesophagus. Cochrane Database of Systematic Reviews [1361-6137] Ben­ nett år:2012 vol.:11 sid:CD007334 3. Hvid-Jensen F, Pedersen L, Drewes AM, et al. Incidence of adenocarcinoma among patients with Barrett´s esophagus. N Engl J Med 2011;365:1357-83. 4. Bhat S, Coleman HG, Yousef F, et al. Risk of malignant progression in Barrett´s esophagus patients: results from a large population based study. J Natl Cancer Inst 2011;103:1049-57. 5. Sharma P, Dent J, Armstrong D et al. The development and validation of an endoscopic grading system for Barrett´s esophagus:the Prague C & M criteria. Gastroenterology 2006;131:1392-9. 6. Gupta N, Gaddam S, Sachin BW et al. Longer inspection time is associated with increased detection of high-grade dyspla­ sia and esophageal adenocarcinoma in SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014 Översiktsartikel 13.Phoa N, Frederike GI, van Vilsteren et al. Radiofrequency Ablation vs Endoscopic Surveillance for Patients nWith Barrett Esophagus and Low-Grade Dysplasia A Randomized Clinical Trial. JAMA 20014;311(12):1209-1217. 18.Barros Lopes A, Borges Fagundes R. Esop­ hageal squamnous cell carcinoma – pre­ cursor lesions and early diagnosis. Wolrd J Gastrointest Endosc 2012;16:9-16. 14.Leers J, DeMeester S, Oezcelik A et al. The Prevalence of Lymph Node Meta­ stasis in Patients With T1 Esophagela Adenocarcinoma A Retrospective Review of Esophagectomy Specimens. Ann Surg 2011;253:271-278. 19.Dawsey SM, Fleisher DE, Wang GQ, et al. Mucosal Iodine staining improves endoscopic visualization of squamous dysplasia and squamous cell carcinoma of the esophagus in Linxian, china. Cancer 1998;38:220-31. 15.van Vilsteren F, Pouw R, Seewald S, et al. Stepwise radical endoscopic resec­ tion versus radiofrequency ablation for Barrett´s esophagus with high-grade dysplasia or early cancer: a multicenter randomised trial. Gut 2011; 60:65-773 20.Ishihara R, Inoue T, Uedo N, et al. Sigi­ ficancee of each narrow-band imaging finding in diagnosing squamous mucosal high-grade neoplasia of the esophagus. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010;25:141015. 11.Vieth M. Low-grade dysplasia in Bar­ retts esophagus – an innocent bystander? Contra. Endoscopy 2007;39:647-9. 16.Fukuhara T, Hiyama T, Tanaka S, el tal. Characteristics of esophageal Squamous cell carcinomas and Lugolvoiding lesions in patients with head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Gastroenterol;44:e27-e33. 21.Arima M, Tada M, Arima H. Evaluation of microvascular patterns of superficial esophagela cancers by magnifying endos­ copy. Esophagus 2005;2:191-197. 12.Curvers W, Kate F, Krishnadath K et al. Low-Grade Dysplasia in Barrett´s esopha­ gus: Overdiagnosed and Underestimated. Am J Gastroenterol 2010;105:1523.1530. 17.Dubuc J, Legoux JL, Winnock M, et al. Endoscopic screening for esophageal squamous-cell carcinoma in high-risk patientens: a prospective study conducted Barrett´s esophagus. Gastrointest Endosc 2012;76:531-8. 7. Levine DS, Haggitt RC, Blount PL et al. An endoscopic biopsy protocol can dif­ ferentiate high-grade dysplasia from early adenocarcinoma in Barrett´s esophagus. Gastroenterology 1993;105:40-50. 8. Mannath J, Subramanian V, Hawkey CJ at al. Narrow band imaging for characte­ rization of high grade dysplasia and spe­ cialized intestinal metaplasia in Barrett´s esophagus: a meta-analysis. Endoscopy 2010;42:351-359. 9. Pohl J, Pech O, May A et al. Incidence of Macroscopically Occult Neoplasia in Barrett´s Esophagus: Are Random Bipo­ sies Dispensable In The Era of Advanced Endoscopic Imaging? Am J Gastroenterol 2010;105:2350-2356. 10.Elbe P. Barretts esofagus Utredning och handläggning. Gastrokuriren 2012;4:17-19. SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 5 • 2014 in 62 french endoscopy centers. Endos­ copy 2006;38:690-695. 22.The Research Group for populationbased cancer registration in Japan. Cancer incidence 1985-1989: re-stima­ tion based on data from eight population based cancer registries. Jpn J Clin Oncol 1998; 28:54-67. 259