Kan antioxidanter förebygga bullerskador? Svensk Multicenterstudie – Slutrapport Anders Fridberger, Dan Bagger-­‐ Sjöbäck, Christina Larsson, Karin Strömbäck & Lars-­‐Olaf Cardell Karolinska Institutet och Uppsala Universitet Fridberger och medarbetare: Slutrapport 2 Inledning Trots åtgärder för att isolera bullerkällor och öka användningen av hörselkåpor och öronproppar fortsätter buller att vara en vanlig orsak nedsatt hörsel. Det är därför angeläget att finna metoder som gör det möjligt att minska skadeverkningarna då örat väl utsatts för buller. Djurförsök har visat att antioxidanter, tex N-­‐Acetylcystein, kan skydda innerörats sinnesceller mot skador1. Det är inte känt om detta fungerar hos människa, och vi har därför genomfört en randomiserad, dubbelblind, och placebokontrollerad klinisk studie vid tre svenska universi-­‐
tetssjukhus. Studien Vid operation för öronsjukdomen otoskleros kommer innerörat att utsättas för ett avsevärt trauma. Operationen ger en stor förbättring av hörseln i basområdet, men diskanthörseln förbättras inte2, och i en del fall ger traumat under operationen en försämrad hörsel vid samtliga frekvenser3. Den största orsaken till operationstraumat är den borrning som sker nära innerörats sinnesceller. Eftersom operationen genomförs med lokalbedövning kan patienterna höra de ljud som borren alstrar, som ofta beskrivs som ”det värsta ljud jag hört”. Denna vanliga situation ger oss ett sätt att testa effekten av antioxidanter. Patienter som ska opereras slumpas till behandling med N-­‐Acetylcystein eller matchande placebo. Om N-­‐
Acetyclystein har en skyddande effekt förväntas den behandlade gruppen ha bättre hörtrösklar och mindre tinnitus och yrsel. Stratifierad randomisering används för att garantera att de två studiegruppernas patienter är jämförbara avseende ålder och innan operationen existerande hörselskador. Studien är dubbelblind. Power-­‐beräkningar visar att 150 patienter behövs för att med 90% säkerhet fastställa en effekt. Statistisk analys T-­‐test, χ2-­‐test, och Wilcoxons test användes för att analysera data erhållna innan interven-­‐
tionen. Data efter operationen analyserades med en linjär mixad modell, där förändringen i hörtröskel efter operationen användes som den beroende variabeln. Som fixa prediktor-­‐
variabler användes kön, ålder, vikt, samt given medicin (placebo eller acetylcystein). Som slumpeffekt användes den individspecifika avvikelsen från modellens gemensamma intercept. Resultat Tabell 1 visar demografisk information om studiens 151 patienter, och i figur 1 visas patienternas audiogram innan operationen. Innan operationen fanns inga signifikanta skillnader mellan studiens två grupper, varken avseende hörtrösklar, köns-­‐ eller åldersfördelning eller vikt. Inte heller längden på den inopererade protesen eller patienternas tinnitus-­‐score skiljer sig innan operationen. Eftersom studiens grupper är så lika varandra har studien goda möjligheter att besvara grundfrågeställningen. 1 Henderson D, Bielefeld EC, Harris KC, Hu BH. (2006). The role of oxidative stress in noise-­‐
induced hearing loss. Ear Hear 27:1-­‐19 (review). 2 Meyer SE (1999). The effect of stapes surgery on high-­‐frequency hearing in patients with otosclerosis. Am J Otol 20:36 – 40. 3 Vital V, Konstantinidis I, Vital I, Triaridis S. (2008). Minimizing the dead ear in otosclerosis surgery. Auris nasus Larynx 35:475 – 79. 3 Fridberger och medarbetare: Slutrapport Figur 1. Hörtrösklar innan opera-­‐
tion hos studiens två grupper. Totalt antal patienter är 145. Data är typiska för patienter med avan-­‐
cerad otoskleros, och visar på en avsevärd hörselförlust vid samt-­‐
liga frekvenser. Inga statistiskt säkerställda skillnader finns mellan den behandlade gruppen (svart) och placebogruppen (rött). Boxarna visar interkvartilrange, streckade linjer omfattar 90% av data, och ringarna visar mätningar med stor avvikelse från medel-­‐
värdet. NAC Placebo P-­‐värde Ålder (medel ± 1 SD) 49.1 ± 11.5 50.0 ± 11.7 0.65, t-­‐test Vikt (medel Kvinnor / Hörtröskel ± 1 SD), kg Män vid 4 kHz, db HL 72.9 ± 15.6 48 / 26 22.5 ± 15.4 73.5 ± 13.3 48 / 23 21.3 ± 16.7 0.79, t-­‐test 0.86, χ2-­‐ 0.67, t-­‐test test Proteslängd, Tinnitus-­‐
mm score 4.68 ± 0.61 4.58 ± 0.58 0.29, t-­‐test 3.43 ± 3.42 3.56 ± 3.11 0.62, Wilcoxon Tabell 1. Studiens två grupper var mycket väl balanserade med avseende på ålder, vikt, kön, och andra viktiga karaktäristika. NAC, N-­‐Acetylcystein; SD, standardavvikelse. Figur 2 visar förändringen i patienternas hörtrösklar efter operationen. Kirurgi förbättrar hörseln avsevärt vid frekvenser upp till 4000 Hz. Vid 8000 Hz har dock 50,3% av patienterna en oförändrad eller sämre hörsel efter operationen. Det är hos dessa patienter en effekt av acetylcystein förväntades. Studien visar dock att det inte finns någon skillnad mellan placebogruppen och den aktivt behandlade gruppen (p=0.8, linjär mixad modell). I djurförsök hjälper antioxidanter mot permanenta hörselskador orsakade av en förlust av sinnesceller i innerörat. De har dock ingen effekt mot temporära hörselskador, som kan gå tillbaka under en tidsperiod på upp till två månader. Det är tänkbart att den analyserade tidsperioden på 6 veckor är alltför kort för att fånga en effekt av läkemedelsbehandlingen. Studien inkluderar därför också ett andra mättillfälle ett år efter operationen. Figur 2. Förändring i hörtrösklar 6 veckor efter kirurgi. Patienter behandlade med N-­‐Acetylcystein visas i svart, placebogruppens patienter i rött. Vid låga frekvenser ger kirurgi en avsevärd vinst, men vinsten minskar vid högre frekvenser och saknas vid 8 kHz. Fridberger och medarbetare: Slutrapport 4 Figur 3. Förändring i hörtrösklar ett år efter operationen. Under denna tid sker en återhämtning av hörselförmågan som gör hörtrösk-­‐
larna något bättre. Det finns dock ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Under det första året sker en gradvis återhämtning av innerörats funktion (figur 3). I båda grupperna förbättras hörseln med ca 3 dB vid låga frekvenser (jämfört med den första mätningen 6 veckor efter operationen). Förändringen minskar vid högre frekvenser, men N-­‐
Acetylcystein har ingen signifikant effekt vid någon frekvens. Tinnitus är ett avsevärt problem för många patienter. För att undersöka om N-­‐Acetylcystein påverkar tinnitus har studiepatienterna också graderat sin tinnitus på en 10-­‐gradig skala där 10 svarar mot värsta tänkbara tinnitus. Efter operationen minskade den behandlade gruppens tinnitus med 0.99 ± 2.58 enheter och placebogruppens med 0.93 ± 3.04 enheter (p=0.81). Patienternas tinnitus fortsatte att förbättras under det första året, men förändringen var likartad i de båda grupperna och någon signifikant skillnad fanns inte. Inte heller avseende yrsel eller patienternas subjektiva uppfattning om operationens resultat fanns någon skillnad mellan grupperna. Resultatens praktiska användning Sammanfattningsvis kan sägas att det inte i någon av de undersökta parametrarna finns något som tyder på att N-­‐Acetylcystein har en hörselskyddande effekt. Detta är ett viktigt fynd, eftersom N-­‐acetylcystein trots en avsaknad av humanstudier har börjat användas för att behandla bullerskador. Inom Försvarsmakten är det numera rutin att bullerexponerade soldater får N-­‐acetylcystein som ett tillägg till övriga åtgärder, och denna typ av behandlingsregim övervägs också inom polisen4. Eftersom alla mediciner har biverkningar är det givetvis av vikt att behandlingar som saknar effekt inte används. Djurförsök har visat på flera andra klasser av substanser som kan ha effekt mot bullerskador. Vår studie ger forskare ett nytt sätt att studera deras effekter också hos människa. Studien har gett en stor mängd data, varav endast en liten del redovisas här. Vi räknar med att studiens data kommer att ge upphov till åtminstone 4 publikationer, och vi arbetar nu på att färdigställa dessa rapporter. Avvikelser från studieplanen På grund av ett mindre inflöde av patienter under studiens andra halva gick rekryteringstakten ned, vilket ledde till en ettårig försening. I övrigt har studien genomförts helt enligt den i ansökan givna planen och studieprotokollet har i alla delar följts. 4 Eskelinen M, arbetsmiljöhandläggare vid polismyndigheten i Stockholm, personlig kommunikation.
