Barn med HIV
Prognos, behandlingsindikationer, behandling
Lars Navér 2007-04-27
HIV-1 struktur
2 Barn med HIV
Lars Navér
1
HIV-1 replikationscykel
3 Barn med HIV
Lars Navér
HIV-1 replikationscykel
4 Barn med HIV
Lars Navér
2
HIV-1 replikationscykel
5 Barn med HIV
Lars Navér
6 Barn med HIV
Lars Navér
3
Immunologiska parametrar hos barn
The European Collaborative Study, Pediatr Infect Dis J, 1992
7 Barn med HIV
Lars Navér
Sannolikhet att utveckla AIDS inom 12 månader vid olika åldrar utifrån
CD4-procent hos HIV-infekterade barn utan behandling eller med enbart
zidovudin monoterapi
Modifierad från HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study
Group. Lancet, 2003. 362:1605-11
8 Barn med HIV
Lars Navér
4
Sannolikhet att utveckla AIDS inom 12 månader vid olika åldrar utifrån
antalet HIV RNA kopior hos HIV-infekterade barn utan behandling eller
med enbart zidovudin monoterapi
Modified from HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study
Group. Lancet, 2003. 362:1605-11
9 Barn med HIV
Lars Navér
Risk för sjukdomsprogression vid HIV-1 hos barn
CD4% och HIV RNA predicerade oberoende av varandra sjukdomsprogression
– CD4% var den starkare prediktorn
Varken CD4% eller HIV RNA kan identifiera barn < 1 år med låg risk för
sjukdomspression
– Behandla alla?
– Tät monitorering?
Hos barn > 2 år ökade risken för AIDS markant vid CD4% < 15%
HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group, Lancet 2003
10 Barn med HIV
Lars Navér
5
CDC 1994: Klinisk Klassifikation av HIVinfektion hos barn < 13 år
Klass
N
A
B
C
Symtom
Inga
Milda
Måttliga
Allvarliga
1 of A
≥ 2 of:
Allv bakt inf
AIDS
Lymfadenopati
Oral cand > 2 m
exkl LIP
Hepatomegali
Splenomegali
Dermatit
Parotit
Upprepade ÖLI
Upprepad diarré
Hepatit
Nephropati
Kardiomyopati
Upprepad HZ el HSV
LIP
Feber > 1 m
peni: Hb < 80 el
neutro < 1 el
TPK < 100
11 Barn med HIV
Lars Navér
1994 Revised Human Immunodeficiency Virus Pediatric
Classification System: Klinisk kategori C
Mutipla, återkommande allvarliga
bacterieinfektioner
Disseminerad eller extrapulmonell
tuberkulos
Esophageal el pulmonell candidiasis
Disseminerad eller extrapulmonell
mykobacterios
Disseminerad coccodioidomycosis
Disseminerad Mycobakterium avium
Extrapulmonell cryptococcos
Pneumocystis jiroveci pneumoni
Cryptosporidios
Progressiv multifokal leukoencefalopati
Symtomatisk CMV > 1 månads ålder
Upprepad salmonella (icketyfoid) sepsis
Disseminerad histoplasmos
Toxoplasmos i CNS
Kaposis sarkom
”Wasting syndrom”
Primärt lymfom i CNS
Burkitts- eller immunoblast-lymfom
12 Barn med HIV
Lars Navér
6
Symtomdebut och sjukdomsprogression hos
barn med HIV-1
HIV-relaterade symtom förekom hos 11/24 barn under
första levnadsåret
– 10 (av 11) jämfört med med 5 av 13 barn utan symtom progredierade
till allvarlig immundefekt (immunologisk klass 3) (p=0,013)
– 9 (av 11) jämfört med 2 av 13 progredierade till AIDS (klinisk klass C)
och/eller död (p=0,003)
Tidiga symptom är prediktivt för allvarlig sjukdom
Navér et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2001
13 Barn med HIV
Lars Navér
Prognos för perinatalt HIV-1-infekterade
barn
Utan behandling
AIDS
•
•
Död
•
•
Före 1 års ålder = 20%
Före 4 års ålder = 40%
Före 1 års ålder = 10%
Före 5 års ålder = 30%
(European Collaborative Study, Pediatrics, 1994)
Symtomfria
• Vid 5 års ålder = 6% (Italian register, AIDS, 1995)
Ej haft AIDS-definierande tillstånd
• 8-15 år (tvärsnittsstudie) = 20% (Nielsen et al., Pediatrics, 1997)
14 Barn med HIV
Lars Navér
7
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI)
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI)
NRTI
15 Barn med HIV
NNRTI
Lars Navér
Proteashämmare
16 Barn med HIV
Lars Navér
8
Fusionshämmare
CCR5-hämmare
Integrashämmare
}
Inträdeshämmare
Integrashämmare
Fusionshämmare
CCR5hämmare
17 Barn med HIV
Lars Navér
Preparat för HIV-behandling våren 2007
Proteashämmare
NRTI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
(Ziagen®)
•
•
•
•
•
•
•
Abakavir
Didanosin (Videx EC®)
Emtricitabin (Emtriva®)
Lamuvidin (Epivir®)
Stavudin (Zerit®)
Tenofovir (Viread®)
Zidovudin (Retrovir®)
•
•
•
•
Zidovudin + lamuvidin (Combivir®)
Zidovudin + lamuvidin + abacavir (Trizivir®)
Abacavir + lamuvidin (Kivexa®)
Tenofovir + emtricitabin (Truvada®)
Inträdeshämmare
Fusionshämmare
•
NNRTI
•
•
•
Nevirapin (Viramune®)
Efavirenz (Stocrin®)
Etravirin (tillgängligt på licens)
Enfuvirtid (Fuzeon®)
CCR5-hämmare
•
Maraviroc (Celsentri®)
Integrashämmare
•
18 Barn med HIV
Atazanavir (Reyataz®)
Darunavir
Fosamprenavir (Telzir®)
Indinavir (Crixivan®)
Lopinavir + ritonavir (Kaletra®)
Nelfinavir (Viracept®)
Ritonavir (Norvir®)
Saquinavir (Invirase®)
Tipranavir (Aptivus®)
Raltegravir (tillgänglig på licens)
Lars Navér
9
Faktorer av betydelse inför uppstart av
antiretroviral behandling hos barn
Sjukdomssvårighet och risk för progression
• CD4 procent
• HIV RNA
• Symtom
• Viremins och de immunologiska markörernas naturalförlopp
Finns lämpliga pediatriska läkemedelsberedningar?
Komplexitet hos behandlingen och potentiella biverkningar
Effekt av initialt behandlingsalternativ på framtida behandlingsmöjligheter
Följsamhet hos barn och vårdnadshavare
19 Barn med HIV
Lars Navér
När påbörjas behandling
Sjukdomssvårighet och risk för progression
Spädbarn (0-1 år)
• Behandla alla barn med CDC klass B eller C (AIDS)
• Behandla vid CD4 < 25 %
• Tätare provtagning vid VL > 1 000 000 kopior/ml
Barn 1–3 år
• Behandla alla barn med CDC klass B eller C
• Behandla alla med CD4 < 20 %
• Tätare provtagning vid VL > 250 000 kopior/ml
Barn 4–12 år
• Behandla alla barn med CDC klass B eller C
• Behandla alla med CD4 < 15 %
• Tätare provtagning vid VL > 100 000 kopior/ml
Tonåringar 13–17 år
• Behandla alla med CDC klass B eller C
• Behandla vid CD4+ celler 250-350 x 106 celler/l (förbered i tid så att
behandling kan inledas innan CD4 sjunker under 250)
20 Barn med HIV
Lars Navér
10
Svenska pediatriska behandlingsriktlinjer
2007
2 NRTI (lamivudin + abakavir eller zidovudin) + NNRTI (nevirapin (< 3
år) eller efavirenz ( > 3 år))
eller
2 NRTI (lamivudin + abakavir eller zidovudin) + PI (lopinavir/r)
+
Kombinationen epivir + abakavir har en mer gynnsam
långtidsbiverkningsprofil och är dessutom sannolikt mer effektiv
än epivir + zidovudin och abakavir + zidovudin
AIDS 2006 - XVI International AIDS Conference, 2006. Abstract no. WEAB0302
-
Risk för abakavirassocierad livshotande
överkänslighetsreaktion hos en liten andel patienter (1-3%)
±
Kombintionen zidovudin + lamivudin erbjuder fler alternativ av
tablettkombinationer vilket gör den mer användbar
• Zidovudin: 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg
• Lamivudin: 100 mg, 150 mg, 300 mg
• Abakavir: 300 mg
21 Barn med HIV
Lars Navér
Finns lämpliga pediatriska läkemedelsberedningar?
Exempel på daglig dos för en 5-åring, vikt 20 kg
Mixtur Retrovir 10 mg/ml
13,5 ml x 2
Mixtur Epivir 10 mg/ml
8 ml x 2
Mixtur Kaletra 80/20 mg/ml
2,5 ml x 2
Tablett Retrovir
100 mg 1 x 2
Tablett Zeffix
100 mg 1 x 2
Tablett Viracept
250 mg 4 x 4
22 Barn med HIV
}
1/2 dl per dygn
}
12 tabl per dygn
Lars Navér
11
Finns lämpliga läkemedelsberedningar?
Alternativa möjligheter för en 17-åring, vikt 50 kg
2 tabletter till natten
Efavirenz (Stocrin®)
Lamivudin/abakavir
(Kivexa ®)
23 Barn med HIV
Lars Navér
Följsamhet
Nyckeln till framgång
Barnet och/eller föräldrarna måste
förstå medicineringen
• Hur många/hur mycket
• När ska de tas
• Med mat/tom mage
Använd vad som behövs för att få
barnet/föräldrarna att komma ihåg
• Dosett, timer, vänner etc.
Försäkra dig om att
barnet/föräldrarna kommer att prata
med sin läkare innan de ändrar
medicineringen på något sätt
24 Barn med HIV
Lars Navér
12
Uppföljningsprogram för HIV-infekterade barn vid
Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge
Var 3:e månad vid stabilt tillstånd
• Klinisk kontroll
• Vikt, längd, huvudomfång
• Monitorering (minimum)
• Hb, LPK, TPK, diff
• CD4+ och CD8+ celler
• HIV RNA kvantifiering
– Mål < 50 kopior/ml
• Monitorering (utökad)
• ALAT, ASAT, amylas, kreatinin,
CK, kolesterol, triglycerider,
laktat, glukos
25 Barn med HIV
Lars Navér
Behandlingssvikt
Detaljerad anamnes
• Tablettintag
• Kost
Genotypisk resistensbestämning
• HIV RNA > 500 kopior/ml
• Sekvensering
• Mutationsanalys
26 Barn med HIV
Lars Navér
13
Genotypisk resistensbestämning
27 Barn med HIV
Lars Navér
Genotypisk resistensbestämning
28 Barn med HIV
Lars Navér
14
Läkemedelsbiverkningar
Mitokondriedysfunktion
•
•
•
•
Laktacidos
Levertoxicitet
Pankreatit
Perifer neuropati
Metabola avvikelser
•
•
•
•
•
Lipodystrofi
Hyperlipidemi
Hyperglykemi
Insulinresistens
Osteopeni
29 Barn med HIV
Hematologiska komplikationer
•
Benmärgssuppression
Överkänslighetsreaktioner
•
•
Livshotande
överkänslighetsreaktion
Hudutslag
Lars Navér
Lipodystrofi
Onormal fördelning
av kroppsfett
• Perifer lipoatrofi
• Subcutan fettatrofi i
ansiktet, skinkorna,
armar och ben
• Fettackumulation
centralt
• Visceral
fettackumulation
• ”Buffalo hump”
• Bröstförstorting
30 Barn med HIV
Lars Navér
15
Lipodystrofi
Metabola avvikelser
•
•
•
•
Insulinresistens
Hyperglykemi
Hyperlipidemi
Dyslipidemi
•
•
relativ förändring av HDL och LDL
Ökning av totalt kolesterol
2-84 % of HIV-infekterade vuxna
1-43 % of HIV-infekterade barn
Risken för koronarkärlssjukdom hos barn är okänd
• Växande individer
• Långtidsexposition för behandling
Riskfaktorer hos barn
• proteasinhibitorer
•
•
Korrelerade till visceral fettackumulation
NRTI (stavudin > zidovudin > övriga)
•
Korrelerat till perifer lipoatrofi
Hur minimera risk för lipodystrofi
• Undvik PI och Stavudin/zidovudin
• Ge 2 NRTI och 1 NNRTI
•
•
Abakavir/Lamivudin + Efavirenz
Kost/motion
31 Barn med HIV
Lars Navér
Barn med HIV
Barnens sjukhus
53 patienter
37 har antiretroviral behandling (70 %)
•
•
36 har < 50 HIV RNA kopior/ml
1 har mätbart virus (400 kopior/ml)
32 Barn med HIV
Lars Navér
16
Prognos och framtidsperspektiv
Prognos
• Inget barn med HIV har avlidit i Sverige sedan 1996
• Barn som tidigare hade AIDS har nu omätbart virus och bra
immunstatus
• Flera äldre barn som haft AIDS och behandlats med ett flertal
läkemedel under lång tid har biverkningar av lipodystrofityp
• Flera barn har blodlipidavvikelser
• Risk för framtida hjärt-kärlsjukdom okänd
Framtidsperspektiv
• Fler läkemedelsklasser ger fler behandlingskombinationer
• Enklare dosering
• Bättre biverkningsprofil
33 Barn med HIV
Lars Navér
Icke-medicinskt omhändertagande av barn med HIV
Psykosocialt stöd
Psykologiskt stöd
Motivation
• Medicinering
Utbildning
• ”Hur kroppen fungerar”
• Om sjukdomen
• När ska barnet få kännedom om diagnosen?
• Hur medicinen fungerar
• Biverkningar
•
•
•
•
Hur man skyddar andra
Pubertet
Sexualitet
Utbildning och stöd till personal I barnomsorg och skola
34 Barn med HIV
Lars Navér
17
HIV-teamet vid Barnens Sjukhus,
Karolinska Universitetssjukhuset i
Huddinge
Erik Belfrage, läkare
Ann-Britt Bohlin, läkare
Lars Navér, läkare
Johanna Rubin, läkare
Maja Nanneson, kurator
Christina Ralsgård, kurator
Sofie Kempe, sjuksköterska
Lotta Rydström,sjuksköterska
35 Barn med HIV
Lars Navér
WWW
INFPREG - Kunskapscentrum för infektioner under graviditet
http://www.medscinet.se/infpreg/
Läkemedelsverkets workshops-behandlingsrekommendationer
http://www.mpa.se/workshops/index.shtml
Referensgruppen för antiviral terapi – RAV
http://www.rav.nu/
AIDSinfo – NIH
http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/
Pediatric European Network for Treatment of AIDS - PENTA
http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/home.htm
36 Barn med HIV
Lars Navér
18
