>> TEMA: D-VITAMIN
D-vitamin och åldersrelaterade sjukdomar
Ny hypotes om kalcidiol som nyckelspelare
Både höga och låga nivåer av
kalcidiol har kopplats till för
tidigt åldrande och relaterade
sjukdomar, medan en optimal
nivå kan antas fördröja åldrande. Hittills har man antagit att
kalcidiol endast är ett inaktivt
prohormon, och att det är först
efter omvandling till kalcitriol
som D-vitaminaktivitet uppstår.
Nyligen har dock en hypotes
rests om att både kalcidiol och
kalcitriol är aktiva hormon som
verkar tillsammans, men med
olika huvuduppgifter.
>> text: Pentti Tuohimaa,
MD, professor emeritus, Medicinska fakulteten, Tammerfors
universitet och Avdelningen
för klinisk kemi, Tammerfors
universitetssjukhus, Finland
[email protected]
U
nder de senaste 10-20
åren har kunskapen
om D-vitamin ändrats
mycket. Under en lång
tid antog man att det var själva
vitaminet, kolekalciferol, som svarade
för den biologiska aktiviteten. Man
antog också att vitaminet endast hade
betydelse för benhälsa. Idag vet man
att det är först efter ombildning till
kolekalciferolhormon som vitaminet
utövar aktivitet, och att dessa hormoner är involverade i ett stort antal
Mat
Hud
D3-vitamin
Utveckling och
tillväxt av celler
Kalcidiol
(hormon)
1α-hydroxylas
(enzym)
Kalciumbalans
Kalcitriol
(hormon)
24-hydroxylas
(enzym)
Inaktivering
Figur 1. Ny hypotes för hur D-vitamin (kolekalciferol) aktiveras till aktiva hormonformer. Enligt denna
hypotes verkar både kalcidiol (25-hydroxikolekalciferol, 25-OHD3) och kalcitriol (1-alpha,25 dihydroxikolekalciferol, 1α,25-(OH)2D3) som aktiva hormon, men möjligen med olika huvudsakliga uppgifter.
biologiska funktioner av betydelse för
hälsan och åldrandet (1, 2).
Paradigm kan ifrågasättas
D-vitamin (kolekalciferol) som
bildats i huden eller tillförts kroppen via maten, ombildas i levern till
kalcidiol (25-hydroxikolekalciferol).
Den hittills rådande uppfattningen
är att kalcidiol är en inaktiv substans
som måste aktiveras i cellen, genom
en hydroxylering med hjälp av enzymet 1α-hydroxylas, så att kalcitriol
(1,25-dihydroxikolekalciferol) bildas.
Det kan dock finnas anledning att
ifrågasätta detta paradigm. Det är till
exempel endast ett komplex bestående av kalcidiol och det så kallade
D-vitaminbindande proteinet som
kan tas upp i cellen via endocytos
(3). Eftersom kalcitriol inte kan tas
upp via denna mekanism är nivån av
fritt cirkulerande kalcitriol mindre
avgörande. En annan aspekt är att
den fysiologiska koncentrationen av
kalcidiol är cirka 1 000 gånger större
»
Nordisk Nutrition 1 • 2009 15
>> TEMA: D-VITAMIN
A
B
Figur 2. För tidigt åldrande av en sex månader gammal mus med muterad vitamin-D-receptor
(VDR). Bild A visar en mus med muterad VDR och bild B visar en kontrollmus, med normal VDR.
än den av kalcitriol. I många in vitrostudier har man dock jämfört den
hormonella aktiviteten av dessa två
former vid lika höga koncentrationer.
I experimentella tester har man
dessutom funnit att vitamin D-receptorn (VDR) binder kalcidiol cirka
100-700 gånger bättre än kalcitriol.
Om kalcidiol är en inaktiv substans
skulle den alltså hämma D-vitamins
biologiska aktivitet, genom att hindra
den låga koncentrationen av kalcitriol
från att binda till receptorn.
Ytterligare ett motiv till varför vi
menar att kalcidiol inte kan vara en
inaktiv substans är att aktiviteten av
1α-hydroxylas, som omvandlar kalcidiol till kalcitriol i cellen, är för långsam för att kunna förklara det relativt
snabba biologiska svaret. Dessutom
är koncentrationen (<50 pikomol per
liter) av kalcitriol i cellen för låg för
att orsaka något biologiskt svar. I försök med cellkulturer har man funnit
att mycket högre (toxiska) koncentrationer på 10-100 nanomol per liter
behövs för att ge ett svar.
Kalcidiol aktivt hormon
enligt ny hypotes
Av de olika formerna av kolekalciferolhormon är kalcidiol den form som
dominerar i serum. Nivån av kalcidiol
i serum är också en bättre markör för
den kliniska situationen, det vill säga
förekomst av sjukdom, jämfört med
kalcitriol (1). Detta trots att man
alltså hittills generellt sett ansett att
kalcidiol är ett inaktivt prohormon.
Dessa till synes motsägelsefulla
fynd har inte tidigare kunnat förklaras. Nyligen har vi dock genomfört
studier som visar att även kalcidiol
kan vara en aktiv substans (4). Bland
annat har vi funnit att kalcidiol i hög,
men fysiologiskt möjlig, koncentra16 Nordisk Nutrition 1 • 2009
tion på 250 nanomol per liter hämmar tillväxt av mänskliga prostataceller. För att erhålla samma effekt av
kalcitriol behövdes farmakologiska
nivåer på 10 nanomol per liter.
Utifrån detta och andra intressanta
resultat från experimentella studier
har vi rest hypotesen att både kalcidiol och kalcitriol är aktiva hormon,
som verkar tillsammans i cellen, men
med olika huvuduppgifter (Figur 1)
(4). Kalcitriol har enligt våra antaganden störst betydelse för kalciumbalansen, genom påverkan på bisköldkörtelhormon, medan kalcidiol reglerar
tillväxten och utvecklingen av celler.
Mekanismer inte kända
Från observationsstudier finns det
belägg för att låga serumnivåer
av kalcidiol är förknippat med ett
flertal åldersrelaterade sjukdomar, till
exempel cancer och åderförkalkning
(5). Intressant nog verkar det som om
kurvan som beskriver förhållandet
mellan serumnivåer av kalcidiol och
risk för prostatacancer är U-formad
(6). Det vill säga, risken för prostatacancer verkar alltså vara högre både
bland individer med låga och höga
nivåer av kalcidiol. Även för hjärtkärlsjukdomar och total dödlighet
har man noterat ett sådant U-format
samband (7).
Vad som är optimal nivå av kalcidiol är ännu inte fastställt, men en
preliminär uppskattning som gjorts
är 40-70 nanomol per liter. Detta
behöver dock undersökas vidare i
större studier.
För tidigt åldrande har också
visats i studier på möss med muterad vitamin-D-receptor (Figur 2).
Jämfört med kontrollmöss av vildtyp
uppvisade mössen med muterad receptor även nedsatt balans och hörsel
vid sex månaders ålder. Det för tidiga
åldrandet uppstod vid både hög och
låg aktivitet av D-vitaminhormon.
Mekanismerna bakom åldrande och
åldersrelaterade sjukdomar är ännu
inte klarlagda, men ett hormon som
antas vara centralt för tidigt åldrande
är fibroblast growth factor 23 (FGF23). Musstudier tyder på att det finns
ett samband mellan FGF-23 och
regleringen av hormonformer av Dvitamin (8). Man har också funnit att
för tidigt åldrande och cancer, liksom
vissa andra kroniska sjukdomar, delar
vissa gemensamma mekanismer (9).
Sammantaget finns det belägg för
antagande om att hormonformer av
D3-vitamin bidrar till att kontrollera
mekanismen bakom åldrande. Hur
denna mekanism ser ut är dock ännu
inte känt, men en ny hypotes som vi
framfört är att kalcidiol skulle kunna
vara ett nyckelhormon.
En mycket central fråga, av stor betydelse för förebyggande behandling,
är därför vad som är optimal serumnivå av kalcidiol. Det finns också
anledning att ytterligare klarlägga hur
balansen mellan olika kolekalciferolhormon fungerar och vad som är
optimal dos av D3-vitamin. ••
Referenser
1. Tuohimaa, P. Vitamin D, aging, and cancer.
Nutr Rev 2008; 66: S147-152.
2. Tuohimaa, P. Vitamin D and aging.
J Steroid Biochem Mol Biol, 2009.
3. Nykjaer A, et al. An endocytic pathway
essential for renal uptake and activation of
the steroid 25-(OH) vitamin D3. Cell 1999;
96: 507-515.
4. Lou YR, et al. 25-hydroxyvitamin D3 is
an active hormone in human primary prostatic
stromal cells. The FASEB Journal 2004; 18:
332-334.
5. Zittermann A. Vitamin D in preventive
medicine: are we ignoring the evidence?
Br J Nutr 2003; 89: 552-572.
6. Tuohimaa P, et a. Both high and low levels
of blood vitamin D are associated with a higher prostate cancer risk: a longitudinal, nested
case-control study in the Nordic countries.
Int J Cancer 2004; 108: 104-108.
7. IARC Vitamin D and Cancer. IARC
Working Group Reports, 5, 2008.
8. Razzaque, MS, et al. Premature aging-like
phenotype in fibroblast growth factor 23 null
mice is a vitamin D-mediated process. Faseb
J 2006; 20: 720-722.
9. Irminger-Finger, I. Science of cancer and
aging. J Clin Oncol 2007: 25: 1844-1851.
