Solen är vår bästa
vän
D-vitaminets betydelse för
hälsa och sjukdom
EQUALIS användarmöte PNA
17e oktober 2014
Martin Carlsson, docent, överläkare
Landstinget i Kalmar län
Mer ”hype” om D-vitamin
• Vitamin D preparat och multivitaminer med Dvitamin är storsäljare i Sverige
• Många nya D-vitaminpreparat med högre styrka
finns på marknaden sedan 2-3 år
• Halva USA s befolkning tar extra vitaminer och i
synnerhet D-vitamin
Sverige gör lite D-vitaminanalyser
• I Kalmar ca 4000 tester/år
• I Danmark och Norge betydligt mer D-vitamintester jfr med Sverige
• City Hospital Birmingham 80 000 tester/år trots max 1 test per person
och år samt 10 000 självtester/år
• Quest Laboratory, USA 500 000 vitamin D tester/år
• Massor med metoder från olika diagnostikaföretag
• Även patientnära analysinstrument för vitamin D finns
Vitamin D är inget klassiskt vitamin utan ett
prohormon
• Bildas i huden vid tillräcklig stark solbestrålning (UVB)
• Det aktiva hormonet kalcitriol verkar via vitamin D receptorn
(VDR)
• VDR finns på minst 2776 positioner i vårt DNA och påverkar
minst 300 gener
• Vitamin D receptorer och enzym för att tillverka aktivt
vitamin D lokalt finns i de flesta organ, vävnader och
fysiologiska system i kroppen
D-vitaminbrist associerat till > 100 olika sjukdomar/tillstånd i
vetenskapliga publikationer (några nedan)
• Addisons sjukdom
• Allergi
• Anemi
• Alzheimers sjukdom
• Astma
• Autism
• Autoimmunitet
• Cancer (colon-, bröst-,
prostata-, njur-, lung-, nonHodgkinlymfom, ovariecancer)
• Graviditetskomplikationer (preeklampsi,
graviditetsdiabetes, kejsarsnitt)
• Hyper- och hypotyreos
• Hypogonadism
• Hypertoni
• Obesitas
• Osteoporos
• Parkinsons sjukdom
• Rakit och osteomalaci
• Infertilitet
• Reumatoid artrit
• Inflammatorisk tarmsjukdom
• Schizofreni
• Influensa
• Stroke
• Insulinresistens (typ 2-diabetes, det
metabola syndromet)
• Tandproblem
• Tarmkirurgi (brist på D-vitamin sekundärt)
• Celiaki
• Kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt,
hjärtsvikt, plötslig hjärtdöd)
• Cystisk fibros
• kejsarsnitt
• Tuberkulos
• Depression
• Kronisk smärta
• Typ 1-diabetes
• Dövhet
• Multipel skleros
• Virusinfektioner
• Erektil dysfunktion
• Muskelsvaghet (sarkopeni, ökad risk för
fall)
• Ångest
• Totalmortalitet
Vitamin D receptor ”Knock-out” musen
• Får trots ”rescue diet” med kalcium och fosfat ändå hyperparatyreoidism,
hypokalcemi och osteomalaci
Musen får också sjukdomar:
• Ökad känslighet för typ 1 diabetes och inflammatorisk tarmsjukdom
• Alopeci
• Höga reninnivåer, angiotensin II och får hypertoni
• Känsliga för inducerad cancer
• Hjärtmuskelhypertrofi
• Myopati, muskelsvaghet
• Nedsatt immunfunktion, ökad infektionsbenägenhet
• Ökad irritation
• Dör tidigt
Några (av alla tusentals) studier med vitamin
Namn
Plats
Antal
deltagare
Dos vitamin D
Outcome
Klar år
D-Health
study
Australien
25 000
60 000 IE/månad
Hjärta, cancer
2019
VITAL
USA
20 000
2000 IE/dag
Hjärta, cancer
2018
FIND
Finland
18 000
1600-3200 IE/dag
Hjärta, cancer,
diabetes
2020
VIDAL
Storbritannien
20 000
100 000 IE /månad
Infektioner,
cancer, mm
2020
Några (av alla tusentals) studier med vitamin
Namn
Plats
Antal
deltagare
Dos vitamin D
Outcome
Klar år
D-Health
study
Australien
25 000
60 000 IE/månad
Hjärta, cancer
2019
VITAL
USA
20 000
2000 IE/dag
Hjärta, cancer
2018
FIND
Finland
18 000
1600-3200 IE/dag
Hjärta, cancer,
diabetes
2020
VIDAL
Storbritannien
20 000
100 000 IE /månad
Infektioner,
cancer, mm
2020
Vitamin D3 bildas i huden när man
solar
UvB strålar
Hur farligt är det att sola då?
Senaste decenniet: Det är farligt med solen
Ju mer vi solar, desto större är risken att få hudcancer. Särskilt
stor är risken om man bränner sig. Extra viktigt är det att
skydda barnen. Barn under ett år ska över huvud taget inte
vara i direkt sol, Strålsäkerhetsmyndigheten i Sverige.
Om barnsjukvård i gamla svenska läkarböcker
”Frisk luft och solsken är oundgängligt. På sommaren
bör man låta barnen brunstekas i solen”
Henrik Bergs läkarebok 1903
”Barn bör vistas ute i solsken så mycket som möjligt och
sovrum skall vädras flitigt och vara tillgängligt för
solen”
Wretlinds läkarebok 1914
• 29 518 svenska kvinnor mellan 25-69 år följdes upp i 20
år
• Korrigering för ”confounders” (ålder, rökning, fetma,
fysisk aktivitet, socioekonomiskt status, inkomst mm)
• De som undvek solen dog i dubbelt så hög utsträckning
som de som älskade att sola
• Undersökningen visade ingen ökad risk för malignt
melanom eller död pga malignt melanom för de som
solade jfr med de som undvek solen
Avoidance of sun exposure is a risk factor for all cause mortality: results from the MISS cohort. Lindqvist et al feb 2014
Avoidance of sun exposure is a risk factor for
all‐cause mortality: results from the Melanoma in
Southern Sweden cohort
Journal of Internal Medicine
Lindqvist et al, APR 2014
Gammal vitamin D historia
• Kambyses II 525 fKr. Egyptierna
som gick barhuvade hade
hårdare skallar i kriget jfr med
Perserna
• 100-200 eKr Soranus av Ephesus,
noterade krokiga ben hos barn
boende inne i det mörka, trånga
tättbefolkade Rom
På 16-1700 talet drabbades först överklassen
av D-vitaminbrist
Pga brist på solljus blev rakit mycket vanlig under
industriella revolutionen på 17-1800 talen
Industriarbetarna drabbades av D-vitaminbrist
Nya uppfinningar under 1800-talet bidrog till D
vitaminbristepidemin
Margarinet: Napoleon den III
Separatorn: Gustaf de Laval 1877
Solljus och fiskleverolja användes i behandlingen
av engelska sjukan och mot tuberkulos
Men de som vistades under jord fick fylla på
D-vitamin på annat sätt
Kolgruvearbetare
England fyller på D-vitamin
1947
På 30-talet började man ge A och D-vitamin
profylaktiskt till alla barn
D-vitamin tillsattes även i vanliga livsmedel
Nu D-vitaminproylax till alla barn
Bara mellan april-september är solen tillräcklig i Sverige
Hud
Är skuggan längre än du själv bildas inget vitamin D3
Halterna av D-vitamin blir lägre under vintern i Sverige
Sommar S-25(OH)D = 75 nmol/l
Vinter S-25(OH)D = 50 nmol/l
Koncentration av S-25-OH-Vitamin hos frisk laboratoriepersonal
i Kalmar ej behandlad med vitamin D-preparat
Antal
Medel
Minimum
Maximum
(nmol/L)
(nmol/L)
(nmol/L)
3 mars
51
59
23
114
3 sept
43
84
51
183
Metod LC-MS/MS
Vissa får D-vitaminbrist på vintern då
solstrålningen minskar = Säsongsbrist
Barn och gamla behöver extra mycket D-vitamin
Äldres hud innehåller mindre
mängd 7-dehydrokolesterol
och bildar mindre D3
Barn behöver extra
kalcium och D-vitamin
för skelettet
Gravida kvinnor en annan riskgrupp
Somaliska gravida kvinnor i Sverige
Somaliska gravida kvinnor:
Medelkoncentration 11 nmol/L
Svensk kontrollgrupp av gravida
kvinnor: 66 nmol/L
Sääf M, Severe vitamin D deficiency in pregnant women of Somali origin living in
Sweden, Acta Pediatrica 2010
Vit hud är ”bättre” på att bilda D-vitamin än mörk hud
Om ljus hy: 10-20 min i solen på
sommaren ger 10-20 000 E vitamin D3
(50 ggr rekommenderat dagligt intag)
Om mörk hy: 5-10 ggr längre tid i solen
för att bilda lika mycket D-vitamin
solstyrka och hudfärg
Inuiter ett undantag med mörk hy trots
nordlig breddgrad
”Naturliga” D-vitaminkoncentration
• Studie från 2012: massajer i Östafrika
• Medelkoncentrationen av S-25(OH)D hos två olika
stammar av masajer 119 respektive 109 nmol/L,
(Metod LC-MS/MS)
D-vitaminkoncentrationer i Saudiarabien
Studier på medicinstudenter
• 198 medicine studerande
• Medelkoncentrationen av S-25(OH)D var
21 nmol/L och ingen hade
koncentrationer >75 nmol/L
• De kvinnliga studenterna hade lägre
25(OH)D koncentration jämfört med de
manliga (16 vs. 27 nmol/L)
• Kvinnliga studenter hade högre
serumkoncentration av PTH (7.4 vs 5.8
pmol/L)
Mycket begränsat innehåll av vitamin D i
maten
D3/kolekalciferol
D2/ergokalciferol
Margarin och mini/lätt/mellanmjölk berikas alltid
med A och D-vitamin
D3 (kolekalciferol)
”Animaliskt”
D2 (ergokalciferol)
”Vegetariskt”
D-vitaminbrist/lågt intag av D-vitamin i Sverige
• De flesta svenskar får i sig för lite D-vitamin
(Riksmaten 2010-2011)
• Det kom nya nordiska näringsrekommendationer
okt 2013 som rekommenderade ökat intag av
vitamin D
• Skolmats-Sveriges rapport från nov 2013 visade
att skolmaten innehåller för lite D-vitamin
• Många studier visar att de flesta européer ligger
vintertid < 50 nmol/L i S-25(OH)D koncentration.
Dvs under gränsen för D-vitaminbrist som de
flesta bedömare är överens om
Livsmedelsverkets rekommenderade dagliga
intag av vitamin D från 2013
• Barn, vuxna ammande och gravida: 10
mikrogram (400 IE) per dag
• Från 75 års ålder: 20 mikrogram (800 IE) per dag
Svårt få i sig denna mängd via födan (om inget
tillskott via solljus)
Vad bestämmer D-vitaminstatus?
Mat
D-vitaminstatus
Gener
Läkemedel
Tarmupptaget
UVB-ljus
7DHC
D3-syntes i hud
Mat, läkemedel,
tillsatser
Vitamin D3
Vitamin D2
Vitamin D3
inaktivt
Två hydroxyleringar sker
av D-vitamin
25-hydroxylas
Substratberoende
• Första i levern
• Andra i njuren
25(OH)D
inaktivt
1α-hydroxylas
Hormonellt reglerad
1,25(OH)2D
Aktivt hormon
Vitamin D-receptorn
Kolekalciferol (D3)
7DHC
Mat, tillsatser
UVB-ljus
Kolekalciferol (D3)
Ergokalciferol (D2)
Hud
Kalcidiol = S-25(OH)D
• Det vi beställer på lab
• Mått på depåerna
• D-vitaminstatus
25(OH)D3
25-hydroxylas
25(OH)D2
Kalcidiol = 25(OH)D
25(OH)D3 + 25 (OH)D2
Vitamin D-receptorn
1α-hydroxylas
1,25(OH)2D
Aktivt hormon
Kalcitriol
D-vitaminer är fettlösliga
Bärarprotein = vitamin D bindande protein (DBP)
huden
födan
D3
DBP D2
D3
DBP
25OHD
DBP
1,25(OH)2D
DBP
Vitamin D receptorn
”Fritt” och ”bioaktivt” 25(OH)D
• Nästan alla mätmetoder mäter total 25(OH)D, dvs proteinbundet
kalcidiol
• Nya metoder för att mäta DBP, bioaktivt kalcidiol och ”fritt kalcidiol”
finns
• Bioaktivt kalcidiol (”bio-available” kalcidiol) = fritt kalcidiol +
albuminbundet kalcidiol, kanske runt 10-15 %
• <0,1 % är ”fritt kalcidiol
• Ännu oklar betydelse. Knappast några studier finns
Kalcitriolets klassiska effekter
kalcium-fosfat-skelett
Kalcitriol
Paratyreoidea
•
Minskar PTH sekretion
Tarm
•
•
Ökar kalciumupptag
Ökar fosfatupptag
Njure
•
Ökar reabsorption av kalcium
Skelett
•
Mobiliserar Ca från skelett
Om brist på vitamin D
• För lite kalcium tas upp från tarmen
• Kalciumkoncentrationen i blodet måste upprätthållas
• PTH stiger (sekundär hyperpara)
• Kalcium frigörs från benstommen
Lägre D-vitaminkoncentration ger sekundär
hyperparatyreoidism
20
40
60
80
100
Alla med D-vitaminbrist får inte sekundär hyperpara.
Kalciumintag och proteinintag påverkar (Mg?)
20
40
60
80
100
Mätmetoder för vitamin D
• Metoden för S-25(OH)D har tidigare varit dåligt standardiserad, med
dålig precision och stora skillnader mellan olika metoder
• Därför svårt att utvärdera och jämföra gamla studier
• Nu finns referensmaterial som diagnostikaföretagen kan kalibrera mot
• Referensmetod (LC-MS/MS)
• Nu bättre samstämmighet mellan olika metoder
Konsekvens av dåligt standardiserade
metoder
Har jag D vitaminbrist eller är det bara laboratoriets metod som är för
dålig?
25-OHD (S-Kaldiciol) är svårt att mäta bra
Två metodprinciper dominerar numera
• A. Immunkemiska metoder
• B. LC-MS/MS metoder
LC-MS/MS
• Direkt kemisk mätning av analytkoncentrationen med bakgrund av
laddning och massa
• LC-MS/MS detekterar både 25(OH)D2 och 25(OH)D3 separat
Imunkemiska metoder
Automatiserade metoder som använder ak
• Anger totalt 25OHD och inte D2 och D3 var för sig. Antikroppen
korsreagerar (lite olika mycket beroende på metod) med både D2 och
D3.
• Metoderna kan ger lite för lågt värde på totalt 25OHD om provet
innehåller D2
• Olika grad av extraktion av DBP från 25OHD i olika metoder kan ge
skillnader i resultat
• Risk för s.k analytisk interferens som är en felkälla
Gradvis bättre precision mellan olika metoder
Nichols advantage konkurs
Mätning av S-1,25(OH)D = S-Kalcitriol
• Indikation för analys är bara ovanliga metabola rubbningar
• Färre och dyrare metoder
• Större skillnader mellan olika metoder
• Koncentrationerna av 1,25(OH)2D <1000 ggr lägre jfr med
koncentrationen av 25(OH)D
• Dock är många automatiserade metoder på gång även för mätning av
1,25(OH)2D
Önskvärd D vitaminkoncentration?
• Individuella skillnader i känslighet? Etniska skillnader?
• Olika faser i livet?
• Olika sjukdomar kräver olika koncentrationer
Tyvärr ingen konsensus nationellt och
internationellt om målvärden och
behandlingsdoser
Olika enheter används för 25(OH)D
I Amerikansk litteratur används ”conventional units” ng/ml
I Europa och Sverige oftast SI enhet nmol/L
I internationella tidskrifter finns tyvärr båda enheterna
1ng/mL = 2.496 nmol/L
Dvs 30 ng/ml = 75 nmol/L
Kategorisering av D-vitaminstatus
D-vitaminstatus
S-25(OH)D nmol/L
Klinik/lab
Grav brist
<10
Rakit, osteomalaci, myopati,
lågt kalcitriol, andra
sjukdomar
Brist
<25
Sek hyperpara, risk för rakit
Insufficiens
<50
Låg bentäthet, nedsatt
muskelkraft, nedsatt upptag
av kalcium
Gråzon
50-75
Sek hyperpara, andra
sjukdomar?
Hypervitaminos
>225
Förekommer ej naturligt
D-vitaminintox
>375
Hyperkalcemi mm
Kan det vara farligt med för mycket D vitamin?
• D vitaminintox mycket ovanligt. Kräver mycket höga doser D vitamin
under lång tid
• 4000 IE (100 µg) per dag utan läkarordination och kontroll anses helt
ofarligt (IOM 2011 och EFSA 2012)
• Vid behandling av D-vitaminbrist får man ofta ge höga dagliga eller
månatliga doser under lång tid
• Mycket höga årsdoser rekommenderas inte. Har i två studier gett
ökad frakturfrekvens/ökad falltendens. Ofysiologiskt
S-25(OH)D-koncentrationer kring 60–70 nmol/L ger lägst
totaldödlighet i stora observationsstudier
Durup D et al A Reverse J-Shaped Association of All-Cause Mortality
with Serum 25-Hydroxyvitamin D in General Practice: The CopD Study.
J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2644-52
Sammanfattningar
• De nära sambanden mellan benhälsa och adekvat D-vitaminstatus är
helt klarlagda.
• Mängder med andra studier talar för samband mellan D-vitaminbrist
och många ”vällevnadssjukdomar”
• <25 nmol/L klar brist, 25-75 nmol/L gråzon, >75 troligen optimalt
• Behandling med D-vitamin är billigt, har mångårig tradition och
innebär få risker för patienten
Vad rekommenderar doktorn?
• Ät D-vitaminrik kost om möjligt
• Njut av solen men bränn dig inte
• Ta extra D-vitamin mellan september och april
(Ca 1000 IE/dag (25 µg/dag) kan vara lagom dos)
Fortfarande förvirrade och vill
veta mer?
Vitamin D:
En medicinsk överblick,
Studentlitteratur aug
2013, Martin Carlsson
