1
Tillväxthormon och demens
Studieprotokoll inklusive lägesrapport
Bakgrund och frågeställning
I Sverige liksom i övriga västvärlden ökar såväl antalet som proportionen av äldre personer.
Med den successivt tilltagande livslängden har setts en ökning av den äldsta och sjukaste
andelen av befolkningen. Data indikerar en måttlig ökning av friska år, men en större ökning
av år med nedsatt fysisk, mental och social hälsa. Demenssjukdomar bidrar i hög del till den
nedsatta hälsan hos äldre individer.
Demens av typen Alzheimers sjukdom kännetecknas histopatologiskt av granulovakuolär
neuronal degeneration och sekundärt härtill bildning av plaques och neurofibriller. Kliniskt
kännetecknas Alzheimers sjukdom av ett initialt smygande förlopp och sedan inte sällan starkt
accelererande med alltifrån psykiatriska symptom, nedsatt minne, svårigheter att klara sig
hemma, institutionalisering till för tidig död. Även demensvarianter av vaskulär genes kan
anta speciella förlopp.
Orsakerna till demenssjukdom är bristfälligt kända. I vilken utsträckning hormonella faktorer
kan bidra till demenssjukdom är ofullständigt utforskat. Brist på östrogen har föreslagits som
en faktor av betydelse för utveckling av demens. Men även andra hormon såsom
tillväxthormon skulle kunna vara av betydelse.
Tillväxthormonsekretionen minskar successivt under vuxenlivet. Det har föreslagits att denna
minskning i tillväxthormon/insulin-like growth factor-I (IGF-I) axeln kan vara av betydelse för
många av de förändringar som kan iakttas vid normalt åldrande. Både normalt åldrande och
tillväxthormonbrist hos vuxna kännetecknas av minskad proteinsyntes och fettfri kroppsmassa,
medan den relativa andelen kroppsfett är ökad. Det är välkänt att det finns rikligt med
tillväxthormonreceptorer i hjärnan, men det är okänt i vilken grad den låga
tillväxthormonhalten hos äldre individer ger upphov till centralnervösa effekter. Det finns
emellertid övertygande data som talar för att tillväxthormon är av betydelse för
centralnervösa effekter och livskvalitet hos tillväxthormonbristiga vuxna.
Tillväxthormonbristiga vuxna har nedsatt livskvalitet, koncentrationssvårigheter, ökad trötthet
och minskade sociala kontakter mätt med skattningsskalor som Nottingham Health Profile.
Flera studier har visat att tillväxthormonbehandling kan förbättra livskvalitet och
ambitionsnivå. Det finns även studier som visat förbättrad minnesfunktion efter
tillväxthormonbehandling.
Det
har
visats
att
tillväxthormonbehandling
ökar
tillväxthormonhalten i likvor och påverkar neurotransmittorer. Homovanillinsyra (HVA) i likvor
har minskat under tillväxthormonbehandling. β-endorfin immunreaktivitet har ökat under
tillväxthormonbehandling. I djurstudier har förändringar i metabolismen av dopamin,
noradrenalin och serotonin noterats.
2
I detta projekt studeras om patienter som demensutreds i Västra Götaland skiljer sig i
tillväxthormonnivåer liksom i nivåer av andra hormoner jämfört med friska äldre individer.
Det undersöks även om tillväxthormonhalten i serum och likvor är relaterat till halten
av olika neurotransmittorer, till cerebralt blodflöde och till prestationen vid
psykometri. Hittar vi skillnader i hormonnivåer mellan dementa och friska äldre
individer indikerar det att hormonellt status skulle kunna vara av betydelse för
demensutveckling. Det skulle också öppna för möjligheten att hormonell behandling
kunde vara av nytta vid demenssjukdom.
Patienter
Sextio patienter (30 män och 30 kvinnor) som demensutreds vid Avdelningen för
Geriatrisk Neuropsykiatri vid Sjukhuset i Falköping kommer att inkluderas. Baserat på
tidigare erfarenhet är det sannolikt att knappt hälften av dessa har Alzheimers
sjukdom, drygt tio vaskulär demens och ungefärligen lika många har blandformer.
Tjugo friska äldre individer (10 kvinnor och tio män) från regionen kommer att
rekryteras som jämförelseunderlag, kontroller.
Inklusionskriterier
Inremitterad för demensutredning till Sjukhuset i Falköping
Ålder 65-80 år
Body mass index (BMI) 20-26 kg/m²
Midje/höft kvot: kvinna 0.65-0.90; man 0.70-0.95
Exklusionskriterier
Känd diabetes mellitus
Serum-kreatinin > 175 mmol/L
Känd tidigare hjärtinfarkt
Malignitet (De patienter som inkluderas skall ha genomgått datortomografi av hjärnan
det senaste året för att utesluta hjärntumör).
Kortisonbehandling
Tidigare behandling med kolinesterashämmare.
Utförande
Projektet utförs prospektivt. Patienter som är inremitterade till demensutredning på
Sjukhuset i Falköping, och som uppfyller inklusionskriterierna, inkluderas om de själva
och anhöriga lämnar sitt samtycke. Härefter tas blodprov och en lumbalpunktion
utförs för analyser enligt stycket ”Analyser och metoder”. Patienten undergår även
psykometri
med
bland
annat
minimental-test.
Vidare
utförs
en
hjärnperfusionsscintigrafi (SPECT-undersökning). Patienterna kommer dessutom att
samla en dygnsmängd av urin-kortisol.
3
Kontrollpersoner kommer att rekryteras i första hand genom tidningsannonser i
upptagningsområdet. De kommer sedan att genomföra samma undersökningsprotokoll
som patienterna. Kontrollpersonerna kommer att vara matchade med patienterna
avseende ålder, BMI, och midje/höft kvot.
Analyser och metoder
Laboratorieanalyser avseende serum, urin och likvor kommer att utföras med
beprövade metoder på SU/Sahlgrenska och SU/Mölndal. Dessutom planeras vissa
specialanalyser avseende bindarproteiner till IGF-I i serum och likvor i samarbete med
Professor Mohan i Kalifornien, USA samt analys av könshormonmetaboliter, i första
hand glukuroniderade metaboliter, i serum och likvor i samarbete med Professor
Labrie, Quebec, Kanada.
De analyser som kommer att utföras är följande:
I blod (serum): Tillväxthormon, IGF-I, IGF-binding protein (IGFBP)-1, IGFBP-2, IGFBP-3,
IGFBP-4, IGFBP-5, IGFBP-6, IGF-II, fritt T4, fritt T3, TSH, testosteron (män), östradiol
(kvinnor),
sex
hormone-binding
globulin
(SHBG),
glukuroniderade
könshormonmetaboliter, follikelstimulerande hormon (FSH), luteiniserande hormon
(LH),
dihydroepiandrosteronsulfat
(DHEAs),
insulin
och
glukos,
ghrelin,
inflammatoriska markörer (i första hand högkänsligt CRP och interleukin-6), samt
adipokiner (leptin och adiponectin).
I urin: dygnsmängd tU-kortisol respektive 5-hydroxyindolättiksyra (5-HIAA).
I likvor: Tillväxthormon, IGF-I, 1GFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5, IGFBP-6,
IGF-II, fritt T4, testosteron (män), östradiol (kvinnor), sex hormone-binding globulin
(SHBG), glukuroniderade könshormonmetaboliter, HVA, MHPG, 5-hydroxyindolättiksyra
(5-HIAA), β-endorfin-immunreaktivitet, vasointestinal peptid (VIP), ghrelin,
inflammatoriska markörer (i första hand högkänsligt CRP och interleukin-6), samt
adipokiner (leptin och om möjligt adiponectin) insulin, glukos, τ-protein, β-amyloid,
proteinanalys och celler.
Laboratorieanalyser avseende studieparametrar kommer att utföras först sedan alla
patienter och alla kontroller är avslutade.
Cerebralt blodflöde kommer att bestämmas med så kallad SPECT-undersökning via
Kärnsjukhuset i Skövde.
Mini mental test (MMSE). Patientens förmåga att klara av enklare teoretiska uppgifter
är relaterad till intellektuell förmåga och demensutveckling.
4
Tidsschema - Lägesrapport
Datainsamlingen påbörjades under första halvåret år 2000 och sedan våren 2008 har
alla patienter med demens och alla kontrollerna inkluderats och alla patienter och alla
kontroller har genomfört alla de planerade undersökningarna. En första analys visar
att matchningen av patienterna med demens och kontrollerna har fungerat bra
eftersom ålder, kön, längd, vikt, body mass index, midjeomfång, höftomfång och
midje:stuss kvot är lika i båda grupperna. Analyserna av de insamlade blod- och
likvorproverna har nu påbörjats. Än så länge har rutinprover i blod analyserats och
neuromarkörer (markörer för demensutveckling) har analyserats i likvor. Vi har haft
kontakt med laboratorierna på SU/Sahlgrenska och SU/Mölndal och vi kommer inom
den närmaste tiden att lämna in blod, likvor och urin för analys av hormoner inklusive
tillväxthormon och IGF-I, ghrelin, inflammatoriska markörer och adipokiner.
Målsättning och klinisk betydelse
Målsättningen med denna studie är att undersöka om hormonella faktorer skiljer sig
mellan dementa patienter och friska kontroller. Den primära målsättningen är att
undersöka om aktiviteten i tillväxthormon/IGF-I-axeln (i serum och likvor) är sänkt hos
de dementa patienterna. Sekundär målsättning är att undersöka om könshormon,
kortisol och thyreoideahormon skiljer sig mellan grupperna. Sekundär målsättning är
även att undersöka (med regressionsanalys) om aktiviteten i tillväxthormon/IGF-I
axeln i serum och likvor är relaterad till aktiviteten av neurotransmittorer, cerebralt
blodflöde, samt till prestationen vid mini mental test. Hittar vi skillnader i
hormonnivåer mellan dementa och friska äldre individer indikerar det att hormonellt
status skulle kunna vara av betydelse för demensutveckling. Det skulle också öppna
möjligheten att hormonell behandling kunde vara av nytta vid demenssjukdom.
Samverkan
Johan
Svensson
har
tidigare
varit
verksam
som
överläkare
vid
endokrinologmottagningen,
medicinkliniken,
Kärnsjukhuset,
Skövde.
Under
inkluderingen i Falköping av de 60 patienterna med demens och de 20 friska äldre
kontrollpersonerna fungerade Johan Svensson som kontaktperson mellan Falköping och
Göteborg. Sedan alla patienter och kontroller har inkluderats och genomfört alla
undersökningar i studieprotokollet har Johan Svensson under hösten 2008 flyttat över
sin kliniska verksamhet från Kärnsjukhuset, Skövde till Sektionen för Endokrinologi,
SU/Sahlgrenska där Johan Svensson nu har en överläkartjänst. Detta är också delvis
sammanhängt av att Johan Svensson från 1 oktober 2008 kommer att tillträda en 50%
tjänst som forskare vid vetenskapsrådet. I samband med att Johan Svensson för över
sin kliniska verksamhet från Kärnsjukhuset, Skövde till SU/Sahlgrenska Sjukhuset,
Göteborg kommer Johan Svensson att överta huvudansvaret för detta projekt. Johan
Svensson är också vetenskaplig handledare för Per Johansson.
Per Johansson är överläkare vid Avdelningen för Geriatrisk Neuropsykiatri vid
Sjukhuset i Falköping och handhar där demensutredning. Per Johansson har rekryterat
5
patienterna som demensutreds och ansvarat för handläggningen av dessa patienter.
Per Johansson har också ansvarat för handläggningen av kontrollpersonerna. Alla
patienter och kontroller har nu gått igenom studien. Per Johansson kommer nu, som
en del av sitt doktorandprojekt, att utvärdera de olika analyserna i blod och likvor.
Bengt-Åke Bengtsson är professor i klinisk endokrinologi och fram tills helt nyligen
verksamhetschef för medicin, SU/Sahlgrenska Sjukhuset. Professor Bengtsson var
tidigare huvudansvarig för detta projekt men efter det att nuvarande huvudsökande
Johan Svensson blivit docent samt fått 50% forskartjänst vid vetenskapsrådet så har
huvudansvaret för projektet gått över till Johan Svensson. Bengt-Åke Bengtsson
kommer emellertid att fortsätta inom projektet och delta i logistiken kring att få
analyserna av blod, likvor och urin genomförda och sammanställda.
Anders Wallin är professor i neuropsykiatri och ansvarar för utvärderingen av vilken
typ av demens som de inkluderade patienterna med demenssjukdom har (Alzheimer´s
demens, vaskulär demens eller blandformer). Anders Wallin ansvarar även för
utvärderingen av testningen av patienterna med bl.a. mini mental test.
Jan-Ove Johansson är medicine doktor samt överläkare i Endokrinologi vid
SU/Sahlgrenska Sjukhuset. Jan-Ove Johansson har tidigare erfarenhet av studier av
patienter med hormonsjukdom där lumbalpunktion ingått i studieprotokollen och JanOve Johansson kommer därför att ha huvudansvaret för utförandet av
laboratorieanalyserna i blod, urin och likvor, vilka kommer att utföras vid
SU/Sahlgrenska Sjukhuset samt SU/Mölndals Sjukhus.
