Gen-miljökorrelationer,
epigenetik och vår
förståelse av orsakerna
till psykisk ohälsa
Niklas Långström
Professor i barn- och ungdomspsykiatri,
Uppsala Universitet
Copyright Niklas Långström
Gästprofessor psykiatrisk epidemiologi, Karolinska institutet
Korrelation,
confounding,
kausalitet
(orsak-verkan)?
Copyright Niklas Långström
1
Korrelation, confounding, kausalitet (orsak-verkan)?
Ouppmätt/oobserverad återstående (familjär) confounding
(genetisk eller miljömässig)
Uppmätta möjliga confounders (störfaktorer)/mediatorer:
Socio-demografisk stratifiering (SEI)
Föräldrars/vårdnadshavares sårbarhet/styrkor
Barnets personlighet (emotionell stabilitet, social förmåga/kompetens)
Kognitiv förmåga etc
Risk (eller
skydds-) faktor
Psykisk ohälsa
Copyright Niklas Långström
Exempel: Gnällighet som spädbarn och
antisocialitet i tonåren
§ Prospektiv kohortstudie följde barn till nationellt representativt urval
av kvinnor i USA (n = 9237 vid 4-9 år och n = 7034 vid 14-17 år)
§ Bland alla deltagare förutspådde gnällighet/vara krävande
(fussiness) vid 0-2 år antisocialitet svagt men signifikant, samtidigt
som man kontrollerade för ett brett spektrum av uppmätta barnoch familje-störfaktorer
§ Men, när syskon som skilde sig åt i gnällighet jämfördes, försvann
gnällighet som riskfaktor för antisocialitet vid 14-17 år
§ Antyder sambandet mellan spädbarns gnällighet och framtida
antisocialitet främst förklaras av sk familjär confounding,
miljö/genetiska influenser som delas av familjemedlemmar. Inte av
en miljömässig medierad effekt av gnälligheten som sådan
Goodnight et al. Genetic and environmental contributions to associations between infant
fussy temperament and antisocial behavior in childhood and adolescence. Behavior
Genetics, 2017
2
Korrelation, confounding, kausalitet (orsak-verkan)?
Ouppmätt/oobserverad återstående (familjär) confounding
(genetisk eller miljömässig)
Uppmätta möjliga confounders (störfaktorer)/mediatorer:
Socio-demografisk stratifiering (SEI)
Föräldrars/vårdnadshavares sårbarhet/styrkor
Barnets personlighet (emotionell stabilitet, social förmåga/kompetens)
Kognitiv förmåga etc
Risk (eller
skydds-) faktor
Psykisk ohälsa
Copyright Niklas Långström
Validerade forskningsfynd
Genetik
1. Alla psykologiska egenskaper (traits) står under betydande
genetisk påverkan
2. Inga egenskaper (traits) är 100% ärftliga
3. Ärftligheten orsakas av många (tiotals till hundratals) enskilda
genvarianter, vardera med liten effekt
4. Fenotypiska korrelationer mellan olika psykologiska
egenskaper medieras i betydande utsträckning av genetik
Bonus: Genetiska orsaker betyder inte att man inte skulle kunna
behandla genom miljön (ex. med välunderbyggd psykoterapi,
läkemedel)
Ur Plomin R, DeFries JC, Knopik VS, Neiderhiser JM. Top 10 replicated findings
from behavioral genetics. Perspectives on Psychological Science, 2016:11;3-23.
Copyright Niklas Långström
3
Exempel: Olika psykiska störningar delar genetisk
grundfaktor (pleiotropa gener)
§ Nationell studie av alla vuxna i Sverige (n = 3 475 112) med 1+ psykiska
störningar
§ Registerbaserade ICD-diagnoser schizofreni, schizoaffektiv sjukdom,
bipolär sjukdom, depression, ångest, ADHD, alkoholmissbruk och
drogmissbruk.
§ Hur ofta deltagarnas hel- eller halvsyskon också blivit diagnosticerade i
samma eller någon annan av dessa störningar à generell risk som
delades av tillstånden
§ Mönstren i samtidig förekomst mellan hel- och halvsyskon visade relativ
betydelse av genetiska/miljömässiga orsaker till samförekomsten
§ Generell genetisk faktor påverkade alla störningar och svarade för
mellan 10% (ADHD) och 36% (drogmissbruk) av förekomsten av dessa
Pettersson E., Larsson, H., & Lichtenstein, P. Common psychiatric disorders share the same
genetic origin: a multivariate sibling study of the Swedish population. Molecular Psychiatry,
Copyright Niklas Långström
2016;21:717-721.
Validerade forskningsfynd
Miljö
5. Miljö är allt som inte är DNA-hårdvara
6. De flesta mått på ”miljö” står under betydande genetisk
påverkan (ex. SES, trauma, utbildning)
7. De flesta samband mellan mått på miljö och psykologiska
egenskaper medieras i betydande utsträckning av genetik
8. De flesta miljöeffekter som säkerställts delas inte av barn som
växer upp i samma familj (dvs. de är unika miljöeffekter)
Ur Plomin R., DeFries J. C., Knopik V. S., Neiderhiser J. M. Top 10 replicated
findings from behavioral genetics. Perspectives on Psychological Science, 2016:
11; 3–23.
.
Copyright Niklas Långström
4
Genmiljökorrelationer
Copyright Niklas Långström
Confounding:
Gen-miljökorrelationer (rGE) hot mot korrekta
slutsatser om verkliga orsaksfaktorer till psykisk
ohälsa I
Passiv gen-miljökorrelation:
§ Sambandet mellan genotyp barn ärver från föräldrar och miljön där
hen vuxit upp
§ Föräldrar skapar uppväxt/hemmiljö påverkad av egna ärftliga
egenskaper. Samtidigt vidarebefordrar biologiska föräldrar genetiskt
material till sina barn
§ När barns genotyp påverkar beteendemässiga/kognitiva utfall kan
detta felaktigt tolkas som korrelation (eller tom orsakssamband) mellan
miljöfaktorer och utfall
Exempel: föräldrar med egen historia av antisocialt beteende (måttligt
ärftligt) har förhöjd risk utsätta barn för försummelse/övergrepp.
Utöver det oacceptabla i all försummelse/övergrepp av barn à markör för
genetisk risk som föräldrar överför till sina barn
Snarare än nödvändigtvis kausal riskfaktor för barns utagerandeproblem
Copyright Niklas Långström
5
Confounding:
Gen-miljökorrelationer (rGE) hot mot korrekta
slutsatser om verkliga orsaksfaktorer till psykisk
ohälsa II
Evokativ (eller reaktiv) gen-miljökorrelation:
Personers (ärftliga) beteende à specifika svarsmönster i miljön/omgivningen
Exempel: samband mellan avvisande föräldrar och barns utagerandeproblem
kan (utan att barnet är ”ansvarigt”) bero på barnets genetisk betingade
svårigheter
Snarare än ett orsakssamband mellan föräldrarnas attityd/förmågor à
barnets utagerande.
Aktiv gen-miljökorrelation:
Individer har genetisk betingad dragning till välja/välja bort specifika
miljöexponeringar.
Exempel: Sensationssökande individer kan självvalt söka upp andra sociala
miljöer, som kriminella kamrater,
än blyga och tillbakadragna.
Copyright Niklas Långström
Exempel evokativ rGE: Ungdomars gener
påverkar föräldrarnas (negativa) föräldraskap
§ Svensk-amerikansk studie använde statistisk modellering för att
särskilja typer av rGE bakom mellan negativt föräldraskap och
ungas (11-22 år) utagerandeproblem
§ Svenskt urval med ingående data på 909 tvillingföräldrar och deras
tonåringar och USA-baserat urval av 405 tonåriga syskon och deras
föräldrar
§ Resultaten antyder att evokativ rGE, inte passiv rGE eller direkt
miljöpåverkan av negativt föräldraskap på ungdomars utagerande,
förklarar länken mellan föräldrars negativitet och ungas
utagerandeproblem
Marceau K, Horwitz BN, Narusyte J, Ganiban JM, Spotts EL, Reiss D, Neiderhiser JM.
Gene-environment correlation underlying the association between parental negativity and
adolescent externalizing problems. Child Development, 2013; 84:2031-2046.
Copyright Niklas Långström
6
Confounding:
Gen-miljökorrelationer (rGE) hot mot korrekta
slutsatser om verkliga orsaksfaktorer till psykisk
ohälsa II
Evokativ (eller reaktiv) gen-miljökorrelation:
Personers (ärftliga) beteende à specifika svarsmönster i miljön/omgivningen
Exempel: samband mellan avvisande föräldrar och barns utagerandeproblem
kan (utan att barnet är ”ansvarigt”) bero på barnets genetisk betingade
svårigheter
Snarare än ett orsakssamband mellan föräldrarnas attityd/förmågor à
barnets utagerande.
Aktiv gen-miljökorrelation:
Individer har genetisk betingad dragning till välja/välja bort specifika
miljöexponeringar.
Exempel: Sensationssökande individer kan självvalt söka upp andra sociala
miljöer, som kriminella kamrater,
än blyga och tillbakadragna.
Copyright Niklas Långström
Exempel aktiv rGE: Kriminella kamrater
orsakar inte ungas kriminalitet
§ Tvillingdata från National Longitudinal Study of Adolescent
Health i USA användes för att undersöka kausala effekter
av kamraters brottslighet på självrapporterad brottslighet.
Samtidigt som man kontrollerade för aktiv genmiljökorrelation (rGE)
§ Totalt 456-524 tvåäggs- och 286-350 enäggstvillingar
§ Kamrateffekten inte längre kvar när genetisk confounding
(aktiv rGE) kontrolleras i inom tvillingpar-jämförelse
§ Resultaten stöder selektionsförklaring, inte socialisering /
inlärningsteori
TenEyck M. & Barnes JC. Examining the impact of peer group selection on self-reported
delinquency: A consideration of active gene-environment correlation. Criminal Justice
and Behavior, 2015; 42: 741-762. Copyright Niklas Långström
7
Epigenetik
Copyright Niklas Långström
Epigenetik
”Det för närvarande trendiga svaret på varje fråga som du inte vet
svaret på”? Smith GD
Mekanism
Tillfälliga modifieringar av DNAt:s uttryck
Kan kvarstå en eller två generationer men inte permanent medföra
evolutionär förändring
Effekter
I experiment med gnagare, däggdjur med kort livslängd och
kontrollerat liv (alltså inte bara observeras som hos människor), kan
inlärda beteenden som rädsla eller stress överföras till barn och
barnbarn
Representerar förmodligen darwinistisk anpassning där djur
förbereder avkomman för stress som kan kvarstå i någon
generation
Inte visat säkert hos människa
Copyright Niklas Långström
8
Copyright Niklas Långström
Epigenetik
Nyhetsvärde
Trots hype och sensationalism inget nytt paradigm
De riktigt kraftfulla epigenetiska förändringsmekanismerna kodas för i
DNA:
Transkriptionsfaktorer, proteiner som fäster på specifika ställen på DNA
för att slå på och av gener, och reglerande RNA-molekyler, miRNA
Resultaten anses spännande men komplexa och förvirrande, kräver
ingående, uppföljande vetenskapliga undersökningar
Epigenetik motsäger inte Darwins evolutionslära. Kommer inte innebära
"miljöns" seger över "biologi / genetik” och tungt vetenskapligt
underbyggda evolutionära principer samt kvantitativ och molekylär genetik
Referenser
Coyne J, 2015
Juengst, Fishman, McGowan, & Settersten, 2014
Moffitt & Beckley, 2015
Coyne J, professor i evolution, whyevolutionistrue.com
Copyright Niklas Långström
https://www.theguardian.com/science/2015/jul/19/epigenetics-dna--darwin-adam-rutherford.
9
Hughes V. Epigenetics: The sins of the
father. The roots of inheritance may
extend beyond the genome, but the
mechanisms remain a puzzle. Nature
2016; 507.
Copyright Niklas Långström
Tack för att ni lyssnade!
[email protected]
Copyright Niklas Långström
10
