9/7/2016
Administration Distribution Metabolism Exkretion
Allmän farmakologi
Farmakokinetik
Daniel Eckernäs
Avdelningen för farmakologi
[email protected]
Innehåll - Farmakokinetik
• Definition
• Administrationsvägar
• ADME
– Absorption
– Distribution
– Metabolism
– Exkretion
Definition
Administrationsvägar
Elimination
Absorption
Distribution Elimination-Metabolism och Exkretion
Farmakokinetik
”Beskriver läkemedlets rörelser genom kroppen,
eller med andra ord vad kroppen gör med
läkemedlet” (Norlén, Lindström)
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution Elimination(Metabolism och Exkretion)
1
9/7/2016
Administrationsvägar
• Systemisk behandling
– Enteralt (från grek. ”enteron” = tarm)
• Via mag/tarm-kanalen:
– peroralt (PO)
– Sublingualt (under tungan)
– Rektalt (ändtarmen)
– Parenteralt
• Utanför mag/tarm-kanalen
–
–
–
–
Intravaskulärt (intravenöst (IV)eller intraarteriellt)
Intramuskulärt (i musklerna)
Subkutant (i fettvävnad)
Kutant (på huden)
• Lokal behandling
– Appliceras där det ska ha sin verkan (t ex ögondroppar)
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Administrationsvägar
Definition
Introduktion
Administrationsvägar
Absorption
AbsorptionDistribution
Distribution
Elimination(Metabolism
och Exkretion)
Metabolism
Exkretion
ADME
• Absorption
• Distribution
• Plasmaproteinbindning
• Distributionsvolym
• Metabolism
• Fas I & Fas II reaktioner
• Exkretion
Elimination
• Utsöndring av läkemedel
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
2
9/7/2016
ADME
AUC = Area Under the Curve
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
ADME
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Absorption
• Absorption
• Upptag från administreringsstället till blodet
• Distribution
• Läkemedlet fördelar sig i kroppen
• Metabolism
• Nedbrytning av läkemedlet
• Levern ett viktigt organ
• Exkretion
Elimination
• Utsöndring av läkemedel
• Njuren ett viktigt organ
Definition
Introduktion
Administrationsvägar
Absorption
AbsorptionDistribution
Distribution
Elimination(Metabolism
och Exkretion)
Metabolism
Exkretion
3
9/7/2016
Absorption
För att få bättre
absorptionsegenskaper etc.
Nedbrytningsprodukt
som ger effekt
Oseltamivir absorberas snabbt från magtarmkanalen efter oral administrering av
oseltamivirfosfat (prodrug) och blir i stor
utsträckning omvandlat av esteraser i framför allt
levern till den aktiva metaboliten
(oseltamivirkarboxylat).
Minst 75% av en oral dos når den systemiska
cirkulationen som aktiv metabolit. [...]
Plasmakoncentrationerna av både prodrug och
aktiv metabolit är proportionella till dosen och
påverkas inte av samtidigt födointag.
Kan påverka upptaget
F = Biotillgängligheten!
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Transport genom membran
•Passiv diffusion
•Aktiv transport
Definition
Introduktion
Administrationsvägar
Absorption
AbsorptionDistribution
Distribution
Elimination(Metabolism
och Exkretion)
Metabolism
Exkretion
Absorption
Faktorer som påverkar absorptionen
• Läkemedelsegenskaper
•
•
•
•
Löslighet, fettlöslighet
Joniseringsgrad (Syra-Basfällor)
Partikel-, molekylstorlek
Sönderfallshastighet
• Applikationsställets egenskaper
•
•
•
•
Blodgenomströmning
pH
Absorptionsytan
Aktiva transporter
• Andra faktorer i inre miljön
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
4
9/7/2016
Inverkan av pH
H+
H+
Lågt pH
(oladdad)
LM-
LM-
H+
H+
H+
H+
H+
H+
OHHögt pH
OH-
H+
LM-
H+
OH-
OH-
LMOH-
OH-
(laddad)
OH-
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Laddade partiklar
LM
Biologiskt membran (fett)
+/-
LM
LM
+/LM
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Jonfällor
Basisk miljö
LM
bas
Biologiskt membran (fett)
Sur miljö
+/LM
bas
LM
bas
+/LM
bas
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
5
9/7/2016
Jonfällor
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Läkemedelsinteraktioner
UTDRAG UR FASS
Levaxin® (levotyroxin)
Absorption
• Komplexbindning
• Ex. antacida+levotyroxin (Levaxin)
• Mag-tarmkanalens peristaltik
• Mag-tarmkanalens pH
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Interaktioner
Följande kombinationer med
Levaxin kan kräva
dosanpassning:
Antacida och sukralfat:
Läkemedel som innehåller
aluminium kan interferera med
absorptionen av levotyroxin.
Medlen bör ges med minst två
timmars mellanrum.
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Biotillgänglighet (F)
”Den hastighet och grad som ett läkemedel absorberas eller
på annat sätt görs tillgängligt för behandlingsstället i
kroppen.”
- FDA (Amerikanska Läkemedelsverket)
Fraktionen av given läkemedelsdos som efter upptag
förekommer i systemkretsloppet oavsett administreringsväg
(oralt, topikalt etc.).
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
6
9/7/2016
Biotillgänglighet & AUC
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Första passage-effekt
Läkemedel
Systemkretsloppet
Metabolit
metabolism
Magsäcken
Levern
Tunntarmen
(metabolism)
Vena portae
BIOTILLGÄNGLIGHET:
Fraktionen av given läkemedelsdos som efter upptag förekommer i
systemkretsloppet oavsett administreringsväg (oralt, topikalt etc.).
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Distribution
• Absorption
• Upptag från administreringsstället till blodet
• Distribution
• Läkemedlet fördelar sig i kroppen
• Metabolism
• Nedbrytning av läkemedlet
• Levern ett viktigt organ
• Exkretion
Elimination
• Utsöndring av läkemedel
• Njuren ett viktigt organ
7
9/7/2016
Distribution
Skenbar fördelningsvolym
Jämviktskoncentration (Css)
Medelvärdet av distributionsvolymen vid steady
state av oseltamivirkarboxylat är ungefär 23 liter
för människa, en volym som motsvarar den
extracellulära kroppsvätskan. [...] Bindningen av
oseltamivirkarboxylat till humant plasmaprotein
är försumbar (cirka 3 %).
Framför allt till serum
albumin
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Distributionsvolym (Vd)
• (=skenbar fördelningsvolym)
• Beskriver förhållandet mellan den totala mängden
läkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma
vid samma tidpunkt.
Vd=Dos/Cp
• Ungefärliga volymer I kroppen
• Blodplasma
~4 L
• Extracellulärvätska ~12 L
• Intracellulärvätska ~30 L
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Distributionsvolym (Vd)
Vävnad
Blodbanan
Stor distributionsvolym
Cp= 0.1 mg/L
Dos= 100 mg
Vd= Dos/Cp= 1000 L
Oftast fettlösliga LM
Läkemedel
Vävnad
Liten distributionsvolym
Blodbanan
Cp= 20 mg/L
Dos= 100 mg
Vd= Dos/Cp= 5 L
Oftast vattenlösliga LM
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
8
9/7/2016
Plasmaproteinbindning
LM
+
Plasmaprotein
Plasmaprotein
LM
Cb
Cu
Ctot
Definition
Administrationsvägar
Absorption
fu=Cu/Ctot
fu=1-fb
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Elimination
• Absorption
• Upptag från administreringsstället till blodet
• Distribution
• Läkemedlet fördelar sig i kroppen
• Metabolism
• Nedbrytning av läkemedlet
• Levern ett viktigt organ
• Exkretion
Elimination
• Utsöndring av läkemedel
• Njuren ett viktigt organ
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Elimination
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
9
9/7/2016
Metabolism
Genom metabolism
Oseltamivir omvandlas i stor utsträckning till
oseltamivirkarboxylat av esteraser lokaliserade
främst i levern. In vitro-studier visar att varken
oseltamivir eller den aktiva metaboliten är ett
substrat för, eller en hämmare av, de huvudsakliga
isoformerna av cytokrom P450. Inga fas 2-konjugat
av någon förening har identifierats in vivo.
Den (för läkemedelsmetabolism)
viktigaste gruppen av enzymer.
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Metabolism i levern
Målet är att göra läkemedel mer
vattenlösliga så att de kan utsöndras via
njurarna
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Metabolism
Fas I
• Oxidationer ffa. via CYP-enzym
• Reduktion
• Hydrolys
― Deaminering
― Dealkylering
Förändring/Sönderdelning av molekylen
Fas II
• Konjugering
― glukoronidering,
― sulfonering,
― acetylering,
― metylering etc.
Tillägg av extra molekyler/grupper
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
10
9/7/2016
CYP-enzymerna
• Viktiga för läkemedelsmetabolism
• Ex CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4...
• Enzym-aktivitet kan variera mellan individer
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Läkemedelsinteraktion – CYPenzym
• Inhibition (interaktion mellan LM1 och LM3)
– Leder till ökad konc. av LM 1 eftersom LM 1 kommer att brytas
ner långsammare.
Läkemedel3 inhiberar CYP
Metabolit av LM 1
LM 1
• Induktion (interaktion mellan LM2 och LM4)
– Leder till minskad konc. av LM 2 eftersom LM 2 kommer att
brytas ner snabbare
Läkemedel4 inducerar CYP
LM 2
Metabolit av LM 2
Elimination
Dvs. lämnar kroppen med urinen
Metabolism via esteraser
Absorberat oseltamivir elimineras främst (>90 %)
genom omvandling till oseltamivirkarboxylat. Den
metaboliseras inte vidare och elimineras i urinen.
Maximala plasmakoncentrationer av
oseltamivirkarboxylat minskar med en halveringstid
på 6–10 timmar för de flesta behandlade.
t½
Den tid det tar för mängden läkemedel i
kroppen att halveras.
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
11
9/7/2016
Halveringstid (t1/2)
t½ =
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
(Vd x ln2)
𝑪𝑳
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Halveringstid (t1/2)
1:a och 0:te ordningens kinetik
1:a ord.
0:te ord.
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Steady state (Css)
-upprepad dosering
Blodkoncentration Metadon
Definition
Tid (dygn)
t½ = 24-36 timmar
12
9/7/2016
Steady state (Css)
-upprepad dosering
Elimination
Den vätskevolym (blodplasma) som per
tidsenhet befrias från ett ämne (läkemedel).
Dvs. lämnar kroppen med urinen
utan att först metaboliseras
Den aktiva metaboliten elimineras fullständigt via
renal utsöndring. Renalt clearance (18,8 l/tim)
överstiger glomerulär filtrationshastighet (7,5
l/tim) vilket antyder att utöver glomerulär filtration
sker även en tubulär sekretion. Mindre än 20 % av
en radioaktivt märkt dos elimineras i faeces.
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Clearance
”Den vätskevolym (blodplasma) som per tidsenhet
helt befrias från ett ämne (läkemedel)”
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
13
9/7/2016
Exkretion i njuren
Tubulär sekretion
Urin
Glomerulär filtration
Tubulär reabsorbtion
Glomerulär filtration:
125 mL/min = 7,5 L/h
Definition
Administrationsvägar
Absorption
Distribution
Elimination(Metabolism och Exkretion)
Exkretion - njuren
• Tubulär sekretion
– Från blodet till primärurinen
– Aktiv transport/kräver energi
• Passiv reabsorption
– Fettlösliga substanser reabsorberas delvis tillbaka
till blodet
Introduktion
Absorption
Distribution
Metabolism
Intravenös
injektion
Exkretion
Per Oralt tablett
Läkemedel
Metabolit
Systemkretsloppet
Magsäcken
metabolism
Njurarna
Levern
Tunntarmen
Utsöndring
i urinen
)
14
9/7/2016
Frågor?
Tips på bra hemsida med animationer som förklarar
många farmakokinetiska principer
http://www.icp.org.nz
15
