Avhandlingsreferat Esofaguscancer – etiologi och kirurgi Martin Rutegård, AT-läkare vid Örnsköldsviks sjukhus, har försvarat sin avhandling i juni 2010. Forskningen gällande esofagus­ cancerns etiologi, riskfaktorer, kirurgens operationsfrekvens visavi komplikationer och har bedrivits på Institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet. Handledare var Pernilla Lagergren, Jesper Lagergren och Mats Lindblad. Fakultetsopponent var Bengt Glimelius, Uppsala Universitet. Cancer i esofagus och cardia Cancer i esofagus och cardia är ovanliga cancertyper ur ett västerländskt perspektiv. Globalt sett är dock esofaguscancer den 8:e vanligaste cancerformen och orsak till vart 6:e dödsfall i cancer. Antalet insjuknade i den förr sällsynta histologiska typen adenokarcinom i esofagus har under de senaste decennierna kraftigt ökat i USA och Europa, inklusive Sverige, och denna är nu dominerande. Dysfagi och viktnedgång är ofta de första tecknen på esofaguscancer, och signalerar vanligen att tumören är avancerad. Esofaguscancer innebär totalt sett en femårsöverlevnad som är lägre än 16 procent i västvärlden, och endast radikal kirurgi med eller utan neoadjuvant radiokemoterapi erbjuder i nuläget en chans till bot. Kurativt syftande kirurgi medför en långtidsöverlevnad på knappt 40 procent. Dessutom innebär operationen, som standardmässigt i Sverige utgörs av ett torakoabdominellt ingrepp, stora risker för morbiditet (26–41 procent) och postoperativ mortalitet (5 pro26 cent). Tidigare forskning har främst inriktats mot att förbättra överlevnaden, medan tillgängliga studier kring kirurgiska komplikationer och kirurgins påverkan på symtom och funktioner (hälsorelaterad livskvalitet) är fåtaliga. Vidare har ökningen av insjuknande i adenokarcinom till största delen drabbat män, och det finns en könsskillnad på hela sju–tio gånger vad gäller mäns och kvinnors cancerincidens. Betydande riskfaktorer för denna tumör innefattar gastroesofageal reflux och övervikt, och viss forskning pekar på att typisk manlig fetma med stort bukomfång och intraabdominell fetma är skadligare vad gäller cancerinsjuknande. Avhandlingens syfte Denna avhandling undersökte dels hur kirurgiska faktorer som operativ teknik och operationsvolym inverkar på symtom och funktioner på längre sikt, dels hur mäns och kvinnors insjuknande i adenokarcinom är relaterad till ålder och dessutom hur riskfaktorerna för denna sjukdom är Martin Rutegård Örnsköldsvik [email protected] fördelade bland män och kvinnor. Det övergripande syftet var att påvisa strategier att förbättra kirurgin för esofaguscancer och dessutom förbättra förståelsen för varför män och kvinnor skiljer sig åt vad gäller incidens i adenokarcinom. Kirurgtekniska faktorer och hälsorelaterad livskvalitet I delarbete I1 använde vi data från det Svenska Esofagus- och Cardia Cancer­ registret (SECC-registret), där 90 procent av de patienter som opererades i landet från 2001 till och med 2005 inkluderades. I SECC-registret samlades kontinuerligt in uppgifter från journaler och PAD-svar om patientoch tumörkaraktäristika, operationer, operatörer och komplikationer, och alla uppgifter granskades av forskare, inklusive undertecknad. Sex månader efter operation skedde mätning av symtom och funktionsnedsättning med hjälp av livskvalitetsformulär – tidpunkten valdes utifrån att de flesta akuta problem efter operationen har avtagit vid denna tid SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 1 • 2011 Avhandlingsreferat och att risken för återfall i tumören fortfarande är låg. De väl utprövade och ofta använda livskvalitetsinstrument som användes har utvecklats av det europeiska forskningsnätverket European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). En enkät avser allmänna funktioner och symtom som är vanligt förekommande hos patienter med cancer (QLQ-C30), medan en annan rör symtom mer specifika för matstrupscancer (QLQ-OES18). Svaren från dessa enkäter omvandlades till skalor som beskriver olika symtom och funktioner, där lägst poäng motsvarar 0 och högst 100. Medelvärden beräknades för de grupper som delades in med avseende på kirurgiska faktorer, såsom exempelvis operationsmetod, operationens längd, blödningsmängd och förekomst av kirurgiska komplikationer. Tidigare forskning har visat att en medelvärdesskillnad på 10 poäng är kliniskt relevant, varför endast skillnader som var så stora eller större analyserades vidare i en linjär regressionsmodell för att undersöka huruvida sambanden var statistiskt signifikanta. Via multivariabel regression justerades resultaten för möjliga störfaktorer, såsom ålder, kön och tumörstadium. Sammanlagt analyserades data för 355 patienter som opererats för esofagus- eller cardiacancer och besvarat livskvalitetsformulär sex månader efter operationen. De patienter som drabbats av tekniska kirurgiska komplikationer, exempelvis massiv blödning eller anastomosläckage, uppvisade kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta nedsättningar Tabell 1. Multivariabel linjär regressionsanalys av utvalda kirurgiska faktorer och symtom bland 355 patienter opererade för esofaguscancer. Högre värden indikerar högre grad av symtom. Kirurgiska faktorer Aptitförlust Dyspné Trötthet Justerade medelvärden (95 % KI) Resektionstyp Transhiatal (referens) – 28 (19-37) – Transtorakal – 33 (29-36) – – – Operationstid <5 h (referens) 40 (30-49) 30 (22-38) – 5-9 h 34 (29-38) – – >9 h – 32 (24-40) – – – – Kirurgiska komplikationer Nej (referens) – 31 (27-34) 41 (38-44) Ja – 40 (32-48)* 51 (44-58)* 18 (15-21) 27 (21-33)* – indikerar att det inte förelåg klinisk relevans och regression har ej utförts * p-värde < 0,05 vad gäller dyspné, trötthet, illamående eller kräkningar, hosta, fysisk funktion, arbete och social samvaro samt global livskvalitet. Inga skillnader kunde påvisas hos patienter som opererats mer extensivt, såsom med större lymfkörtelutrymning, större resektionsmarginal, större blödning, längre operationstid, eller transtorakal resektion (Tabell 1). Operationsvolym och hälsorelaterad livskvalitet Delarbete II2 fokuserade på operationsvolym och livskvalitet sex månader efter resektion för cancer i esofagus eller cardia. Vi använde samma databas och metoder som i delarbete I. Hypotesen att operationsvolym påverkade långtidsresultatet för denna grupp av patienter vad gäller hälsorelaterad livskvalitet förkastades. Ingen skillnad ur ett symtom- och funktionsperspektiv kunde skönjas mellan patientgrupper opererade av kirurger Martin Rutegård tillsammans med opponent Bengt Glimelius. SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 1 • 2011 Illamående eller kräkning med stor eller liten operationsvolym, eller på sjukhus där många eller få operationer per år utfördes. Kirurgens operationsvolym och förekomst av kirurgtekniska komplikationer I delarbete III3 studerade vi hur kirurgers operationsvolym influerar risken för att patienterna drabbas av komplikationer av kirurgisk natur inom 30 dagar efter operation. I denna studie inkluderas alla de 615 patienterna i SECC-registret. Patienterna delades in i grupper utifrån förutbestämda kategorier av kirurgvolym, baserat på tidigare forskning. Risken för kirurgiska komplikationer beräknades med hjälp av logistisk regressionsanalys, där störfaktorer justerades för i stor omfattning. Resultaten presenterades i form av relativa risker (oddskvoter) med 95 procent konfidensintervall (KI). Inom 30 dagar efter kirurgi för esofaguscancer drabbades 25 procent av patienterna av någon fördefinierad teknisk kirurgisk komplikation, medan medicinska komplikationer skedde i 35 procent av fallen. Andelen som avled inom ovan tidsperiod var tre procent. De patienter som hade opererats av kirurger med ”hög” kirurgvolym (>6 per år) hade inte lägre frekvens av kirurgiska komplikationer än de som opererades av kirurger med lägre volym (2 till 6 och <2 per år) (Tabell 2). Bland enskilda kirurger som opererade många patienter per år noterades statistiskt signifikanta skillnader vad gällde frekvens av kirurgiska komplikationer i analyser som dock ej kunde ta hänsyn till påverkan från störfaktorer. 27 Avhandlingsreferat Tabell 2. Kirurgiska komplikationer och operationsvolym analyserade med logistisk regressionsanalys bland 615 patienter opererade för esofaguscancer. Kirurgiska komplikationer Antal patienter (%) Oddskvot* (95 % KI) Högvolymskirurger (> 6/år) 92 (26,5) 1,00 (referens) Medelvolymskirurger (2-6/år) 43 (21,6) 0,80 (0,45-1,42) Lågvolymskirurger (<2/år) 19 (27,5) 0,99 (0,49-1,98) * Justerat för störfaktorer. KI=Konfidensintervall Adenokarcinom i esofagus och cardia i relation till ålder och kön I delarbete IV4 analyserades data från det svenska Cancerregistret från åren 1970 till och med 2006 för att undersöka hur könskvoten i insjuknande i adenokarcinom i esofagus och cardia påverkades av ålder och tidsperiod. För varje år i tidsperioden inhämtades antal cancerfall uppdelat på kön och jämfördes med motsvarande antal personer i befolkningen som helhet för att beräkna antal manliga och kvinnliga cancerfall per 100 000 personer och år. Detta gjordes uppdelat i 5-årsintervall (mellan 40 och 84 år). Därefter beräknades kvoter mellan mäns och kvinnors insjuknande för varje åldersgrupp med tillhörande 95 procent KI. I en analys upprepades detta separat för tidsperioderna 1970–1986 och 1987–2006. För samtliga åldersgrupper var könskvoten mellan mäns och kvinnors incidens fem–ett för adenokarcinom i esofagus och fyra–ett för cardia. Vad gäller esofagus närmade sig könskvoten i de yngre åldersgrupperna tio–ett, medan denna kvot avtog till knappt fyra–ett hos de äldsta patienterna. Motsvarande könskvot för cardia var mer konstant runt fyra–ett i de flesta åldersgrupperna, förutom i de äldre där kvoten sjönk (Figur1). KI för framförallt de yngre åldersgrupperna blev breda, eftersom det fanns få kvinnliga fall registre- rade. Ingen skillnad i mönstret kunde skönjas i uppdelningen i perioderna 1970–1986 och 1987–2006. Riskfaktorer för adenokarcinom i esofagus bland män och kvinnor I delarbete V5 jämfördes förekomsten av etablerade riskfaktorer för uppkomst av adenokarcinom i matstrupen hos män och kvinnor i en slumpmässigt utvald del av den svenska befolkningen. I en logistisk regressionsmodell utvärderades i vilken grad de enskilda riskfaktorerna gastroesofageal reflux, övervikt, rökning, kort utbildningslängd och inget bruk av antiinflammatoriska läkemedel var relaterade till kön. Vidare undersöktes förekomsten av samtidig exponering för dessa riskfaktorer hos män och kvinnor, samt huruvida ålder påverkade sambanden, vilka uttrycktes som oddskvoter med 95 procent KI. Bland de 4 906 svarande (70 % deltagandefrekvens) befanns riskfaktorerna övervikt, rökning och inget bruk av antiinflammatoriska läkemedel vara något vanligare hos män, medan gastroesofageal reflux snarare var vanligare i det kvinnliga urvalet. Inga markanta skillnader hittades i utbildningslängd. När samtidig exponering för flera undersöktes noterades inga samband med manligt kön, förutom när bruk av antiinflammatoriska läkemedel togs hänsyn till. Figur 1. Könskvot av mäns och kvinnors incidens i adenokarcinom i esofagus och cardia i relation till åldern vid insjuknande. 28 Åldersuppdelade analyser (65 år och yngre kontra äldre än 65 år) visade att sambandet mellan övervikt och manligt kön var mer uttalat hos de yngre. Slutsatser Sammanfattningsvis förefaller det enligt denna avhandling spela mindre roll hur extensiv kirurgin för esofaguscancer är för patienters symtom och funktioner sex månader efter operation, medan förekomsten av tekniska kirurgiska komplikationer har kliniskt betydelsefull påverkan. Emellertid verkar inte antal operationer för matstrupscancer som genomförs på det opererande sjukhuset inverka på livskvaliteten, och heller inte hur erfaren kirurgen är. Kirurgens antal operationer per år påverkar heller inte frekvensen kirurgiska komplikationer, medan det dock finns betydande skillnader mellan enskilda kirurger. Könskvoten i incidens av adenokarcinom i esofagus är åldersberoende, vilket kan vara en ledtråd till den uttalade manliga dominansen i denna sjukdom. Slutligen finns vissa skillnader bland män och kvinnor vad gäller riskfaktorer för att utveckla adenokarcinom, men till så pass liten grad att det förefaller osannolikt att detta skulle kunna förklara diskrepansen i cancerincidens. Referenser 1.Rutegard M, Lagergren J, Rouvelas I, Lindblad M, Blazeby JM, Lagergren P. Population-based study of surgical factors in relation to health-related quality of life after oesophageal cancer resection. Br J Surg. May 2008;95(5):592-601. 2.Rutegard M, Lagergren P. No influence of surgical volume on patients’ healthrelated quality of life after esophageal cancer resection. Ann Surg Oncol. Sep 2008;15(9):2380-2387. 3.Rutegard M, Lagergren J, Rouvelas I, Lagergren P. Surgeon volume is a poor proxy for skill in esophageal cancer surgery. Ann Surg. Feb 2009;249(2):256261. 4.Rutegard M, Shore R, Lu Y, Lagergren P, Lindblad M. Sex differences in the incidence of gastrointestinal adenocarcinoma in Sweden 1970-2006. Eur J Cancer. 2010 Apr;(6):1093-1100. 5.Rutegard M, Nordenstedt H, Lu Y, Lagergren J, Lagergren P. Sex-specific exposure prevalence of established risk factors for oesophageal adenocarcinoma. Br J Cancer. 2010 Aug;103(5):735-740. SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 1 • 2011