Esofaguscancer – etiologi och kirurgi

Avhandlingsreferat
Esofaguscancer – etiologi och kirurgi
Martin Rutegård, AT-läkare vid Örnsköldsviks sjukhus, har försvarat sin avhandling i juni 2010. Forskningen gällande esofagus­
cancerns etiologi, riskfaktorer, kirurgens operationsfrekvens
visavi komplikationer och har bedrivits på Institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet. Handledare var
Pernilla Lagergren, Jesper Lagergren och Mats Lindblad.
Fakultetsopponent var Bengt Glimelius, Uppsala Universitet.
Cancer i esofagus och cardia
Cancer i esofagus och cardia är ovanliga cancertyper ur ett västerländskt
perspektiv. Globalt sett är dock
esofaguscancer den 8:e vanligaste
cancerformen och orsak till vart 6:e
dödsfall i cancer. Antalet insjuknade
i den förr sällsynta histologiska typen
adenokarcinom i esofagus har under
de senaste decennierna kraftigt ökat
i USA och Europa, inklusive Sverige, och denna är nu dominerande.
Dysfagi och viktnedgång är ofta de
första tecknen på esofaguscancer, och
signalerar vanligen att tumören är
avancerad. Esofaguscancer innebär
totalt sett en femårsöverlevnad som är
lägre än 16 procent i västvärlden, och
endast radikal kirurgi med eller utan
neoadjuvant radiokemoterapi erbjuder i nuläget en chans till bot. Kurativt syftande kirurgi medför en långtidsöverlevnad på knappt 40 procent.
Dessutom innebär operationen, som
standardmässigt i Sverige utgörs av
ett torakoabdominellt ingrepp, stora
risker för morbiditet (26–41 procent)
och postoperativ mortalitet (5 pro26
cent). Tidigare forskning har främst
inriktats mot att förbättra överlevnaden, medan tillgängliga studier
kring kirurgiska komplikationer och
kirurgins påverkan på symtom och
funktioner (hälsorelaterad livskvalitet) är fåtaliga. Vidare har ökningen
av insjuknande i adenokarcinom till
största delen drabbat män, och det
finns en könsskillnad på hela sju–tio
gånger vad gäller mäns och kvinnors
cancerincidens. Betydande riskfaktorer för denna tumör innefattar gastroesofageal reflux och övervikt, och viss
forskning pekar på att typisk manlig
fetma med stort bukomfång och
intraabdominell fetma är skadligare
vad gäller cancerinsjuknande.
Avhandlingens syfte
Denna avhandling undersökte dels
hur kirurgiska faktorer som operativ
teknik och operationsvolym inverkar på symtom och funktioner på
längre sikt, dels hur mäns och kvinnors insjuknande i adenokarcinom är
relaterad till ålder och dessutom hur
riskfaktorerna för denna sjukdom är
Martin Rutegård
Örnsköldsvik
[email protected]
fördelade bland män och kvinnor.
Det övergripande syftet var att påvisa
strategier att förbättra kirurgin för
esofaguscancer och dessutom förbättra förståelsen för varför män och
kvinnor skiljer sig åt vad gäller incidens i adenokarcinom.
Kirurgtekniska faktorer och
hälsorelaterad livskvalitet
I delarbete I1 använde vi data från det
Svenska Esofagus- och Cardia Cancer­
registret (SECC-registret), där 90 procent av de patienter som opererades i
landet från 2001 till och med 2005
inkluderades. I SECC-registret samlades kontinuerligt in uppgifter från
journaler och PAD-svar om patientoch tumörkaraktäristika, operationer,
operatörer och komplikationer, och
alla uppgifter granskades av forskare,
inklusive undertecknad. Sex månader
efter operation skedde mätning av
symtom och funktionsnedsättning
med hjälp av livskvalitetsformulär – tidpunkten valdes utifrån att
de flesta akuta problem efter operationen har avtagit vid denna tid
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 1 • 2011
Avhandlingsreferat
och att risken för återfall i tumören
fortfarande är låg. De väl utprövade
och ofta använda livskvalitetsinstrument som användes har utvecklats av
det europeiska forskningsnätverket
European Organisation for Research
and Treatment of Cancer (EORTC).
En enkät avser allmänna funktioner
och symtom som är vanligt förekommande hos patienter med cancer
(QLQ-C30), medan en annan rör
symtom mer specifika för matstrupscancer (QLQ-OES18). Svaren från
dessa enkäter omvandlades till skalor
som beskriver olika symtom och
funktioner, där lägst poäng motsvarar
0 och högst 100. Medelvärden beräknades för de grupper som delades in
med avseende på kirurgiska faktorer,
såsom exempelvis operationsmetod,
operationens längd, blödningsmängd
och förekomst av kirurgiska komplikationer. Tidigare forskning har
visat att en medelvärdesskillnad på
10 poäng är kliniskt relevant, varför
endast skillnader som var så stora eller
större analyserades vidare i en linjär
regressionsmodell för att undersöka
huruvida sambanden var statistiskt
signifikanta. Via multivariabel regression justerades resultaten för möjliga
störfaktorer, såsom ålder, kön och
tumörstadium.
Sammanlagt analyserades data för
355 patienter som opererats för esofagus- eller cardiacancer och besvarat livskvalitetsformulär sex månader efter operationen. De patienter
som drabbats av tekniska kirurgiska
komplikationer, exempelvis massiv
blödning eller anastomosläckage,
uppvisade kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta nedsättningar
Tabell 1. Multivariabel linjär regressionsanalys av utvalda kirurgiska faktorer och
symtom bland 355 patienter opererade för esofaguscancer. Högre värden indikerar
högre grad av symtom.
Kirurgiska faktorer
Aptitförlust
Dyspné
Trötthet
Justerade medelvärden (95 % KI)
Resektionstyp
Transhiatal (referens)
–
28 (19-37)
–
Transtorakal
–
33 (29-36)
–
–
–
Operationstid
<5 h (referens)
40 (30-49)
30 (22-38)
–
5-9 h
34 (29-38)
–
–
>9 h
–
32 (24-40)
–
–
–
–
Kirurgiska komplikationer
Nej (referens)
–
31 (27-34)
41 (38-44)
Ja
–
40 (32-48)*
51 (44-58)*
18 (15-21)
27 (21-33)*
– indikerar att det inte förelåg klinisk relevans och regression har ej utförts
* p-värde < 0,05
vad gäller dyspné, trötthet, illamående eller kräkningar, hosta, fysisk
funktion, arbete och social samvaro
samt global livskvalitet. Inga skillnader kunde påvisas hos patienter som
opererats mer extensivt, såsom med
större lymfkörtelutrymning, större
resektionsmarginal, större blödning,
längre operationstid, eller transtorakal resektion (Tabell 1).
Operationsvolym och hälsorelaterad livskvalitet
Delarbete II2 fokuserade på operationsvolym och livskvalitet sex månader efter resektion för cancer i esofagus eller cardia. Vi använde samma
databas och metoder som i delarbete I.
Hypotesen att operationsvolym
påverkade långtidsresultatet för denna
grupp av patienter vad gäller hälsorelaterad livskvalitet förkastades. Ingen
skillnad ur ett symtom- och funktionsperspektiv kunde skönjas mellan
patientgrupper opererade av kirurger
Martin Rutegård tillsammans med opponent Bengt Glimelius.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 1 • 2011
Illamående eller kräkning
med stor eller liten operationsvolym,
eller på sjukhus där många eller få
operationer per år utfördes.
Kirurgens operationsvolym och
förekomst av kirurgtekniska
komplikationer
I delarbete III3 studerade vi hur kirurgers operationsvolym influerar risken
för att patienterna drabbas av komplikationer av kirurgisk natur inom
30 dagar efter operation. I denna
studie inkluderas alla de 615 patienterna i SECC-registret. Patienterna
delades in i grupper utifrån förutbestämda kategorier av kirurgvolym,
baserat på tidigare forskning. Risken
för kirurgiska komplikationer beräknades med hjälp av logistisk regressionsanalys, där störfaktorer justerades för i stor omfattning. Resultaten
presenterades i form av relativa risker
(oddskvoter) med 95 procent konfidensintervall (KI).
Inom 30 dagar efter kirurgi för
esofaguscancer drabbades 25 procent
av patienterna av någon fördefinierad teknisk kirurgisk komplikation,
medan medicinska komplikationer
skedde i 35 procent av fallen. Andelen som avled inom ovan tidsperiod
var tre procent. De patienter som
hade opererats av kirurger med ”hög”
kirurgvolym (>6 per år) hade inte lägre
frekvens av kirurgiska komplikationer än de som opererades av kirurger
med lägre volym (2 till 6 och <2 per
år) (Tabell 2). Bland enskilda kirurger
som opererade många patienter per år
noterades statistiskt signifikanta skillnader vad gällde frekvens av kirurgiska komplikationer i analyser som
dock ej kunde ta hänsyn till påverkan
från störfaktorer.
27
Avhandlingsreferat
Tabell 2. Kirurgiska komplikationer och operationsvolym analyserade med logistisk
regressionsanalys bland 615 patienter opererade för esofaguscancer.
Kirurgiska komplikationer
Antal patienter (%)
Oddskvot* (95 % KI)
Högvolymskirurger (> 6/år)
92 (26,5)
1,00 (referens)
Medelvolymskirurger (2-6/år)
43 (21,6)
0,80 (0,45-1,42)
Lågvolymskirurger (<2/år)
19 (27,5)
0,99 (0,49-1,98)
* Justerat för störfaktorer. KI=Konfidensintervall
Adenokarcinom i esofagus och
cardia i relation till ålder och kön
I delarbete IV4 analyserades data från
det svenska Cancerregistret från åren
1970 till och med 2006 för att undersöka hur könskvoten i insjuknande i
adenokarcinom i esofagus och cardia
påverkades av ålder och tidsperiod.
För varje år i tidsperioden inhämtades
antal cancerfall uppdelat på kön och
jämfördes med motsvarande antal
personer i befolkningen som helhet
för att beräkna antal manliga och
kvinnliga cancerfall per 100 000 personer och år. Detta gjordes uppdelat i
5-årsintervall (mellan 40 och 84 år).
Därefter beräknades kvoter mellan
mäns och kvinnors insjuknande för
varje åldersgrupp med tillhörande
95 procent KI. I en analys upprepades detta separat för tidsperioderna
1970–1986 och 1987–2006.
För samtliga åldersgrupper var
könskvoten mellan mäns och kvinnors incidens fem–ett för adenokarcinom i esofagus och fyra–ett för
cardia. Vad gäller esofagus närmade
sig könskvoten i de yngre åldersgrupperna tio–ett, medan denna kvot
avtog till knappt fyra–ett hos de äldsta
patienterna. Motsvarande könskvot
för cardia var mer konstant runt
fyra–ett i de flesta åldersgrupperna,
förutom i de äldre där kvoten sjönk
(Figur1). KI för framförallt de yngre
åldersgrupperna blev breda, eftersom
det fanns få kvinnliga fall registre-
rade. Ingen skillnad i mönstret kunde
skönjas i uppdelningen i perioderna
1970–1986 och 1987–2006.
Riskfaktorer för adenokarcinom i
esofagus bland män och kvinnor
I delarbete V5 jämfördes förekomsten
av etablerade riskfaktorer för uppkomst av adenokarcinom i matstrupen hos män och kvinnor i en slumpmässigt utvald del av den svenska
befolkningen. I en logistisk regressionsmodell utvärderades i vilken
grad de enskilda riskfaktorerna gastroesofageal reflux, övervikt, rökning,
kort utbildningslängd och inget bruk
av antiinflammatoriska läkemedel var
relaterade till kön. Vidare undersöktes förekomsten av samtidig exponering för dessa riskfaktorer hos män
och kvinnor, samt huruvida ålder
påverkade sambanden, vilka uttrycktes som oddskvoter med 95 procent
KI.
Bland de 4 906 svarande (70 %
deltagandefrekvens) befanns riskfaktorerna övervikt, rökning och
inget bruk av antiinflammatoriska
läkemedel vara något vanligare hos
män, medan gastroesofageal reflux
snarare var vanligare i det kvinnliga
urvalet. Inga markanta skillnader hittades i utbildningslängd. När samtidig exponering för flera undersöktes
noterades inga samband med manligt
kön, förutom när bruk av antiinflammatoriska läkemedel togs hänsyn till.
Figur 1. Könskvot
av mäns och
kvinnors incidens
i adenokarcinom
i esofagus och
cardia i relation till
åldern vid insjuknande.
28
Åldersuppdelade analyser (65 år och
yngre kontra äldre än 65 år) visade att
sambandet mellan övervikt och manligt kön var mer uttalat hos de yngre.
Slutsatser
Sammanfattningsvis förefaller det
enligt denna avhandling spela mindre
roll hur extensiv kirurgin för esofaguscancer är för patienters symtom och
funktioner sex månader efter operation, medan förekomsten av tekniska
kirurgiska komplikationer har kliniskt betydelsefull påverkan. Emellertid verkar inte antal operationer
för matstrupscancer som genomförs
på det opererande sjukhuset inverka
på livskvaliteten, och heller inte hur
erfaren kirurgen är. Kirurgens antal
operationer per år påverkar heller inte
frekvensen kirurgiska komplikationer, medan det dock finns betydande
skillnader mellan enskilda kirurger.
Könskvoten i incidens av adenokarcinom i esofagus är åldersberoende,
vilket kan vara en ledtråd till den
uttalade manliga dominansen i denna
sjukdom. Slutligen finns vissa skillnader bland män och kvinnor vad gäller
riskfaktorer för att utveckla adenokarcinom, men till så pass liten grad
att det förefaller osannolikt att detta
skulle kunna förklara diskrepansen i
cancerincidens. 
Referenser
1.Rutegard M, Lagergren J, Rouvelas I,
Lindblad M, Blazeby JM, Lagergren P.
Population-based study of surgical factors
in relation to health-related quality of life
after oesophageal cancer resection. Br J
Surg. May 2008;95(5):592-601.
2.Rutegard M, Lagergren P. No influence
of surgical volume on patients’ healthrelated quality of life after esophageal
cancer resection. Ann Surg Oncol. Sep
2008;15(9):2380-2387.
3.Rutegard M, Lagergren J, Rouvelas I,
Lagergren P. Surgeon volume is a poor
proxy for skill in esophageal cancer surgery. Ann Surg. Feb 2009;249(2):256261.
4.Rutegard M, Shore R, Lu Y, Lagergren P,
Lindblad M. Sex differences in the incidence of gastrointestinal adenocarcinoma
in Sweden 1970-2006. Eur J Cancer.
2010 Apr;(6):1093-1100.
5.Rutegard M, Nordenstedt H, Lu Y, Lagergren J, Lagergren P. Sex-specific exposure
prevalence of established risk factors for
oesophageal adenocarcinoma. Br J Cancer.
2010 Aug;103(5):735-740.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 1 • 2011