Rekommendationer avseende behandling av MS med Natalizumab (Tysabri)
Bakgrund
Tysabri® (Natalizumab) blev 27/6 2006 godkänt av EMEA och Läkemedelsverket som
behandling av multipel skleros (MS). Två kontrollerade randomiserade studier har påvisat en
positiv effekt vid skovvis förlöpande MS som ter sig avsevärt bättre än den som erhållits med
betainterferon (Avonex®, Betaferon®, Rebif®) eller glatirameracetat (Copaxone®) även om
formell jämförelse med övriga preparat saknas. Skovreduktionen av Tysabri gentemot
placebo var 65-70% jämfört med den ca 30% skovreduktion som redovisats med tidigare MS
behandlingar. Effekten på magnetkameraparametrar var också påtaglig med en reduktion av
kontrastladdande lesioner på 90% jämfört med placebo.
Två MS patienter som kombinerat Tysabri med Avonex utvecklade progressiv multifokal
leukoencefalopati (PML), varav en med fatal utgång. PML orsakas av ett JC virus som vid
kraftig hämning av immunförsvaret kan aktiveras. Ytterligare ett fall av PML med fatal
utgång upptäcktes även i en studie av patienter med Crohns sjukdom. Denna patient hade
erhållit Tysabri i tillägg till annan immunosuppressiv behandling. Ingen patient med Tysabri i
monoterapi har hittills utvecklat PML.
När fallen med PML upptäcktes beslutade tillverkande läkemedelsföretag (BiogenIdec) att
28/2 2005 omedelbart suspendera förskrivningen av Tysabri. En omfattande utredning
därefter har inte kunnat påvisa några ytterligare fall av PML hos någon annan patient som
erhållit behandling med Tysabri. Frekvensen av PML har utifrån nuvarande erfarenhet
beräknats till ca 1 fall per 1000 behandlade patienter med en medeluppföljningstid på 17
månader.
Tysabri återintroduceras nu som behandling mot MS men på grund av ovan beskrivna fall av
PML begränsas indikationsområdet och rekommenderas noggrann monitorering och
registrering av patienter som erhåller behandlingen (se nedan).
Svenska MS-sällskapet (SMSS) ställer sig bakom de indikationer som föreslagits av
BiogenIdec, vilka framgår av FASS text och företagets produktresumé. Dessa sammanfattas
här nedan tillsammans med kommentarer från SMSS liksom rekommendationer för
uppföljningsrutiner och registrering av kliniska data och biverkningar via Svenska MSregistret.
Svenska MS-sällskapets rekommendationer 060901
1
A. Indikation för behandling:
1. Patienter med skovvis förlöpande sjukdom och hög sjukdomsaktivitet trots
behandling med betainterferon
SMSS kommentar: Det finns ingen entydig definition av ”hög sjukdomsaktivitet”. Beaktande
att interferon och glatirameracetat endast har en partiell effekt på sjukdomsförloppet
förväntas de flesta MS-patienter även med behandling förr eller senare få ett skov. Vid byte
till Tysabribehandling bör skovfrekvens, skovens svårighetsgrad samt tendens att ge
restsymtom beaktas liksom tillkomst av flera MR-lesioner, särskilt kontrastladdande, trots
pågående behandling.
Personer med intolerans för interferon eller glatirameracetat alternativt personer som
utvecklat neutraliserande antikroppar (NAB) mot interferon kan behandlas med Tysabri om
sjukdomsaktiviteten på motsvarande vis bedöms som hög.
2. Patienter med snabb utveckling av svår skovvis förlöpande multipel skleros
SMSS kommentar: I de fall man har anledning att befara ett mycket aktivt sjukdomsförlopp
hos patienter som ännu inte påbörjat någon MS-specifik behandling kan det vara aktuellt att
ge Tysabri som förstahandsbehandling. För detta krävs att det skall föreligga minst två
funktionsnedsättande skov under det senaste året samt tecken till hög inflammatorisk aktivitet
på MRI i form av fler än en (i typfallet ett flertal) kontrastladdande lesion.
B. Kontraindikationer mot behandling med Tysabri
•
Känt nedsatt immunförsvar, antingen förvärvat eller medfött
•
Pågående behandling med cytostatika (t ex Mitoxantron), interferon eller
glatirameracetat
•
Kända aktiva maligniteter
•
Barn och ungdomar
SMSS kommentarer:
•
Innan behandlingsstart rekommenderas kontroll av blodstatus med diff.
•
Efter behandling med cytostatika bör det förlöpa minst 3 månader samt föreligga
normalt blodstatus och diff innan behandling med Tysabri påbörjas
•
Något behandlingsuppehåll efter behandling med interferon eller glatirameracetat är
inte indicerat
•
Utvecklande av neutraliserande antikroppar (NAB) mot Tysabri är förenat med
utebliven behandlingseffekt. Vid konstaterat utvecklande av NAB:ar bör därför
behandling med Tysabri avbrytas.
•
Preparatet bör tills vidare ej ges till gravida eller ammande kvinnor
Svenska MS-sällskapets rekommendationer 060901
2
C. Personal och organisation runt behandlingen:
•
Behandlingen skall initieras av Neurolog med särskild erfarenhet av behandling
av MS och väl insatt i möjliga risker och biverkningar av Tysabri
•
Tillgång till snabb undersökning med magnetkamera är en förutsättning för att
behandla med Tysabri
•
Behandlande Neurolog skall vara förtrogen med klinik och diagnostik av PML
•
Alla patienter under behandling skall få av BiogenIdec speciellt framtaget
patientinformationskort (kan rekvireras från företaget).
SMSS kommentarer:
•
Behandlingen bör i initialskedet endast påbörjas på, eller i samarbete med,
neurologklinik på regionnivå
•
Skriftliga rutiner runt infusioner av Tysabri liksom övervakningsrutiner samt
handlingsplan vid eventuella allergiska reaktioner skall finnas tillgänglig på varje
enhet som ger denna behandling
o Finns att ladda ned från SMSS hemsida (”PM adm Tysabri + allergisk
reaktion”)
D. Uppföljning av behandling (SMSS rekommendationer):
1. Undersökning med MRI skall göras max 3 månader innan behandling med Tysabri
påbörjas.
•
Undersökningen bör innehålla T2 viktade sekvenser, gärna FLAIR, samt T1viktade sekvenser före och efter Gd kontrast
2. Alla patienter som erhåller Tysabri skall följas och registreras i Svenska MS-registret
enligt följande:
•
Före behandlingsstart samt var sjätte månad:
o dokumentation av ev genomgångna skov
o skattning av aktuellt handikapp med EDSS
o kognitivt test med Symbol Digit Modalities Test (SDMT)
o registrering av biverkningar (arbete pågår för att kunna anmäla biverkningar
elektroniskt direkt via MS-registret till läkemedelsverkets
biverkningskommitee)
o i samband med varje infusionstillfälle efterfrågas om nytillkomna symtom eller
besvär som inger misstanke om PML eller annan opportunistisk infektion
Svenska MS-sällskapets rekommendationer 060901
3
•
Årligen:
o Livskvalitetsmätning med MSIS29 samt självskattning av hälsa.
3. Vid klinisk misstanke på PML:
•
Skyndsam utredning bör genomföras med MR enligt ovan samt LP med prov för JC
virus i CSF (skickas till SMI). Behandlingen med Tysabri skall omedelbart avbrytas
vid sådan misstanke.
4. Provtagningskontroller:
•
Neutraliserande antikroppar
o 10 mL blod tas i serum rör före behandlingsstart samt efter 6, 12 och 24
månader som analys av neutraliserande antikroppar mot natalizumab. Proverna
skickas till Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge.
Provtagningsinstruktioner finns att ladda ned som PDF fil under
rubriken Tysabri på första sidan av SMSS:s hemsida.
o Personer som reagerar med misstänkt allergisk reaktion på infusionen har visat
sig ha en betydligt ökad risk för att utveckla neutraliserande antiktoppar
(NAB). Dessa personer bör testas snarast för förekomst av NAB:ar.
o Vid förekomst av persisterande höga NAB titrar (kontrollerade efter 6 veckor)
är behandlingen mest sannolik helt overksam och bör avbytas.
•
Biobank
o MS-sällskapet bygger upp en biobank för DNA och serum som i första hand är
ett led i säkerhetsuppföljningen samt grund för forskning som kan relateras till
behandling med Tysabri. Prover kommer att sparas på Karolinska Institutets
biobank. Pat måste ge skriftligt samtycke till denna provtagning.
Provtagningen sammanfaller med provtagningstillfällena för NAB:ar
Blanketter för provtagning samt patientinformation/-samtycke kommer
att finnas att ladda ned via SMSS hemsida.
o Vi vill uppmuntra så många som möjligt att delta i detta provinsamlandet
eftersom det kan ge en unik möjlighet att lära oss mer om t ex varför en del
personer svarar bra på behandling och andra inte. En annan viktig fråga är om
man kan förutse vilka som löper risk att få allvarliga komplikationer, typ PML.
En biobank med prover från högaktiva MS-patienter kan därutöver appliceras
på en bred uppsättning forskningsprojekt kring MS patogenes.
o Om man som enskild doktor/sköterska önskar ta del av biobanksmaterialet kan
man ansöka om detta hos SMSS forsknings nämnd. Tanken är att alla som
bidrar med prover till biobanken skall ha samma möjligheter att ta del av
materialet, förutsatt att forskningsnämnden anser projektet är av sådan kvalitet.
Svenska MS-sällskapets rekommendationer 060901
4
