080907
Rekommendationer avseende behandling av MS med Natalizumab (Tysabri)
Bakgrund
Tysabri® (Natalizumab) blev 27/6 2006 godkänt av EMEA och Läkemedelsverket som
behandling av multipel skleros (MS). Två kontrollerade randomiserade studier har påvisat en
positiv effekt vid skovvis förlöpande MS som ter sig avsevärt bättre än den som erhållits med
interferon beta (Avonex®, Betaferon®, Rebif®) eller glatirameracetat (Copaxone®) även om
formell jämförelse med övriga preparat saknas. Skovreduktionen av Tysabri gentemot placebo var
65-70% jämfört med den ca 30% skovreduktion som redovisats med tidigare MS behandlingar.
Effekten på magnetkameraparametrar var också påtaglig med en reduktion av kontrastladdande
lesioner på 90% jämfört med placebo.
Två MS patienter som kombinerat Tysabri med Avonex inom ramen för läkemedelsstudier
utvecklade progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), varav en med fatal utgång. PML
orsakas av ett JC virus som vid kraftig hämning av immunförsvaret kan aktiveras. Ytterligare ett
fall av PML med fatal utgång upptäcktes även i en studie av patienter med Crohns sjukdom.
Denna patient hade erhållit Tysabri i tillägg till annan immunosuppressiv behandling.
Frekvensen av PML har från läkemedelsstudierna beräknats till ca 1 fall per 1000 behandlade
patienter med en medeluppföljningstid på 17 månader.
På grund av ovan beskrivna fall av PML begränsades indikationsområdet samt en noggrann
monitorering och registrering av patienter som erhåller behandlingen rekommenderades (se
nedan).
Säkerhet/Biverkningar
Juni 2008 hade cirka 13 900 patienter behandlats med Tysabri i över ett år och ca 6600 patienter
behandlats mer än 18 månader. I Sverige står i juli 2008 ca 500 MS patienter på Tysabri.
Nu två år efter återintroduktionen på marknaden kan erfarenheterna kring behandlingen samt
rapporter om biverkningar sammanfattas enligt följande:
Allmän tolerabilitet:
Den allmänna erfarenheten är att läkemedlet tolereras mycket väl av det stora flertalet patienter
som står på behandlingen. De vanligaste biverkningarna relaterat till infusionerna är huvudvärk
och trötthet samt lättare infusionsreaktioner (influensaliknande) i samband med de första
infusionerna.
Många har rapporterat positiva effekter på trötthet och allmäntillstånd men detta har ännu inte
vetenskapligt dokumenterats.
Allergiska reaktioner:
Lättare allergiska reaktioner har rapporterats i en frekvens på mindre än 5%, anafylaktoida
reaktioner i mindre än 1%.
1
080907
Neutraliserande antikroppar (NAB):
NAB:ar vid något tillfälle har noterats i mellan 5 – 10%. Dessa kan i enskilda fall vara reversibla.
Ett positivt NAB prov skall verifieras med ny provtagning om 6 veckor.
Leverpåverkan:
Det har inkommit rapporter om leverpåverkan i ett 30-tal fall. Efter granskning av dessa fall
kvarstår sex fall där man inte kan hitta någon annan orsak till leverpåverkan än Tysabri och i två
fall anses det sannolikt att det är Tysabri som har orsakat denna. I samtliga fall har leverpåverkan
varit reversibel efter utsättande av Tysabri. Dessa fall har föranlett att vi nu rekommenderar
fortlöpande kontroll av leverstatus så länge patienten behandlas med Tysabri. Eftersom
reaktionerna uppträdde tidigt efter behandlingsstart bör kontrollerna vara tätare i början (se nedan
under provtagningskontroller). Det bör betonas att risken för svår leverpåverkan av Tysabri
fortfarande bedöms som mycket låg.
Vid signifikant leverpåverkan i samband med Tysabribehandling är det viktigt att andra orsaker
till leverpåverkan utreds enligt gängse rekommendationer, vilket med fördel görs i samråd med
hepatolog/gastroenterolog
Malignt melanom:
Två fall av malignt melanom finns rapporterade i samband med Tysabribehandling. Vid utredning
av dessa fall kan konstateras att frekvensen inte är större än i normalbefolkningen samt att det inte
finns stöd för samband med Tysabribehandlingen i dessa specifika fall.
PML:
I juli 2008 rapporterades de två första fallen av PML i samband med Tysabri sedan läkemedlet
återintroducerades, varav det ena inträffade i Sverige. Dessa fall uppstod efter 17 respektive 14
månaders Tysabribehandling. I det svenska fallet upptäcktes symtomen på PML snabbt och
patienten erhöll behandling med plasmaferes för att påskynda restitution av immunsystemet. I
efterförloppet till plasmaferesen har patienten drabbats av en inflammatorisk encefalitreaktion
(eller s.k. IRIS/Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) med ökade neurologiska
symtom, feber och pleocytos. En viss symtomregress har därefter konstaterats och patienten följes
fortlöpande. Detaljer kring det andra fallet är inte i vår kännedom än. Risken för PML vid
monoterapi ter sig således tydligt under 1/1000 i ett 18 månaders perspektiv, risker vid längre
behandling än så går inte att spekulera i ännu. Det kan också konstateras att infektionen kan vara
reversibel med tidig upptäckt och adekvata åtgärder insatta snabbt..
Övriga allvarliga händelser i samband med Tysabribehandling:
I juni 2008 utreddes ett fall av akut svår aggravering av MS-förloppet i Umeå med fatal utgång
hos en patient som utvecklat neutraliserande antikroppar mot Tysabri. På vilket sätt utvecklandet
av NAB:ar hade betydelse för förloppet är ännu oklart men som en säkerhetsåtgärd
rekommenderas nu ytterligare en kontroll av NAB:ar efter 3 månaders behandling för att
möjliggöra tidigare upptäckt av dessa (se nedan under provtagningskontroller).
Sammanfattning
Efter två år på marknaden kan konstateras att Tysabri har inneburit en avsevärd förbättring av
både sjukdomskontroll och livskvalitet för ett stort antal patienter med MS. Säkerhet och
biverkningsprofil ter sig hittills gynnsamma i relation till effekten av läkemedlet. Med anledning
av fortfarande relativt begränsad erfarenhet tidsmässigt rekommenderar dock Svenska MSsällskapet (SMSS) att kvarhålla en viss restriktivitet i förskrivning av Tysabri tills ytterligare
erfarenhet har byggts upp kring dess användande. I de flesta fall används således Tysabri
fortfarande som andrahandsbehandling när behandling med interferon eller glatirameracetat inte
2
080907
anses tillfylles eller tolereras. Indikationer för behandling sammanfattas här nedan tillsammans
med kommentarer från SMSS liksom rekommendationer för uppföljningsrutiner och registrering
av kliniska data och biverkningar via Svenska MS-registret.
A. Indikation för behandling:
1. Patienter med skovvis förlöpande sjukdom och hög sjukdomsaktivitet trots
behandling med interferon beta eller glatirameracetat
SMSS kommentar: Det finns ingen entydig definition av ”hög sjukdomsaktivitet”. Beaktande att
interferon och glatirameracetat endast har en partiell effekt på sjukdomsförloppet förväntas de
flesta MS-patienter även med behandling förr eller senare få ett skov. Vid byte till
Tysabribehandling bör skovfrekvens, skovens svårighetsgrad samt tendens att ge restsymtom
beaktas liksom tillkomst av flera MR-lesioner, särskilt kontrastladdande, trots pågående
behandling.
Personer med intolerans för interferon eller glatirameracetat alternativt personer som utvecklat
neutraliserande antikroppar (NAB) mot interferon kan behandlas med Tysabri om
sjukdomsaktiviteten på motsvarande vis bedöms som hög.
2. Patienter med snabb utveckling av svår skovvis förlöpande multipel skleros
SMSS kommentar: I de fall man har anledning att befara ett mycket aktivt sjukdomsförlopp hos
patienter som ännu inte påbörjat någon MS-specifik behandling kan det vara aktuellt att ge
Tysabri som förstahandsbehandling. För detta krävs att det skall föreligga minst två
funktionsnedsättande skov under det senaste året samt tecken till hög inflammatorisk aktivitet på
MRI i form av fler än en (i typfallet ett flertal) kontrastladdande lesion.
B. Kontraindikationer mot behandling med Tysabri
•
Känt nedsatt immunförsvar, antingen förvärvat eller medfött
•
Pågående behandling med cytostatika (t ex Mitoxantron), interferon beta eller
glatirameracetat
•
Kända aktiva maligniteter
•
(Barn och ungdomar, se SMSS kommentarer)
SMSS kommentarer:
•
Före behandlingsstart rekommenderas kontroll av blodstatus med diff samt anamnes
rörande infektionsbenägenhet.
•
Efter behandling med cytostatika bör det förlöpa minst 3 månader samt föreligga normalt
blodstatus och diff innan behandling med Tysabri påbörjas
3
080907
•
Något behandlingsuppehåll efter behandling med interferon beta eller glatirameracetat är
inte indicerat
•
Utvecklande av neutraliserande antikroppar (NAB) mot Tysabri är förenat med utebliven
behandlingseffekt. Vid konstaterat utvecklande av NAB:ar bör därför behandling med
Tysabri avbrytas.
•
Preparatet bör tills vidare ej ges till gravida eller ammande kvinnor
•
Vetenskaplig dokumentation eller beprövad erfarenhet saknas ännu för Tysabribehandling
av barn och ungdomar och läkemedlet är formellt kontraindicerat i denna grupp enligt
läkemedelsverket och EMEA. SMSS rekommenderar att en noggrann individuell prövning
görs inför beslut om MS terapi i denna ålderskategori varvid Tysabribehandling kan bli
aktuellt i särskilda fall. Behandlingseffekten skall vägas mot risker och sjukdomsprognos.
Frånsett kända kontraindikationer finns inga kända faktorer som föranleder att effektiv
MS behandling inte skall erbjudas i denna ålder.
C. Personal och organisation runt behandlingen:
•
Behandlingen skall initieras av Neurolog med särskild erfarenhet av behandling av
MS och med goda kunskaper om möjliga risker och biverkningar av Tysabri
•
Tillgång till snabb undersökning med magnetkamera är en förutsättning för att
behandla med Tysabri
•
Behandlande Neurolog skall vara förtrogen med klinik och diagnostik av PML
•
Alla patienter under behandling skall få av BiogenIdec speciellt framtaget
patientinformationskort (kan rekvireras från företaget).
SMSS kommentarer:
•
Behandlingen bör i initialskedet endast påbörjas på, eller i samarbete med, neurologklinik
på regionnivå
•
Skriftliga rutiner runt infusioner av Tysabri liksom övervakningsrutiner samt
handlingsplan vid eventuella allergiska reaktioner skall finnas tillgängliga på varje enhet
som ger denna behandling
o Finns att ladda ned från SMSS hemsida (”PM adm Tysabri + allergisk reaktion”)
D. Uppföljning av behandling (SMSS rekommendationer):
1. Undersökning med MRI skall göras max 3 månader innan behandling med Tysabri
påbörjas.
•
Undersökningen bör innehålla T2 viktade sekvenser, gärna FLAIR, samt T1-viktade
sekvenser före och efter Gd kontrast
4
080907
2. Alla patienter som erhåller Tysabri skall följas och registreras i Svenska MS-registret
enligt följande:
•
Före behandlingsstart samt var sjätte månad:
o dokumentation av ev genomgångna skov
o skattning av aktuellt handikapp med EDSS
o kognitivt test med Symbol Digit Modalities Test (SDMT)
o registrering av biverkningar, vilket helst görs elektroniskt direkt via MS-registrets
biverkningsflik till läkemedelsverkets biverkningskommitté
o i samband med varje infusionstillfälle efterfrågas om nytillkomna symtom eller
besvär som inger misstanke om PML eller annan opportunistisk infektion
•
Årligen:
o Livskvalitetsmätning med MSIS29 samt självskattning av hälsa.
3. Vid klinisk misstanke på PML:
•
Skyndsam utredning bör genomföras med MR enligt ovan samt LP med prov för JC virus i
CSF (skickas till SMI). Behandlingen med Tysabri skall omedelbart avbrytas vid sådan
misstanke.
4. Provtagningskontroller:
•
Blodstatus med diff och leverstatus skall kontrolleras före behandlingsstart samt i
samband med de 3 första infusionerna och därefter i samband med varje läkarbesök
var 6:e månad.
•
Neutraliserande antikroppar
o 10 mL blod tas i serum rör före behandlingsstart samt efter 3, 6, 12 och 24 månader
för analys av neutraliserande antikroppar mot natalizumab. Proverna skickas till
Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge.
Provtagningsinstruktioner finns att ladda ned som PDF fil under rubriken
Tysabri på första sidan av SMSS:s hemsida.
o Personer som reagerar med misstänkt allergisk reaktion eller kraftig
infusionsreaktion har visat sig ha en betydligt ökad risk för att utveckla
neutraliserande antikroppar (NAB). Dessa personer bör testas snarast för förekomst
av NAB:ar samt ej erhålla någon ytterligare behandling innan negativt svar har
inkommit.
o Vid förekomst av persisterande höga NAB titrar (kontrollerade efter 6 veckor) är
behandlingen mest sannolikt helt overksam och bör avbytas.
•
Biobank
o MS-sällskapet bygger upp en biobank för DNA och serum som i första hand är ett
led i säkerhetsuppföljningen samt grund för forskning som kan relateras till
behandling med Tysabri. Prover kommer att sparas på Karolinska Institutets
biobank. Patienten måste ge skriftligt samtycke till denna provtagning.
Provtagningen sammanfaller med provtagningstillfällena för NAB:ar
5
080907
Blanketter för provtagning samt patientinformation/-samtycke kommer att
finnas att ladda ned via SMSS hemsida.
o Vi vill uppmuntra så många som möjligt att delta i provinsamlandet eftersom det
kan ge en unik möjlighet att lära oss mer om t ex varför en del personer svarar bra
på behandling och andra inte. En annan viktig fråga är om man kan förutse vilka
som löper risk att få allvarliga komplikationer, t ex PML. En biobank med prover
från högaktiva MS-patienter kan därutöver appliceras på en bred uppsättning
forskningsprojekt kring MS patogenes.
o Om man som enskild doktor/sköterska önskar ta del av biobanksmaterialet kan man
ansöka om detta hos SMSS forsknings nämnd. Tanken är att alla som bidrar med
prover till biobanken skall ha samma möjligheter att ta del av materialet, förutsatt
att forskningsnämnden anser projektet är av tillräcklig kvalitet.
6
