VT 2015/ COS
Seminarium läkemedelsvärdering
Klinisk farmakologi
2015-03-23
VT 2015/ COS
1) Bifogad reklam för Maxistark®
absolut riskreduktion (ARR).
(1) illustrerar skillnaden mellan relativ riskreduktion (RRR) och
a) Hur stor är RRR resp. ARR i exemplet?
b) Räkna även ut NNT (12 mån) och fundera på vad resultatet säger dig.
VT 2015/ COS
Läs de bifogade abstrakten till kohortstudien publicerade i JAMA 2010;304 (4):411-418 (2)
a. Beskriv Hur skiljer sig uppbyggnaden av en klinisk prövning från uppbyggnaden av en
observationell studie och på vilket sätt påverkar detta tolkningen?
b. Beskriv fördelar med epidemilogiska studier av den här sorten.
c. Ange svagheter med epidemiologiska studier.
VT 2015/ COS
Här följer en randomiserad placebokontrollerad studie på pioglitazon Dormandy et al.
(Lancet 2005; 366: 1279–89)
a. Beskriv uppbyggnaden och fördelen med en klinisk prövning
b. Vad är skillnaden mellan ett primärt och ett sekundärt effektmått vid planeringen av en
klinisk prövning?
c. Vad syftar randomiseringen i en klinisk prövning till?
d. Vad spelar det för roll om en studie är dubbelblind eller enkelblind?
e. Hur påverkar en underdimensionering av en klinisk prövning tolkningen?
VT 2015/ COS
VT 2015/ COS
Se bifogat utdrag ur PROactive-studien (3) . Fundera över studiepopulationens
karakteristika och urvalets betydelse för studieresultatens generaliserbarhet.
VT 2015/ COS
d. I vissa randomiserade kliniska prövningar är bortfallet stort, se t.ex. abstract och bifogat
sk. Consort-diagram från TORCH-studien (Figur 1, NEJM 2007;356:775-789) (4). Hur
ser bortfallet av patienter ut under den randomiserad kliniska prövningen och vilken
betydelse kan det ha för tolkningen av studieresultaten?
VT 2015/ COS
VT 2015/ COS
3) Effektmått
Läs det bifogade abstractet till ILLUMINATE studien N Engl J Med 2007;357:2109-22.
(5) – vilket är det primära effektmåttet i studien och varför valde man att studera det
redan i fas III?
VT 2015/ COS
5 ) Biverkningsrapportering
En 78 årig man startade behandling med Avandia (rosiglitazon) 2010-02-16. Efter ett
par dagars behandling fick han svullna anklar, några dagar senare hade han
även svårt att andas och blev andfådd vid ansträngning och sökte akutmottagning på sjukhus.
Lungröntgen visade vidgade kärl och pleuravätska bilateralt. Såväl hjärtinfarkt som lungemboli kunde
uteslutas. Avandia sattes ut och han behandlades med Impugan (furosemid) och förbättrades.
Aktuella läkemedel vid akutbesöket:
T. Avandia 4 mg x 2
T. Metformin (okänd dosering)
T. Seloken ZOC 50 mg 1x1
T. Enalapril Sandoz 10 mg 1x1
T. Trombyl 75 mg 1x1
a) Skriv en biverkningsrapport!
Gå igenom biverkningsblanketten med studenterna. Blankett finns i FASS, nu även på nätet
www.janusinfo.se och www.lakemedelsverket.se .
Allmän diskussion om biverkningsrapporter och biverkningsregister (SWEDIS och WHO).
b) Vilka läkemedelsbiverkningar skall rapporteras?
VT 2015/ COS
VT 2015/ COS
VT 2015/ COS
Rapportera biverkningar
Redan misstanken om en läkemedelsbiverkning ska rapporteras, den behöver inte vara utredd
eller bekräftad. Reglerna gäller även naturläkemedel, vissa utvärtes läkemedel och veterinära
läkemedel. Rapportering önskas dessutom för kosmetika och hygieniska produkter.
Alla biverkningsrapporter skickas till Läkemedelsverket. Det finns idag två sätt att rapportera
biverkningar från sjukvården (se nedan) och för konsumenter. Den ena sättet är våra e-tjänster och det
andra är via pappersblanketter (word). Samtliga e-tjänster och blanketter finner du ute till höger. Om du
använder dig av någon av våra word-blanketter ska dessa skickas till:
Läkemedelsverket
Enheten för farmakovigilans
Biverkningsgruppen
Box 26
751 03 Uppsala
Tack för att du rapporterar!
Med hälso- och sjukvårdspersonal avses läkare, sjuksköterskor, tandläkare och farmaceuter.
Alla uppgifter i rapporten behandlas med full sekretess.
Vid behov kan Läkemedelsverket komma att inhämta kompletterande data från sjukvården. Detta gäller
både rapporter från hälso- och sjukvården samt konsumentrapporter.
Vid godkännandet av nya läkemedel är endast de vanligaste biverkningarna kända. Kunskapen om mer
ovanliga biverkningar är ofta mycket begränsad. En bra biverkningsrapportering är därför av stor
betydelse för att klargöra riskprofilen hos nya läkemedel när de kommit i normalt bruk av patienter.
Detta ska enligt LVFS 2012:14, 19§ rapporteras
Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta
biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket.
Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet ska rapporteras.
Även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel räknas som biverkningar vad gäller
rapporteringskrav enligt EU:s regler.
Tidigare gällde följande:
-Nya läkemedel (<2 år)
För samtliga läkemedel skall rapporteras:
- Dödsfall
- Livshotande skada
- Permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning
- Sjukhusvård eller förlängning därav (obs forts..)
- Nya oväntade biverkningar eller interaktioner
- Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad
Däremot behöver banala (vanliga) biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras.
Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel använda till djur.
För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.
VT 2015/ COS
6) Säkerhetsuppföljning av läkemedel efter registrering
Juli 2000
Avandia (rosiglitazon) godkändes. Hjärtsvikt utgjorde en kontraindikation, p.g.a. risken för
vätskeretention.
Säkerheten har utvärderats återkommande efter godkännandet.
Maj 2007
I en artikel av Nissen et al i NEJM analyserades data avseende effekten på risk för hjärtinfarkt och död
i hjärt-kärlsjukdom från 42 kliniska studier med rosiglitazon och andra läkemedel som används vid typ
2-diabetes. Resultaten talade för en liten ökad risk för hjärtinfarkt och kardiovaskulär död bland de ca
15 500 patienter som behandlats med rosiglitazon. Läkemedelsverket påminde i samband med detta
föskrivare om att ”iaktta de begränsningar i användningen av rosiglitazon som gäller för patienter med
hjärtkärlsjukdom enligt produktinformationen”.
Oktober 2007
CHMP bedömde att nyttan av rosiglitazon övervägde riskerna.
Januari 2008
Läkemedelsverket informerade om uppdaterad produktinformation för rosiglitazon. Patienter med
kranskärlssjukdom och kärlförträngning i benen bör inte använda preparatet. Dessutom skall det inte
användas vid hjärtinfarkt och instabil angina pectoris.
Juli 2010
I en observationell studie (Graham, D. J. et al. JAMA 2010;304:411-418.) påvisades en ökad risk för
hjärtinfarkt, stroke, hjärtsvikt eller mortalitet vid behandling med rosiglitazon (9,10 per 100 personår)
jämfört med pioglitazon (7,42 per 100 personår). Risken att få hjärtinfarkt per år var ökad med
rosiglitazon jämfört med pioglitazon. Mot bakgrund av detta inledde CHMP en förnyad analys av
nytta/risk-profilen för rosiglitazon. I avvaktan på utredningens resultat rekommenderade
Läkemedelsverket att eventuell nyinsättning noga skulle övervägas.
Hösten 2010
CHMP kom fram till att fördelarna med rosiglitazon inte längre uppvägde riskerna och
rekommenderade att läkemedel som innehåller rosiglitazon dras in tillfälligt.
Glaxo Smith Kline meddelade att deras rosiglitazoninnehållande preparat Avandia och Avandamet
dras tillbaka från apotek den 4 november.
7) Fundera över vad i designen av en klinisk prövning, som kan göra att man inte fullt ut känner ett
läkemedels sanna effekt och biverkningar vid registrering!
VT 2015/ COS
Biverkningar:
Huvudbudskap: Biverkningsavsnittet i FASS sitter inte inne med hela sanningen om ett läkemedels
biverkningsprofil, särskilt inte i början av substansens tid på marknaden. Följaktligen extra viktigt för
den enskilda förskrivaren att rapportera misstänkta biverkningar.
Hårt selekterade patienter utan andra sjukdomar och läkemedel kan ge skev uppfattning om
biverkningsspektrum
Ovanliga biverkningar: Ofta för begränsat patientantal för att detektera ovanliga biverkningar. Ex:
för att med 95% säkerhet upptäcka ett fall av en biverkan med incidensen 1/1000, krävs 3000
patienter.
-Långtidsbiverkningar: Den begränsade studietiden gör slutsater om långtidsbehandling svåra att
dra
-Oväntade biverkningar: Man får inte svar på något man inte frågar om, dvs studier som inte är
designade för att detektera biverkningar kommer heller inte att göra det. (Källa:Furberg&Furberg
Allt är inte guld som glimmar-II)
Litteraturtips för handledarna: NEJM mars 2005. Lancet 2006;368:1771-81. Wettermark B,
Raaschou P, Forslund T, Hjemdahl P.
Lakartidningen. 2007 Dec 19;104 (51-52):3879-81.
.
