New strategies to prevent fetal and
neonatal complications in Rhesus D
immunization
Eleonor Tiblad
Centrum för Fostermedicin, Kvinnokliniken
Karolinska universitetssjukhuset
Institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik
Karolinska Institutet
Vad är erytrocytimmunisering?
Mor och foster olika med
avseende på antigen på de röda
blodkropparna.
Den gravida kvinnan bildar IgG
antikroppar mot dessa antigen på
de röda blodkropparna.
Antikropparna passerar över
placenta och binder till fostrets
röda blodkroppar som
hemolyseras.
Erytrocytantikroppar som är associerade med
fetal hemolys
Konsekvenser – hemolytisk sjukdom hos foster
och nyfödda
Anemi Hjärtsvikt med
utveckling av hydrops fetalis
Hyperbilirubinemi Kernicterus:
bilirubin deponeras i basala
ganglier och hippocampus
cerebral pares med varierande
grad av utvecklingsstörning
IUFD eller neonatal död
Prematuritet
Behandling av fostret/det nyfödda barnet
Intrauterina blodtransfusioner
Intensiv ljusbehandling
Utbytestransfusion
Top-up transfusioner
Kan RhD immunisering förhindras?
Den exakta mekanismen för hur polyklonalt anti-D förebygger RhD immunisering
är okänd. Monoklonala preparat fungerar ej lika bra.
Varför ser vi immuniseringar trots de
rutiner vi har idag?
• Missad profylax vid abort eller sent missfall
• Missad profylax postpartum eller efter
intervention
• Blödning större än vad som täcks av givet antiD (instrumentell förlossning, trauma, sectio,
placentalösning)
• Tyst fetomaternell blödning under pågående
graviditet – oftast i 3e trimestern
Antenatal anti-D profylax kan minska incidensen
OR 0.31
Rutinmässig antenatal anti-D profylax (RAADP) i
början av 3e trimestern (v 28-30) minskar risken
för immunisering från ca 1% till 0.2-0.3%.
- men ges till samtliga RhD neg gravida!
Cell fritt fetalt DNA (cffDNA) i maternell plasma
möjliggör non-invasiv prenatal diagnostik (NIPD)
Lo et al, 1997, Lancet, 9 % av
cellfritt DNA hos gravida kvinnor
är fetalt DNA. (Y kromosomen)
cffDNA halveringstid i plasma ca
15 min. Helt eliminerat från
maternell cirkulation inom 24 h
postpartum.
Delarbete IV
Acta Obstet Gynecol Scand. 2013 Sep;92(9):1079-85
Konsekvenser av RhD immunisering i samband
med graviditet (delarbete IV)
Retrospektiv kohortstudie inkluderande samtliga RhD
immuniserade gravida kvinnor i Stockholms län 1990 – 2008.
290 indexgraviditeter
HDFN definierades som behov av intrauterin blodtransfusion
(IUT), postnatal utbytestransfusion eller ljusbehandling.
Konsekvenser av RhD immunisering i samband
med graviditet (delarbete IV)
Majoriteten immuniseras med sitt första (51%) eller andra
(33%) barn
73% immuniseras under pågående graviditet och 21% efter
förlossningen (en del av dessa sannolikt dock i fullgången
tid eller vid överburenhet)
56% av efterföljande barn drabbas av hemolytisk sjukdom
som kräver behandling – konsekvenser samma oavsett i
vilken graviditet modern immuniserades
(utbytestransfusioner/IUT 25%)
Perinatal mortalitet 1.6% (9/557).
Delarbete I
Komplikationer och perinatalt utfall efter
intrauterin blodtransfusion (delarbete I)
Retrospektiv kohortstudie
inkluderande alla graviditeter
som behandlats med IUT
p.g.a erytrocytimmunisering i
Stockholms län 1990-2010.
Komplikationer och perinatalt utfall efter
intrauterin blodtransfusion (delarbete I)
Main
antibody
No of
cases
GA 1st
IUT*
(weeks)
Titer 1st
IUT*
Hb 1st
IUT*
(g/L)
No of
IUTs*
D
67
31 (18-36)
512 (32-4096)
92 (11-138)
2 (1-10)
35
K
9
28 (22-31)
1 missing
128 (64-1024)
80 (31-113)
3 (1-5)
3
c
6
25 (22-28)
128 (4-512)
91(29-128) 2
missing
5 (3-6)
3
E
1
34
512
68
2
1
M
1
22
1
45
6
0
284 IUT vid 84 graviditeter (72 kvinnor).
* = Values in median
>1
antibody
specificity
Komplikationer och perinatalt utfall efter
intrauterin blodtransfusion (delarbete I)
Study
No of IUTs
Perinatal survival
PR complications
Van Kamp 2005
Leiden, Netherlands
740
89%
3.1% (1.6% fatal)
Somerset 2006
Birmingham UK
221
85%
7.6% (2.5% fatal)
Schumacher, Moise
Review 1996 (19821994)
708
84%
(2.0% fatal)
Tiblad et al, Stockholm,
2011
284
92%
4.9% (1.4% fatal)
I 4/7 fall som slutade med perinatal död hade fostret hydrops vid första IUT.
Hög överlevnad men komplikationsfrekvensen
kan minskas (delarbete I)
Totala överlevnaden 92%
Högre risk vid IUT i fri navelsträngsslynga än intrahepatiskt
eller vid placentainsertionen (OR 5.4 CI 1.2-23.7, p=0.025)
Lägre risk desto senare i graviditeten IUT behöver startas
(per graviditetsvecka) (OR 0.8 CI 0.6-0.9, p= 0.019)
Större risk för perinatal död om förekomst av hydrops fetalis
eller om IUT behöver startas < 22 graviditetsveckor.
Komplikationer och perinatalt utfall efter intrauterin
blodtransfusion (delarbete I)
Medianen för gestationslängd vid förlossning av de levande
födda barnen (80) var 36 veckor (spridning 28-42). 23.8 %
(19/80) föddes < 34:e graviditetsveckan.
Medianen för vård på neoavdelning var 8 dagar (spridning
0-64).
61.2 % (49/80) av de nyfödda behövde utbytestransfusion
och alla utom två behövde ljusbehandling.
Delarbete III
Obstet Gynecol 2012;120:227-34
Icke invasiv bestämning av fetal RhD typ
(delarbete III)
Prospektiv observationsstudie där samtliga RhD negativa
gravida i Stockholms län från 1 sept 2009 erbjöds att delta
och samtliga graviditeter med känt utfall per 1 maj 2011
inkluderades i analysen.
Genotypning av fetal RHD på cell fritt foster DNA i maternell
plasma.
Navelsträngsserologi vid födelsen användes som
referenstest.
0.980
0.970
Plasma prov från 4118 graviditeter. 75% tagna i 1a
trimestern, median 10 graviditetsveckor.
0.960
Från graviditetsvecka 8 var både sensitivitet och
specificitet för metoden 98.9%.
0.950
sensitivity
0.990
1.000
Obstetrics and Gynecology aug 2012
8
10
15
20
25
30
minimum gestational age (weeks)
35
40
Delarbete V
PLoS One. 2013 Aug 6
Studie design och studie kohort
Populationsbaserad kohortstudie med mål att
inkludera alla RhD negativa gravida kvinnor, utan antiD antikroppar i 1a trimestern, i Stockholm.
28-29.000
förlossningar/år
Studie period
RHD genotypning 1 September 2009 t.o.m 31 December 2011
Studie kohort
Kvinnor som erhållit RAADP och förlöstes mellan 1 Januari
2010 och 31 mars 2012
Jämförelsegruppen utgjordes av alla RhD negativa kvinnor som födde barn
i samma län 2004-2008 (5 år).
Nytt vårdprogram RhD negativa kvinnor
MVC
Inskrivning 1:a trimestern.
Prov för blodgruppering, antikroppscreening samt PCR
RhD pos kvinna
PCR fetalt DNA körs ej
Sedvanligt vårdprogram
RhD negativ kvinna
PCR fetalt DNA körs
RHD negativt foster
RHD positivt foster
Inga fler kontroller eller prover under graviditeten
Ska ej ha anti-D profylax under graviditet
eller postpartum
Förlossning
MVC
v 25
Antikroppsscreening
Partus
Blodgruppering barnet
(Om denna blodgruppering visar RhD pos barn,
ska anti-D IgG ges på sedvanligt sätt)
Spec-MVC
V 29 (28-30)
Blodprov anti-D antikroppar – sparas
Anti-D IgG 250-300 μg gives
Förlossning
Partus
Blodprov anti-D antikroppar tas
Blodgruppering barnet
Anti-D IgG 250-300 μg gives
Spec-MVC
Kontroll 6 -10 mån postpartum
Blodprov anti-D antikroppar
(tas på provtagningscentral, ej besök)
Immuniserade gravida kvinnor
remitteras för fortsatt handläggning
på Spec-MVC på sedvanligt sätt.
Riktad rutinmässig antenatal anti-D profylax
(delarbete V).
RHD genotypade
8374
RHD pos genotyp
5104 (61%)
RHD neg genotyp
3270 (39%)
Erhöll RAADP
4590
Erhöll inte RAADP
514
Levande födda
4544
IUFD/dödfödda
15
Okänt utfall
105
Risken kan åtminstone halveras med riktad
rutinmässig antenatal anti-D profylax
(delarbete V).
Intention-to treat analys
9380 RhD negativa kvinnor födde barn under studieperioden
RR 0.55
(95% CI 0.28-0.75)
Studie kohort
Jämförelsegrupp
0.26% (24/9380)
(95% CI 0.15-0.36)
0.46% (86/18546)
(95% CI 0.37-0.56)
NNT = 500 (300)
Riskreduktionen var statistiskt signifikant (P= 0.009)
Delarbete II
Acta Obstet Gynecol Scand. 2012 May;91(5):587-92
Plasmakoncentration anti-D IgG efter antenatal
administrering (delarbete II)
Blodprov för koncentrationsmätning anti-D IgG 0, 3, 10±2,
14±2, 28±2, 42±2, 56±2, 63±2, 70±2, 77±2, 84±2
dagar efter injektion hos 16 kvinnor.
Halveringstid varierade mellan individer, i medeltal 23 dagar
(12-30 dagar).
Uppskattningsvis 75% av kvinnorna skulle ha detekterbara
(≥ 1ng/ml) nivåer anti-D IgG vid förlossning.
Anti-D profylax räcker vanligtvis ca 10 veckor
men därefter har inte alla kvinnor detekterbara
nivåer (delarbete II)
Slutsatser
RhD immunisering är fortfarande den vanligaste orsaken till
allvarlig hemolytisk sjukdom hos foster och nyfödda och till att
intrauterin blodtransfusion (IUT) krävs under graviditet.
Den perinatala överlevnaden efter IUT är hög.
Komplikationsfrekvensen relaterad till ingreppet kan minskas
genom att undvika att sticka i fri navelsträngsslynga och
genom att i tid remittera riskgraviditeter till ett specialiserat
centrum före dess att uttalad hemolytisk sjukdom uppstår hos
fostret.
Slutsatser
Anti-D profylax given i graviditetsvecka 28-30 räcker i minst tio
veckor efter injektion för de flesta kvinnor. Därefter varierar
mätbara koncentrationer mellan kvinnor och alla kommer inte
att ha tillräcklig mängd kvar för skydd i fullgången tid och vid
överburenhet.
Utan rutinmässig anti-D profylax i tredje trimestern blir de allra
flesta kvinnor immuniserade med sitt första eller andra barn
och under pågående graviditet. Konsekvenserna för
efterföljande barn är desamma oavsett i vilken graviditet
kvinnan blivit immuniserad och hälften behöver behandling för
hemolytisk sjukdom.
Slutsatser
Icke-invasiv bestämning av fostrets RhD typ i första trimestern
har hög tillförlitlighet jämfört med blodgruppering av
navelsträngsblod vid födelsen.
Rutinmässig riktad anti-D profylax i graviditetsvecka 28-30 till
RhD negativa kvinnor med ett RhD positivt foster minskar
risken för RhD immunisering till 0,26 procent.
Resultaten i avhandlingen kan bidra till att minska
komplikationsfrekvensen för de graviditeter som kräver
behandling med IUT samt till att optimera program för
prevention av RhD immunisering under graviditet.
Tack!
[email protected]
Agneta Taune Wikman
Magnus Westgren
Anita Karlsson
Emine Ates
Gunilla Ajne
Agneta Blanck Olerup
Elisabeth Nordlander
Yvonne Jansson
Bibi Shassti Holländer
Birgit Örn
Kvinnokliniken samt Klinisk immunologi och
transfusionsmedicin, Karolinska universitetssjukhuset
