Skolios och genetik
1
Rapport till Svensk ryggkirurgisk förening avseende projektet ”Skolios och genetik”
Det övergripande målet med projektet är att förbättra diagnos och behandling för personer
med idiopatisk skolios. Målsättningen kommer att uppnås genom att studera olika gentyper
och dess betydelse för utvecklingen av skolios.
Om vi med någon av de gener som kan tänkas medverka till uppkomsten av skolios lyckas få en
bättre markör för vilka som kan utveckla en svårartad skolios kan vi dels 1) minska antalet
kontroller och röntgenundersökningar för de som har en godartad skolios, 2) rikta in
behandlingen mot de med stor risk att utveckla en svårartad skolios och 3) få bättre kunskap om
orsaksmekanismen och på sikt utveckla bättre behandlingsmetoder.
Introduktion
Skolios kan delas in efter orsaksmekanismen: 1) missbildningar av kotors form 2) sjukdomar i
nervsystemet eller muskulaturen, som leder till en obalans i ryggraden och därmed en
krökning men 3) också i en tredje form, sk "idiopatisk" där orsaksmekanismen är okänd. I den
tredje gruppen är det känt att ärftlighet [1-3] spelar stor roll, men ärftlighetsgången är inte helt
klarlagd.
Idiopatisk skolios är en ryggdeformitet som drabbar växande individer. Den innebär en
tredimensionell krökning av ryggraden och kan i uttalade fall leda till ryggsmärta, nedsatt
lungfunktion och nedsatt livskvalité förutom en till det yttre kosmetiskt förändrad form på
ryggen. Den idiopatiska skoliosen debuterar ofta under de år i barndomen då man växer som
snabbast och drabbar ca 3% av barn och ungdomar. De allra flesta får en godartad variant,
men ca 1/10-del får en mer aggressiv variant som ger en kraftig deformering av rygg och
bröstkorg och måste behandlas med korsett eller operation [4]. Tyvärr är det svårt att i
förhand prognostisera om en enskild individs skolios kommer att bli behandlingskrävande. En
förbättring av prognosticeringen är önskvärd.
Den specifika orsaken till den idiopatiska skoliosen hos människa har inte hittats [5]. Det är
väl känt att det finns en ärftlig komponent med en hög risk att få skolios för släktingar till
skoliospatienter med tex stora skillnader mellan risken att få skolios för mono- och dizygota
tvillingar [6-9]. Ärftlighetsstudier har indikerat förekomst av en autosomalt dominant gen
eller könsbunden nedärving, där penetransen av skoliostillståndet kan variera [1].
Kopplingsanalyser har indikerat att gener med betydelse för skolios kan finnas på flera olika
kromosomer [10-14]. Många olika etiologier till idiopatisk skolios har diskuterats. Låg
benmassa har föreslagits som en bidragande orsak och från Hongkong har nyligen
rapporterats ett samband mellan låg benmassa, skolios och skoliosprogress [15, 16]. Det finns
indikationer på att en polymorfism i en östrogenreceptorgen, som i vissa studier visat sig
associerad till osteoporos och frakturer, också kan vara associerad till skolios [17, 18].
Metodik
Deltagare
Individer som fått diagnosen skolios kommer att tillfrågas om de vill deltaga i studien. För att
delta i studien krävs en röntgenologisk skolios med Cobbvinkel på 10 grader eller mer. Enbart
personer med sk idiopatisk skolios kommer att inkluderas. Populationsbaserade kohorter
kommer att användas som kontroller.
Skolios och genetik
2
Deltagare till studien rekryteras på två sätt: 1) personer som tidigare behandlats för skolios
kommer att identifieras genom tillgängliga register på ortopedklinikerna och tillfrågas om
deltagande, 2) personer som är under behandling eller pågående kontroller pga skolios
kommer i samband med återbesök att erbjudas deltagande.
Studien är kross-sektionell med deltagare mellan åldrarna 10 och 75 år. Studien kommer att
rekrytera 1100 patienter från tre centra, Malmö (startade sep 2004), Göteborg (start
hösten/vintern 2006) och Stockholm (preliminärt start våren 2007). Inklusionen beräknas vara
färdig 2008. Hittills har 650 patienter rekryterats i Malmö. Genomgång av journaldata och
röntgenbilder har gjorts hos 300 av dessa. Kontrollgrupper för skolios och genetikstudien
kommer att inkludera fyra olika redan tillgängliga populationsbaserade kohorter; OPRAstudien (1000 äldre kvinnor), PEAK-studien (1100 yngre kvinnor) MANOS-studien (1000
äldre män) och Bunkeflo-studien (350 barn).
Laboratorieanalyser
Genetiska analyser inriktas på att identifiera så kallade kandidatgener. Detta är gener som kan
misstänkas påverka skoliosutvecklingen. Biokemiska benmetabola markörer (benformationsoch benresorptionsmarkörer) kommer att analyseras. Kross-sektionella mätningar av
benmassan planeras i en subgrupp av personer i skolios och genetikstudien.
Resultat
Några resultat finns inte klara. Analyser kommer först att ske då alla deltagare rekryterats.
Skolios-studien kommer troligen att vara den största i sitt slag (med kontrollgrupper så
kommer upp till 4000 personer att ingå i studien), med kliniskt relevanta slutpunkter; behov
av korsettbehandling eller kirurgi.
Stipendiepengar
Stipendiepengarna (30.000 kr) har använts till del av lön för biomedicinsk analytiker,
forskningssköterska och sekreterare som varit involverade i studien.
Paul Gerdhem, studieansvarig, ortopedkliniken, Universitetssjukhuset MAS, Malmö, tackar
för bidraget!
Skolios och genetik
3
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Axenovich, T.I., et al., Segregation analysis of idiopathic scoliosis: demonstration of
a major gene effect. Am J Med Genet, 1999. 86(4): p. 389-94.
Burwell, R.G., Aetiology of idiopathic scoliosis: current concepts. Pediatr Rehabil,
2003. 6(3-4): p. 137-70.
Miller, N.H., et al., Characterization of idiopathic scoliosis in a clinically well-defined
population. Clin Orthop, 2001(392): p. 349-57.
Montgomery, F. and S. Willner, The natural history of idiopathic scoliosis. Incidence
of treatment in 15 cohorts of children born between 1963 and 1977. Spine, 1997.
22(7): p. 772-4.
Ahn, U.M., et al., The etiology of adolescent idiopathic scoliosis. Am J Orthop, 2002.
31(7): p. 387-95.
Wynne-Davies, R., Familial (idiopathic) scoliosis. A family survey. J Bone Joint Surg
Br, 1968. 50(1): p. 24-30.
Kesling, K.L. and K.A. Reinker, Scoliosis in twins. A meta-analysis of the literature
and report of six cases. Spine, 1997. 22(17): p. 2009-14; discussion 2015.
Inoue, M., et al., Idiopathic scoliosis in twins studied by DNA fingerprinting: the
incidence and type of scoliosis. J Bone Joint Surg Br, 1998. 80(2): p. 212-7.
Andersen, M.O., K. Thomsen, and K.O. Kyvik, Adolescent idiopathic scoliosis in
twins, a population based survey [Abstract]. Nordic Spine Deformity Society, Odense,
Aug 26-28, 2005.
Alden, K.J., et al., Idiopathic scoliosis: identification of candidate regions on
chromosome 19p13. Spine, 2006. 31(16): p. 1815-9.
Chan, V., et al., A genetic locus for adolescent idiopathic scoliosis linked to
chromosome 19p13.3. Am J Hum Genet, 2002. 71(2): p. 401-6.
Justice, C.M., et al., Familial idiopathic scoliosis: evidence of an X-linked
susceptibility locus. Spine, 2003. 28(6): p. 589-94.
Miller, N.H., et al., Linkage analysis of genetic loci for kyphoscoliosis on
chromosomes 5p13, 13q13.3, and 13q32. Am J Med Genet A, 2006. 140(10): p. 105968.
Salehi, L.B., et al., Assignment of a locus for autosomal dominant idiopathic scoliosis
(IS) to human chromosome 17p11. Hum Genet, 2002. 111(4-5): p. 401-4.
Lee, W.T., et al., Generalized low bone mass of girls with adolescent idiopathic
scoliosis is related to inadequate calcium intake and weight bearing physical activity
in peripubertal period. Osteoporos Int, 2005. 16(9): p. 1024-35.
Lee, W.T., et al., Association of osteopenia with curve severity in adolescent
idiopathic scoliosis: a study of 919 girls. Osteoporos Int, 2005. 16(12): p. 1924-32.
Inoue, M., et al., Association between estrogen receptor gene polymorphisms and
curve severity of idiopathic scoliosis. Spine, 2002. 27(21): p. 2357-62.
Wu, J., et al., Association of estrogen receptor gene polymorphisms with susceptibility
to adolescent idiopathic scoliosis. Spine, 2006. 31(10): p. 1131-6.
