Kompendium blodbildning, hemostas och lymfatiska organ

Kompendium blodbildning, hemostas och lymfatiska
organ. Homeostas HT15
Jonas Liefke
Sida
Titel
PBL 10 studiemål
2
Blodplasma och plasmaprotein
3
Blodceller och deras funktion
5
Blodcellsbildning
7
Erytropoes och erytrocyt
9
Lymfoida organ
12
Hemostas
1
Blod (blodet som vävnad, de blodbildande och lymfatiska
organen, hemostas) Studiemål PBL 10
Blodbildning
- Var
- Hur
- Reglering
- Celltyper
Blodbildande organ (mjälte, lymfnoder, thymus, benmärg)
Hemoglobin (bildning)
Blodets sammansättning
- Celler
- Protein
- Koagulation
Plasmaceller (immunförsvaret översiktligt)
Blodvärde (definiera)
Hur sänka fungerar
Beskriv hur blodplasman är uppbyggd och ha kännedom om de
olika grupperna av proteiner Blod = Celler + plasma
Plasma = Blod minus celler. Dvs elektrolyter, fett, plasmaprotein och kolhydrater.
Celler kan separeras från plasma genom att centrifugera blodet och tillsätta antikoagulantia.
Resultatet blir att plasman läggs ovanpå de tyngre cellerna. Ca 55%.
- Om plasma är rödaktig- hemolys- hemoglobin i blodet
- Om plasma är brun/ grönaktig- bilirubin.
Buffy coat- leukocyter och trombocyter <1%
Hematokrit: Vanligen Ca 45% av blodvolymen.
Hur stor andel av blodet som är erytrocyter. Säger inget om hur mycket det är, endast %-satsen.
Serum= plasma minus koagulationsproteiner. Serum bildas genom att låta blod koagulera.
Innehåller således inga koagulationsfaktorer och inga celler.
Plasmaprotein
Proteininnehåll i blod kan ses vid elektrofores där man utnyttjar proteinets laddning samt storlek
och utseende för att separera dem från varandra.
Albumin: 60% av plasmaproteinerna. Transportprotein och det viktigaste proteinet i
upprätthållande av kolloidosmotiska trycket i blodet.
Transferrin: Binder och transporterar Fe3+ i blodet
Fibrinogen: Prekursor till fibrin. Koagulationsprotein. Syntetiseras av levern.
Gammaglobulin: inkluderar immunoglobulinerna (IgADEGM): Immunförsvarsprotein som
syntetiseras av plasmaceller och B-lymfocyter.
Lipoprotein
2
Alfa-1antitrypsin- Proteasinhibitor, brist ger lungemfysem.
Kliniska begrepp för förhöjd resp sänkt koncentration av celler i blodet.
Förhöjd koncentration: -cytemi, -fili, -cytos.
Sänkt koncentration: -peni, anemi
Beskriv de olika typerna av blodceller och deras funktion
Erytrocyter, Röda blodkroppar. Livslängd 120 dagar
- Transporterar O2 till vävnaden och CO2 resp H+ från vävnaden.
- Buffringsfunktion i att ta upp H+ från vävnaden.
- Ingen cellkärna
- Består till 95% av hemoglobin
Trombocyter, Blodplättar. Platelets. Livslängd ca10 dagar.
- Syntetiseras i benmärgen när de knoppas av från megakaryocyter (kan innehålla flera
tusen trombocyter).
- Megakaryocyterna stimuleras av TPO och IL-3.
- Trombocyterna har receptorer för TPO vilket de då kan ta upp från blodet. Vid brist på
trombocyter, trombocytopeni, kommer halten TPO i blodet att öka, detta stimulerar
megakaryocytproduktion à Fler trombocyter.
- Tvärtom gäller vid trombocytosà endast lite TPO i plasmaà megakaryocytproduktionen
minskar.
Trombocyterna innehåller:
- Flera receptorer på utsidan
- Inga kärnor
- Aktin och myosin, Mitokondrier
Två viktiga granula:
Alfa- granula: Innehåller Won willebrands factor, fibrinogen och koagulationsfaktor V.
Dense core granula: ATp, ADP serotonin och Ca2+.
Leukocyter, Vita blodkroppar. Livslängd. Timmar- dagar.
Granulära:
- Neutrofila granulocyter, Neutrofiler. 50-70%. Fagocytos av bakterier. Färgas endast
lite, ljusa. Neutral cytoplasma.
- Eosinofila granulocyter. Eosinofiler 1-5%. Mikroorganismer och parasiter. Innehåller
MBP (major basic protein). Röd/ rosa cytoplasma.
- Basofila granulocyter. Basofiler. <1%. Allergiska reaktioner. Uttrycker Cytokin IL-4à
Blymfocyt à IgE antikroppar. Granula innehåller: Histamin, heparin och peoxidase.
Kroniska sjd, artrit, kolit. Blå/ lila cytoplasma.
Blodceller
polymorfkärniga
Erytrocyt
Trombocyt
Neutrofil
granulocyt
Eosinofil
granulocyt
Basofil
granulocyt
3
Agranulära:
- Monocyter 2-8%. 1. Fagocytos, 2. Antigenpresentation för lymfocyter. Blå njurformad
kärna med ljus cytoplasma. Migrerar till vävnader à Makrofag och finns endast i små
mängder i blodet.
- Lymfocyter 20-40%. Immunförsvar Viral inf. Något större än erytrocyter, stor rund
kärna som nästan täcker hela cytoplasman. Ca 10um i snitt.
T-lymfocyter/ T-celler.
Differentieras i benmärg och mognar i thymus. 60-80% av de cirkulerande lymfocyterna.
Cell-medierad immunitet.
- CD4 - T-hjälparceller: vid virus och mikroorganism attack.
§ Th1. Support till cytoxiska celler (CD8) samt makrofager
§ Th2. Support till lymfocyter och aktiverar B-celler till plasmaceller.
- CD8- T-celler. De är cytotoxiska. Angriper direkt främmande celler. Virusinfekterade
celler, cancer-transformerade celler, celler infekterade med intracellulära
mikroorganismer, parasiter och transplanterade celler.
- Gamma/delta T-lymfocyter. De finns vid de ställen i kroppen där den yttre och inre miljön
möts och utgör den första försvarslinjen mot invaderande organismer. De angriper antigen
redan på epitelet- innan organismen/ agens har tagit sig in i kroppen.
B-lymfocyter.
- 10-15% av de cirkulerande lymfocyterna.
- Mognar i benmärgen och i perifer lymfoid vävnad.
- Aktiveras av antigen-presenterade celler (APC). Blir då plasmacell vars uppgift det är att
producera antikroppar mot antigenet. Antikropp är samma sak som immunoglobuin, Ig.
- B-celler kan differentieras till B-minnesceller. De kommer ihåg ett antigen och medverkar
till att angripa liknande antigen snabbare i framtiden.
NK-celler, natural killer celler.
- Samma linje som B-och-T lymfocyter. Samma prekursor.
- 5-10% av de cirkulerande lymfocyterna.
- Vid kontakt med skadliga agens skickar de ut enzymer som tar hål på cellens
plasmamembran så att den går i apoptos.
- Ex cancerceller eller infekterade celler.
Peripheral
blood smear:
Erytrocyter,
trombocyter,
lymfocyter,
monocyter och
olika
granulocyter.
4
Blood smear bone marrow
Beskriv blodcellsbildningen Stamceller
riterier för en
stamcell
1. Självförnyelse
2. Differentieringsförmåga
se
ngsförmåga
Totipotent- Kan bilda alla celler i kroppen. Endast zygoten
Pluripotent- Kan bilda alla celler i kroppen. Embryonella stamceller.
Multipotenta. Kan skapa alla celler inom en viss celllinje.
Unipotent. Kan bilda en celltyp, ex spermatogonia
Hematopoietisk stamcellen är multipotent, dvs kan bilda flera celltyper inom en och samma linje.
Blast: omogen cell. Dock används uttrycket för:
- Normala förstadier till celler.
- Maligna celler.
5
452
Section IV • The Cardiovascular System
BFU-E
CFU-E
EPO
MEP
(CFU-MegE)
Red
blood cell
IL-3
TPO
Megakaryocyte
CFU-Meg
Platelets
TPO
IL-3
CFU-Eo
Eosinophil
IL-5
CMP
(CFU-GEMM)
CFU-Baso
Basophil
IL-3
GM-CSF
G-CSF
M-CSF
IL-3
LT-HSC
CFU-G
GM-CSF
G-CSF
GMP
(CFU-GM)
Neutrophil
G-CSF
ST-HSC
CFU-M
Monocyte
Macrophage
M-CSF
GM-CSF
M-CSF
Pro-T cell
Pre-T cell
T cell
Pro-B cell
Pre-B cell
B cell
CLP
Plasma cell
Hematopoes:
Bildningen av alla celltyper i blodet.
Figure 18-4 Hematopoietic lineages. BFU-E, burst-forming unit–erythroid; CFU, colony-forming unit (with
the suffi
xes -Baso [basophilic],
-E [erythroid],
-Eo [eosinophil],
-G [granulocyte],
-GEMMi[granulocyte,
Sker under
fostertiden
först
runt stora
artärer
och sedan
levern erythroför att hos vuxna ske i benmärgen
cyte, monoctye, megakaryocyte], -GM [granulocyte-macrophage], -M [macrophage], -Meg [megakaryocyte],
and -MegE [megakaryocyte-erythroid]); CLP, common lymphoid progenitor; CMP, common myeloid progenitor; CSF, colony-stimulating factor (with the prefixes G- [granulocyte], GM- [granulocyte-macrophage], and
M- [macrophage]; EPO, erythropoietin; GMP, granulocyte-macrophage progenitor; IL-3 and IL-5, interleukins
3 and 5; LT-HSC, long-term hematopoietic stem cell; MEP, megakaryocyte-erythroid progenitor; ST-HSC,
short-term hematopoietic stem cell; TPO, thrombopoietin.
LT-HSCs Long- term hematopoietic stem cells: Pluripotent hemapoetisk stamcell: Är den
adulta stamcellen som har förmåga att regenereras och skapa nästa cell i hierarkin
ST-HSCs Short term hematopoietic stem cell. Denna cell kan ge upphov till alla celllinjer men
är comittad att fortsätta och kan således inte regenereras.
Från ST-HSC bildas två linjer:
CLP, common lymphoid progenitor à Lymfoida linjen
• Bcell linje
• T cell linje
CMP, common myeloid progenitorà Myeloida linjen.
• Megakaryocyt- erytrocyt progenitor
§ Erotrocyt
§ Trombocyt
• Eosinofil progenitor
• Basofil progenitor
• Granulocyt- makrofagprogenitor
6
§
§
Neutrofil
Monocytà makrofag
Cytokiner: reglerar syntesen av de olika cellinjerna. Ffa Colony stimulating factors som
stimulerar progenitorceller att syntetisera nya colonier.
GM-CSF, granulocyt-makrofag stimulerande faktor
G-CSF, granulocyt stimulerande faktor
M-CSF, makrofagstimulerande faktor
IL-3, bred stimulerande effekt.
IL5, Eoisinofil stimulering
Trombopoietin TPO, megakaryocytstimulerande
Erytropoietin, EPO. Produceras av njuren (och till viss del levern). Hypoxi ger upphov till ökat
uttryck av HIF-1alfaà ökad transkription av EPO mRNA. Stimulerar erytropoesen, dvs
syntesen av röda blodceller. EPO är essentiell för att bilda proerytroblasten.
Blodbildande organ
Röd benmärg: Sternum, vertebrae, Pelvis och proximala rörben.
Table 18-2 Typi
ST-HSC
Erytropoes
ST- HSCà CMP à MEP à BFU-E
à Proerytroblast
I steget mellan BFU –E och
proerytroblast behövs EPO och IL-3
Proerytroblast. Blå infärgning med
stor kärna som nästan täcker hela
cellen. I proerytroblasten finns inget
hemoglobin.
Tidig erytroblast à sen erytroblast
Red cell count (
Hematocrit (%)
Hemoglobin (g/
CMP
Mean red cell vo
(fL/cell)
Mean red cell he
(pg/cell)
MEP
Mean cell hemo
concentration—M
BFU-E
Polychromatic
erythroblast
Orthochromatic
erythroblast
Loss of
mitochondria
and ribosomes
Sen erytroblast Kärnexklusion à
retikulocyt.
1. Ge mer plats för hemoglobin
EPO
Hemoglobin >95%.
Exocytosis
2. För att göra erytrocyten mer
of nucleus
böjlig och smidig för att ta sig
igenom trånga kapillärer.
Reticulocyte
Proerythroblast
Basophilic
CFU-E
erythroblast
När mitokondrier och ribosomer lämnar
Figure
18-5 Vid
Erythropoiesis.
retikulocyten bildas erytrocyten vilken åker ut
i blodet.
hög erytropoes kan även
retikulocyter åka ut i cirkulationen.
Red cell distribut
(%)
White cell count
Platelet count (1
Erythrocyte
Red blood ce
of hemoglobi
As evidenced b
are the most ab
nucleated bicon
volume of ∼90
shape of the RB
plasma membr
exchanger AE1
stimulation by TPO, the Mpl receptor induces an increase in
RBC provides a
number and size of megakaryocytes—the cells that produce
that of a spheri
platelets—thereby greatly augmenting the number of circu- 7 and minimizing
lating platelets.
exchange. The R
Erythropoietin (EPO), which is homologous to TPO, is
of O2 from the l
produced by the kidney and to a lesser extent by the liver.
CO2 from tissue
utan karyokinesis
Erytrocyten
-
Den vanligaste cellen i blodet.
Bikonkava och anukleära. Formen gör att yta/ volym ration blir mycket större än om
cellen varit rund. à maximera diffusinsytan.
- Ca 7.5um i diameter.
- >95% är hemoglobin. Detta innehåller hem och järn vilket binder syre
- Innehåller karbanhydras vilket producerar HCO3- från CO2 och H2O
- Innehåller Cl-HCO3- exchanger.
- Spectrin (alfa och beta) innanför erytrocytens membran medför flexibiliteten och
stabiliteten i erytrocyten.
3 viktiga funktioner:
- transporterar O2 från lungorna till vävnaden
- CO2 från vävnaden till lungorna.
- Verkar som buffer i blodet då de tar upp H+ joner.
Får energi från
- Glykolys. 90%. Ger ATP.
- Pentos- shunten 10%
Anemi Brist av någon av nedanstående leder till brist av erytrocyter
- Järn, krävs för hembildning i erytropoesen
- folsyra, Folat. DNA syntes
- VitB12, Kofaktor till folat och metyleringsprocesser. Dvs
Åldrande erytrocyter fagocyteras av makrofager i mjälte, lever och benmärg.
Hemoglobinet bryts ned enligt nedan:
8
genomkapillärer,ochfagocyteras avmakrofager imjälte,leveroch
benmärg
• Hemoglobinetbrytsnerochåterutnyttjaspåföljandesätt:
Fe
Hb
transferrin
Hb‐syntes(ibenmärg)
hem
globin
biliverdin
bilirubin
galla
aminosyror
Beskriv de lymfoida organens uppbyggnad samt funktion
Det lymfatiska systemet består av celler, vävnad och organ som övervakar kroppens ytor och
interna hålrum och reagerar på skadliga ämnen och avvikande celler.
- Diffus lymfatisk vävnad, peyers plack i distal ileus.
- Lymfnoder
- Mjälten
- Benmärg
- Thymus
Dessa tillsammans utgör immunsystemet
Tonsillerna
Tonsillerna är 3 stycken pariga organ:
- Tonsilla palata halsmandlarna
- Tonsilla pharyngea, adenoids på eng. Körtlar bakom näsan, mot örontrumpeten.
- Tonsilla Linguialis, baktill på tungan.
De är uppbyggda av retikulär bindväv som innehåller lymffolliklar.
De bildar en ring runt munhålan
Täckt av munhålans slemhinna, inbäddade under epitelet, och i epitelet kan, särskilt i patogent
aktiverad vävnad, flertalet lymfocyter fylla ut det epiteliala lagret.
9
Lymfkärl
De börjar blint i organ, mest talrika under epitel och slemhinnor. De tar bort vätska och partiklar
från ECM när det hydrostatiska trycket i ECM överstiger det i lymfkärlen. Väggen i lymfkärl är
väldigt permeabel vilket gör att stora molekyler som antigen, protein, fetter och celler kan ta sig
in. Kärlen leder till lymfnoder som är den första vaktposten mot de agens som kommer in genom
kärlen. Kärlen är uppbyggda enligt samma princip som blodkärl, ett inre endotel, muskellager
och omgivande adventitia med bindväv. De har även klaffar som gör att vätskan inte kan gå i fel
riktning. Lymfsystemet bidrar till ett lågt hydrostatiskt tryck i ECM.
Lymfnod
De är placerade med jämna mellanrum längs lymfkärlen. Ffa i axillerna, mesenteriet och vid
könsorganen. Kan sägas vara koncentrerade ansamlingar av lymfocyter.
Filtrerar lymfan och letar efter antigen som tagits upp.
Huserar T-celler och aktivera B-celler. Större vaktposter än cirkulerande T- och B-celler.
PatogenàBcellàplasmacellàantikroppar i blodet.
Histologisk uppbyggnad av en lymfnod
Små bönformade inkapsalade lymfatiska organ. 1mm-1/2cm.
Kapsel av stram oregelbunden bindväv. Mellan Kapsel och Cortex finns randsinus, in mot
parenchymet går paratrabekelsinus.
Parenchym som består av cortex och medulla. Afferenta lymfkärl går igenom cortex och i cortex
finns lymffolliklar med germinalcentra. I medulla finns flera sinus. Hilum går ut från medulla och
innehåller efferenta lymfatiska kärl, vener och artärer. Filtreringen sker i märgen.
Thymus
Thymus- brässen. I mediastinum strax framför hjärtart. Thymus är omgärdad av en
bindvävskapsel och är uppdelad i inkompletta lober. Stroma består av epiteliala celler. Cortex
(ectoderm) och medulla (endoderm). Cortex är mörkare och omgärdar medulla som är ljusare.
Färre lymfocyter mer epitelceller. Sinusoider, kärl, dendritiska celler och Hassalska kropparros/röda jämna cirklar i medulla. Dessa består av åldrande epiteliala celler.
Cortex har fler lymfocyter och är mörkare.
10
Thymus är aktiv upp till puberteten varefter aktiviteten och storleken kommer att minska.
Fettinlagring ökar i takt med ökad ålder.
T-lymfocyterna mognar i thymus. Från benmärg àcortex i thymus. De saknar då CD
receptorer vilka de får i cortex (både CD4 oh CD8) respektive medulla (där de differentieras till
endast den ena typen). Ju längre in i medulla de kommer desto mognare är de.
Pluripotent stamcellàlymfoid stamcellà immunoinkompetenta i blodbananàThymusà
immunokompetenta CD4 eller CD8 celler till blodbanan.
Blod-thymusbarriären
T-lymfocyterna får inte komma i kontakt med blod (risk för påverkan av patogener och
främmande organismer) under mognadsprocessen i thymus och därför finns en välutvecklad
barriär mellan blodet och cortex. Denna består av:
- Endotel med tight junctions i de kontinuerliga kapillärerna.
- basalmembran och Pericyter i kapillärvägenn
- Makrofager om något skulle ta sig igenom väggen
- Epiteliala celler typ 1. Sitter ihop med tight/ occluding junctions.
Mjälten/ Lien
Röd och vit pulpa. Upp till vänster i buken, under costae 10-11. Stor som en knytnäve och är det
största lymfatiska organet. Stor blodtillförsel.
Kontrollera blodet efter antigen. Mjälten sorterar även bort gamla erytrocyter mha makrofager. Tceller och monocyter samlar antigener från blodet och presenterar dem för B-celler i mjälten. Bcellerna differentieras då till plasmaceller vilka avger immunoglobuliner till blodet.
Histologi
Kraftig bindvävskapsel
Trabekler som går in från periferin.
11
Mjälten består av röd och vit pulpa. Den vita pulpan ligger i centra omgärdad av den röda
pulpan som är talrikast. I den vita pulpan finns en centralartär. T-och B-Lymfocyter.
Den röda pulpan: Blodfilter för patogener och röda blodkroppar. Består av erytrocyter vilka
färgas ljusare i rutin LM. Den röda pulpan finns av ett kontinuerligt sinussystem vilka bekläds av
ett kubiskt epitel. Mellan sinusoiderna finns mjältvävnad som innehåller plasmaceller,
makrofager blodceller och retikulära celler och fibrer. Även reservoar av röda blodkroppar.
Den vita pulpan: Ig produktion- immunsvar. består ffa av leukosyter vilka färgas mörkare i rutin
LM. Består av 4 komponenter: Centralarteriol, PALS T-celler som omger centralarteriolen,
corona (innehållande B-celler, färgas mörkare) och ett germinalcenter.
Diffust organiserad lymfvävnad.
I.e MALT, mucosa associated lymphatic tissue. Innefattar accumuleringar av lymfatisk vävnad
som inte är uppsamlade i en kapsel. Lymfocyter och andra celler av vävnaden finns i lamina
propria och dess luckra bindväv (subepitelial vävnad). Denna vävnad linjerar hela magtarmsystemet, respiratoriska kanaler och genitalia.
Cellerna i MALT reagerar på antigen och inducerar ett första immunsvar. Efter kontakt med
antigenet transporteras de till lymfnoder där de prolifereras och differentieras àceller skickas
tillbaka till lamina propria som effektor B-och T-lymfocyter.
Ex. Peyers patches
Redogör översiktligt för hemostasen, inkluderande blodplättarnas
betydelse samt huvuddragen i koagulationen och fibrinolysen Virchow- patologins fader.
Virchows triad- Tre bidragande orsaker till trombosbildning.
Utan inneboende ordning:
1. Hyperkoagulabilitet. Förändrad sammansättning av blodet
2. Kärlväggen. Skada på endotelet
3. Hemodynamik. Blodtryck och flöde
12
Blodet hålls flytande inuti kärlen eftersom
1. Det inte kommer i kontakt med det negativt laddade kollagenet som ligger under
endotelcellerna, vilket aktiverar intrinsic pathway,
2. Det inte kommer i kontakt med vävnadsfaktorer som utsöndras av skadade celler, vilka
aktiverar extrinsic pathway.
Kärlväggen
Endotelceller uttrycker
- PGI2 (prostaglandin) vilket verkar vasodilaterande och inhiberar trombocytaktivering och
clotting.
- Trombin stimulerar endotelcellerna att frisätta NO vilket ger inhibering av
trombocytaggregation/ trombocytadhesion och trombocytaktivering.
- Antitrombin inaktiverar trombin
- tPA (tissue plasminogen activator) omvandlar plasminogen till plasminà bryter ned
fibrin
- Trombomodulin omvandlar protein C till APCà degraderar V och VIII
Hemostas. Gr. hemo- blod, stasis, stående. Inhibering av blödning.
Kan uppnås på fyra sätt.
1. Vasokonstriktion
2. Bildande av trombocytplugg
3. Koagulation
4. Ökat vävnadstryck. Minskar det transmurala trycket- trycket ihop kärlet och minskar dess
radieà minskad flöde. Utnyttjas när man sätter tourniquet eller på OP för att förhindra
blödning.
Primär hemostas, Trombocytplugg
Trombocyter, Blodplättar. Platelets. Livslängd ca10 dagar.
Alfa- granula: Innehåller Won Willebrands factor, fibrinogen och koagulationsfaktor V.
Dense core granula: ATp, ADP serotonin och Ca2+.
A) Adhesion
1. Intakt endotel uttrycker bla NO, PGI2 och ADPas. Gör att trombocyter inte kan binda in.
2. Vid kärlskada, synliggörs kollagenet under endotelcellerna, endotelcellerna uttrycker
VWF, Trombin och Tissue factor.
B) Activation
3. Trombocyterna binder till VWF via GP 1b/1a à aktiveras à Phospholipas C aktiverasà
Ca2+ influxà
4. Exocytsos av granula: VWF, och ADP, Ca2+, serotonin, ATP, + Cyclooxygenas (COX)
vilket bryter ned arakidonsyra till tromboxan A2 (TXA2)- frisätts också.
C) Aggreggation
5. De ämnen som tromboyterna frisätter aktiverar fler trombocyter och flera av
trombocytreceptorerna verkar för att binda ihop fler. GPIIb/ IIIa
13
Primär hemostas
(trombocytplugg)
6. à Primär hemostas/ trombocytplugg.
(Ca2+, fibrinogen)
Aspirin inhiberar cyclooxygenas vilket inhiberar ”clotting” (trombocytaggregation) genom att
vWF=von
Willebrand faktor
minska frisättningen
av thromboxane A2.
14
Koagulation
En ”blood clot” ett koagel/ trombos (inuti kärl). Innehåller trombocyter och fibrinnät med
erytrocyter, leukocyter och serum.
Man skiljer på två olika sätt att initiera koagulationen:
Extrinsic pathway – Viktigast fysiologiskt. Aktiveras när blodet kommer i kontakt med ämnen
som skadade vävnader/ celler har frisatt i blodet.
Intrinsic pathway: aktiveras när blodet kommer i kontakt med den negativt laddade ytan under
skadat endotel
Båda vägarna följer en proteolytisk kaskad där en mängd prekursorer aktiveras och sedan
aktiverar nästa prekursor osv. I flera steg sker en
Vägarna möts i en common pathway vilken leder bildandet av trombin och fibrin.
15
12 klassiska koagulationsfaktorer
Faktor I
Fibrinogen
Faktor II
Protrombin
Faktor III
Tissue factor
Faktor IV
Kalcium
Faktor V
Faktor VII
Faktor VIII
Faktor IX
Faktor X
Faktor XI
Faktor XII
Faktor XIII
Fibrinstabiliserande faktor
Koagulationskaskaden
Intrinsic pathway
Alla faktorer finns tillgängliga i blodet. När faktor VII kommer i kontakt med de negativt laddade
molekylerna under det skadade endotelet aktiveras à faktor VIIa. HMWK binder till och
förankrar faktor VIIa till den skadade ytan.
Faktor XI à faktor Xia
Faktor IX(christmas factor)à faktor IXa
Trombin klyver Faktor VIII à VIIIa a
Faktor IXa+ VIIIa + Ca2+ fosfolipider = Tenas.
Tenas konverterar faktor Xà faktor Xa
Extrinsic pathway
Initeras av faktorer utanför kärlsystemet. Icke vaskulära celler uttrycker membranproteinet tf
tissue factor. Faktor III.
Vid en kärlskada kommer faktor VII i kontakt med TF à VIIa
Faktor VIIa + TF + Ca2+ skapar ett komplex. Har samma funktion som Tenas.
Komplexet klyver faktor X à Faktor Xa.
Common pathway
Faktor Xa är det första proteaset i common pathway.
Trombin klyver Và Va
Faktor Xa + Va + Ca2+ skapar protrombinase. à protrombin à trombin.
Trombin är central i koagulationskaskaden.
1. Aktiverar flera nedströms komponenter i kaskaden, ex protolyserar fibrinogenà
fibrinmonomerer leder till fibrinpolymerisering. Trombin aktiverar även FXIII vilket
tvärbinder fibrinpolymererna.
2. Positiv feedback uppströms i kaskaden. Skapa mer trombin och skapa mer av Va och
VIIIa
3. Parakrina funktioner i hemostasen.
a. Trombin gör så att endotelceller frisätter: NO, VWF, ADP, PGI2 och t-PA
16
b. Aktiverar trombocyter genom PAR-1.
Antikoagulantiska faktorer, från endotelcellerna. Inhiberar koagulationen
1. Tissue factor pathway inhibitor TFPI. Binder till ett av komplexen i extrinsik pathway
och hämmar proteasaktiviteten av faktor VIIa
2. Antithombin III ATIII: binder in till och inhiberar faktor Xa och Trombin. Heparin ökar
bindningen mellan ATIII och dessaà inhiberar koagulationen. Heparin finns på
endotelceller, i mastceller och i basophiler.
3. Thrombomodulin. Bildar ett komplex med trombin och inaktiverar detta.
4. Protein C. Aktiveras av trombin bundet till thrombomodulin. Inaktiverar kofaktor Va och
VIIIa
5. Protein S. Kofaktor till protein C.
Kupffercellerna i levern bidrar till hemostas genom att oskadliggöra aktiverade
koagulationsfkatorer.
Fibrinolys
Nedbrytning av stabilt fibrinnät.
Trombolys- nedbrytning av koagel, dvs hela processen.
Plasminogen syntetiseras i levern. Fibrinolysen börjar med att plasminogen konverteras till
plasmin. Detta görs av tissue plasminogen activator t-PA ( uttrycks av endotelceller) eller
urokinase-type plasminogen activator u-PA (plasma).
Plasmin är ett serinproteas som kan bryta ned både fibrin och fibrinogen. Fäster in på lysineresidues och hydrolyserar sedan fibrinet. Inaktiveras av alfa2-antiplasmin när plasmin inte är
bundet till fibrin.
Katekolaminer och bradykinin ökar nivåerna av cirkulerande t-PA
Vitamin K-beroende protein
Vitamin K är nödvändig för gamma- karboxylering av vissa glutaminsyror (Gla = gammakarboxyglutaminsyra). Utan detta kan de inte binda in Ca2+à koagulationen inhiberas.
- Faktor II protrombin
- Faktor VII
- Faktor IX
- Faktor X
Antikoagulation
- Protein C
- Protein S
Ger en kalciumbindande förmåga
Warfarin (Waran) hämmar bildandet av Gla
Plasmakoagulation in vivo
1. Initiering
2. Amplifiering
3. Propagering
17
Trombin ”koagulationsenzymet”
- Aktiverar trombocyter
- Aktiverar FXI
- Aktiverar kofaktorerna FVIII och FV
- Omvandlar fibrinogen till fibrin
- Aktiverar FXIII Fibrinogenstabilisering.
18