Framtiden är redan här – nya patienter med gamla sjukdomar

Framtiden är redan här –
nya patienter med gamla
sjukdomar
Lars Nilsson, ÖL
Kliniken för Hematologi, Koagulation och
strålning
SUS, Lund
Kvinna född 1980
• Från Irak, flera syskon varav två med sickelcellanemi
• Enbart blodtransfusioner i hemlandet, cholecystektomerad
pga gallstenar, ej splenektomerad.
• Till Sverige 2008 Sunderbyn: HbSS + β-talassemi +
polymorfism med ökad HbF-produktion
• Hepatit C
• Sekundär hemokromatos med S-ferritin 8000, insättes på
Desferal och Hydrea
• Lungembolisering 2009, 6 månaders Waranbeh
• Kronisk värk, Citodon
• Psykiska besvär, anti-depressiva
Kvinna född 1980
• Till Lund 2011: Hb 100, Trc 100-200, Vita 3-5
• Haptoglobin <0,1, LD 8,5, bilirubin 40-70,
retikulocyter 100-200, kreat 45
• Hb-fraktionering: HbS, HbA2 ökat, HbF ökat
• UKG: lätt ökat tryck i hö kammaren
• S-ferritin 200, leverprover lätt påverkade
• Leverbiopsi: fibros grad 2, då ej beh-indikation för hepatit C
• CT buk: förkalkad mjälte = funktionell aspleni
• Med: Hydrea, Folacin, Betolvidon, Cipralex, Citodon,
Desferal vb
Kvinna född 1980
• 2011-2012: Upprepade akutbesök pga smärtkriser, var annan
till var tredje månad
• 2012 oktober: Ny smärtkris i benen – slarvat med Hydrea
• Vätska, Ketogan, blodtransfusion, Cefotaxim pga feber
• Försämras efter 1-2 dygn med hypoxi, thorax-smärtor
• Lungröntgen visar infiltrat med atelaktasinslag
• Tachycard 140-150/min, SR
• Lungscint utan tecken på LE
• UKG visar ökat pulmonalistryck
• Överföres IVA på misstanke om ”acute chest syndrome”
Genomföres erytrocytutbyte (1300 ml autologt blod ut, 1100
ml allogent blod in), ingen respiratorvård
• Långsam förbättring, totalt 2 veckors vårdtid
Kvinna född 1980
• Försök till hypertransfusions-strategi i stället för Hydrea men
dålig compliance
• Fortsatt täta upprepade akutbesök pga ben-, thorax-, buksmärtor
• Hydrea-behandling optimeras men cytopenier
• Yrsel- och minnesbesvär, MR hjärna visar lacunära infarkter i
hypothalamus
• Ryggsmärtor, röntgen visar osteonekroser i samtliga kotor
• Depressiva besvär
• 2016-03-03: Avlider under besök i hemlandet pga respiratorisk
och cirkulatorisk svikt (sannolikt acute chest syndrome)
Hemoglobinopatier
• Nedsatt syntes av α- eller β-globinkedjor = talassemi
• Strukturellt ändrad β-globinkedja t ex HbS
• Genen för β-kedjan på kromosom 11 – ett locus / allel
> 200 mutationer kan stoppa bildningen helt (β0),
reducera till 10% (β+) eller mindre (β++)
• Genen för α-kedjan på kromosom 16 – 2 loci / allel,
krävs att 3 är utslagna för kliniskt problem
Oftast deletioner eller mer sällan mutationer
• Olika hemoglobinopatier förekommer i samma områden
varför hybrider kan uppkomma, dessutom modifierande
faktorer varför genotyp versus fenotyp inte alltid stämmer
Epidemiologi
• Talassemi en av de vanligaste genetiska
sjukdomarna i världen
• Överlevnadsfördel mot malaria (precis som HbS)
• 270 miljoner människor bär på muterade
hemoglobin-gener – 3-5% av jordens befolkning
• 150 miljoner bär på talassemi-gener varav
• 80 miljoner β-talassemi-gener
Patofysiologi
• Vid talassemi bildas för lite av antingen α- eller βkedjan, den kedja som bildas i överskott stör
erytropoesen
– ineffektiv erytropoes
- hemolys
• Ökad (ineffektiv) erytropoes  expansion av
benmärgen 
- skelettdeformiteter
• Ökat upptag av järn från mag-tarm-kanalen
Kliniska former av β-talassemi
1. β-talassemia minor – heterozygoti
- Ingen/mild anemi, sänkt MCV
2. β-talassemia intermedia – Compound hetero-/el β+homozygoti
- Kronisk anemi men inte transfusioner
3. β-talassemia major – Ingen/liten prod.
- Uttalad anemi från unga år,
- Transfusions-beroende
Kliniska former av α-talassemi
1. Mutationer i 4/4 kedjor – Hb Barts/Hydrops fetalis/död
2. Mutationer i 3/4 kedjor - HbH – intermediär fenotyp utan
transfusionsbehov
3. Mutationer i 2/4 kedjor - α-talassemi minor,
liknar β-talassemia minor fenotyp
4. Mutationer i 1/4 kedjor - α-talassemi minima är
asymtomatisk och upptäcks enbart vid sekvensering
Klinisk presentation av talassemi
• Transfusion Dependent Talassemi (TDT)
• Non Transfusion Dependent Talassemia (NTDT)
• Icke symptomatiska anlagsbärare oavsett typ
har en lindrig fenotyp – talassemia minor
Diagnostik talassemi
• Pre-, peri- eller postnatal screening
• 3-6 mån ålder: mikrocytär anemi, ikterus, hepato-splenomegali, hypermetabol feber och failure-to-thrive
• Blodprov för fraktionerat hemoglobin (Hb-elfores):
- β0β0 95% HbF/inget HbA, β0β+/β+β+ 70-90% HbF/10-30% HbA
- β-talassemia minor/intermedia – kompensatoriskt högt HbA2 + HbF
- α-talassemi har normalt/lågt HbA2
• Genotypning (DNA analys) kan behövas vid:
- nyanlända transfusionsbehandlade patienter
- komplicerade fall med hybrider/sammansatta hemoglobinopatier
- prenatal genetisk rådgivning där båda föräldrarna är anlagsbärare
- vissa fall av α-talassemi respektive NTDT
Transfusionsberoende talassemi
• Blodtransfusioner – QoL, hämmar BM-expansion och
extramedullär erytropoes samt järnupptag i tarmen
• Målvärde Hb > 105 g/l, oftast 2 SAG var 2-3:e vecka
• Maximalt 10 dagar gammalt blod
• Sekundär hemokromatos – transfusioner + ökat upptag
• Lever, hjärta, leder, diabetes, endokrina (hypotyreoidism,
hypopara, hypogonadism), infektioner (Yersinia,
Klebsiella, E. coli, streptokockus pneumonie)
• S-Ferritin och MR T2* lever och hjärta
• Järnkelering: Desferoxamin (Desferal), deferipron
(Ferriprox) och deferasirox (Exjade) singel/kombination
Transfusionsberoende talassemi
• Allogen stamcellstransplantation från syskon hos yngre
välbehandlade patienter: 90% överlevnad, 8% mortalitet
• Övriga problem:
- D-vitaminbrist/osteoporos
- Trombo-embolism
- Kronisk smärta
- Fertilitet/graviditet
- Splenomegali/splenektomi
- Infektioner: splenektomi, CVK/VP, siderofila bakterier,
deferoxamin fungerar som siderofor till Yersinia, Mucor
Non Transfusion Dependent Talassemia
• β-talassemia intermedia, HbEβ och HbH
• Mikrocytär anemi Hb 60-90 g/l
• Hepcidin lågt  ökat upptag av järn från tarmen samt
ökat utsläpp av järn från makrofagerna
• Hemolys mer uttalad, liksom gallstenar, tromboembolism, cerebrala infarkter, pulmonell hypertension,
bensår, skelettdeformiteter, pseudotumörer
• Järninlagringsproblem mindre än för TDT men S-ferritin
ger falskt för låga värden
Non Transfusion Dependent Talassemia
• Folatsubstitution till alla
• Hydroxyurea (höjer HbF och Hb etc) vid pulmonell
hypertension, bensår, hypotyreoidism, osteoporos,
pseudotumörer
• Järnkelering högsta prioritet vid S-ferritin >800
• Trombosprofylax pre-op respektive vid graviditet
Talassemia minor/anlagsbärare
• β-talassemia minor, α-talassemia analgsbärare, HbE
• Mikrocytos eller lätt mikrocytär anemi hos asymtomatiska
individer
• Uteslut (samtidig) järnbrist
• Hb-fraktionering, DNA analys vid behov för genetisk
rådgivning
• Ärftligt tillstånd (autosomalt recessivt), genetisk rådgivning
• Ingen sjukdom
• Risk för viss försämring under graviditet
Sickle Cell Disorders (SCD)
• The sickle mutation = β chain (chromosome 11)
glutamate  valine = HbS
• Autosomal recessive inheritance
• HbAS = sickle cell trait/carriers
• HbSS = sickle cell anemia
• HbS from one parent + another specific variant
(HbC, HbD, HbO) or a lack of β chain (β
thalassemia genes) from the other parent, will
also be affected by sickling
SCD and Malaria
Sub-Saharan Afrika, Medelhavet, Mellanöstern, Indien,
Caribbean, South och Central Amerika
Migration:
Ex. UK: 1/2400 födslar, 12500 individer
USA: 90000 individer
Sverige: 40-50 (15 i Södra regionen)
Nationella screeningprogram i många länder, inte i Sverige
Multipla patogenetiska mekanismer
Marilyn J. Telen Blood 2016;127:810-819
©2016 by American Society of Hematology
Enkel genmutation  komplex patofysiologi
HbS erytrocyter yngre än normala erytrocyter dvs
hemolys
HbS polymeriseras till fibrer när de deoxygeniseras
Påverkar erytrocyten så att den blir deformerad dvs
sickling
Dessutom är erytrocyten dehydrerad, får en
intracellulär avvikande signalering, mindre NO och ATP
och exponerar mer fosfatidylseriner som leder till
mikropartiklar, prokoagulerande aktivitet och abnorm
adhesions aktivitet gentemot leukocyter, trombocyter
och endotelceller.
HbS erytrocyten är också stelare än vanliga
erytrocyter.
Resulterar i vaso-ocklusiva episoder/kriser
Sickling
SCD – akuta problem
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Akut smärtkriser
Feber
Akut thorax syndrom
Akut buk
Akut anemi
Akuta neurologiska symtom
Misstänkt akut osteomyelit
Akut njurpåverkan
Akut priapism
SCD – kroniska problem
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Kronisk smärta
Stroke/neurologiska problem
Hjärt-lung problem
Bensår
Kronisk njursjukdom
Priapism
Ögonkomplikationer
Tillväxt och näringsproblem
Kortare överlevnad – 50-55 år
Akut smärtkris
•
•
•
•
•
•
•
•
90% av alla inläggningar
Vaso-ocklusioner
Svaga opoider  starka opoider
Syrgas
Vätska
Blod transfusion vid aggraverad anemi
Överväg antibiotika - Pneumoni? Osteomyelit?
NEWS kontroller  Akut thorax syndrom?
Feber
• Akuta smärtkriser går ofta med låggradig feber (<38º) utan
infektion. CRP? Fokala symtom?
• SCD har en dåligt definierad immundefekt, delvis orsakad av
funktionell hypo-/asplenism
• Antibiotika täcka pneumokocker, haemofilus, meningokocker
• Lungröntgen, odlingar
• Osteomyelit?
• Profylax: Vaccinationer, pc-profylax till barn, malaria profylax
i riskområden
Misstänkt osteomyelit
• Samma symtom som vid smärtkris men 50 gånger mindre
vanligt
• Misstänkas vid:
- Persisterande feber
- persisterande fokal smärta
- pos odlingar: s. aureus, salmonella, gramnegativa
• Ultraljud som visar subperiostealt vätskedjup > 4 mm
associerat med osteomyelit
• 6 veckors antibiotika
Akut thorax syndrom
• 50% av alla SCD patienter har minst en episod under sitt
liv, kan starta som en akut smärtkris…
• Vanligaste dödsorsaken
• Definition: Nya lunginfiltrat + en av:
- bröstsmärta
- feber > 38,5º
- tachypné/hosta/obstruktiv
• Kan snabbt progrediera till respiratorisk problem, hypoxi,
aggraverad anemi, kardio-pulmonell svikt
Handläggning
•
•
•
•
•
•
Alltid misstänkas, beredskap (NEWS x 4 - 12 - 24)
Syrgas, bronkdilatering
Försiktig uppvätskning
Antibiotika
Blodtransfusion
Blodutbyte: snabb klinisk/röntgenologisk försämring,
behov av respiratorvård, samtidig LE eller neurologi
• Profylax: Hydroxyurea om ≥ 2 episoder i anamnesen
Medvetenhet, utbildning
Pre-operativa beslut transfusion/blodutbyte
Akut buk
• Vanliga övervägande, men vanligare med:
- Vaso-ocklusion av mesenteriala kärl/ischemi
- Förstoppning (analgetika)
- Gallsten/cholecystit/cholangit (kronisk hemolys)
- Pulmonellt (emboli, pneumoni)
- Leverinfarkt/abscess/sekvestrering
- Andra bukabscesser
- Mjältinfarkt
- Renal eller hepatisk ventrombos
Akut anemisering
• Pure red cell aplasia: reticulocytopeni pga parvorirus B19 –
uttalad anemi, immunglobulinbehandling
• Aggraverad hemolys (infektion/malaria, samtidig G6PDbrist/anfall??)
• Blödning
• Akut sekvestrering i mjälten: splenomegali, uttalad anemi,
retikulocytos, hypovolemi/shock
• Akut sekvestrering i levern(ovanligt): konjugerad
hyperbilirubinemia, mild transaminasökning, retikulocytos
Akuta neurologiska symtom
• Stroke upp till 200 ggr vanligare vid SCD – radiologisk
utredning som för andra
• Ischemiskt stroke: blodtransfusion (Hb 50-60 g/l) eller
blodutbyte (>60 g/l), ej trombolys!
Tysta infarkter hos upp till 40 % av alla SCD pat
• Hemorrhagiskt stroke: som för andra
• Sinus ventrombos: anti-koagulation eller trombolys kan
övervägas
• Profylax: Regelbundna blodtransfusioner, hydroxyurea,
andra risk faktorer (rökning, hypertoni etc)
Akut njurpåverkan
• Hypoxisk, hyperton och acidotisk miljö i medullan ökar
risken för sickling, vaso-ocklusion, ischemi/infarkt och
papill-nekroser
• Hypostenuri och högre risk för dehydrering
• Akut njursvikt utlöst av dehydrering, sepsis, njurtoxiska
läkemedel etc
• Profylax: Riklig dryck! Alla SCD patienter skall dricka >3-4
liter/dag, undvika njurtoxiska farmaka, iv hydrering vid
feber, smärtkriser etc
Akut priapism
• Två typer:
- själv-limiterande episoder som om de
upprepas kan leda till
- akuta attacker som kräver inläggning
• Intracorporeal blod-aspiration + injektion av en
α1 adrenerg agonist var 5-10:e minut
• Överväg blodutbyte
• Risk för bestående erektil dysfunktion
Kardio-pulmonella problem
• Restriktiv lungpåverkan (HRCT)
• Obstruktiv sömnapné – nattlig hypoxi ökar risken för vasoocklusiva episoder
• Pulmonell hypertension hos 5-30% av SCD pat.
- ofta asymtomatisk
- medelöverlevnad 2 år
- MPAP > 25 mmHg
- ökat ”tricuspid regurgitant jet velocity” > 2,5 ms Doppler UKG
• Regelbundna blodtransfusioner, hydroxyurea, syrgas, etc
Hydroxyurea vid SCD
• Ökar HbF syntesen, förbättrar erytrocytens hydrering,
minskar antalet neutrofiler, modifierar erytrocyt-endotel
interaktioner och fungerar som en NO donor
• Minskar frekvensen av smärtsamma kriser, akuta thorax
syndrom, transfusionsbehov och förlänger överlevnaden
• Absoluta indikationer: ≥ 3 smärtkriser/år, ≥2 akuta thorax
syndrom eller frekventa ADL/sociala problem
• Relativa indikationer: genomgången stroke, uttalad
hemolys/gallstenar, renal anemi, priapism, bensår,
pulmonell hypertension
Blodtransfusioner vid SCD
• Syfte: 1. Korrigera anemi och förbättra syrgastillgången
2. Behandla/förebygga smärtsamma/ocklusiva episoder
eller sekvestrering genom att minska %HbS/HbA kvot
Mål: <30% HbS
• ”Top-up”: Pure red cell aplasia, akut mjält sekvestrering.
Stroke prevention, elektiv kirurgi, smärtkriser eller
fetala komplikationer vid graviditet, upprepade svåra
smärtkriser, pulmonell hypertension, bensår
• Blodutbyte: Akut stroke, akut thorax syndrom, svår sepsis,
akut hepatisk sekvestrering, multiorgan svikt
Transfusioner - problem
•
•
•
•
Allo-immunisering
Järnöverskott – kelering
Smittorisk – HBV-vaccination
Hyperhemolytisk transfusion-reaktion av både allo och
auto erytrocyter, uttalad anemi, retikulocytopeni, DAT neg,
möjligen makrofag överaktivitet, Ig- och/eller steroider
• TACO
• TRALI
• Feber, urtikaria
TRALI
Transfusion-Related Acute Lung Injury
 Benämnt sedan1981 men beskrevs redan 1951
 Kliniskt definierat 2004:
 Akut påkommen (under eller < 6 timmar efter transfusion)
- HYPOXI <90% saturation utan syrgas
- DYSPNE
- BILATERALA LUNGINFILTRAT
- inga tecken till volymsöverbelastning (TACO) eller kardiogent lungödem
- övriga orsaker till lungpåverkan uteslutna (LE, infektion, etc)
 Ovanligt (0,02% risk per transfusion)
 Kan uppkomma efter alla typer av transfusion som innehåller plasma
 Allvarligt
- 43% av alla dödliga transfusionskomplikationer
- 10-20% mortalitet
TRALI etiologi och handläggning



•
•

Symtomatisk behandling med syrgas, respirator
Steroider eller NO-inhalationer ingen bevisad effekt
Diuretika kan ha negativ effekt
80% förbättras inom 48-96 timmar, ovanligt med permanent skada
Immunologiskt orsakat, neutrofil-antigen – antikroppar
Prevention - donators-selektion (kvinnor som fött barn, påvisade
HLA el HNA antikroppar)
- återhållsamhet med transfusioner (NEJM OKT2014 –
Hb <70 g/l som transfusiongräns till svårt sjuka
inklusive sepsis (septisk chock) MEN blodprodukter
måste alltid ges på klinisk indikation och risken för
TRALI mycket liten
Blodutbyte (Red Cell Exchange) - indikationer
• Akut stroke – första linjens behandling
• Akut thorax syndrom (ACS) – andra hands beh.
Efter att vanliga blodtransfusioner sviktat
• Oklar nytta/individualisering:
- priapism
- multiorgan svikt
- vaso-ocklusiv smärtkris
- pulmonell hypertension
- pre-operativt
Man född 1994




Tidigare frisk, en frisk storasyster
7NOV2013: halsont, feber, påvisas körtelfeber 12NOV
15NOV2013: utslag, ikterus
18NOV2013: leverpåverkan, pancytopeni, koagulopati med utbrett
hematom underarmen  kompartmentsyndrom underarm  fasciotomi
 IVA Halmstad  IVA Lund




Hb 96, Vita/neutrofiler 1,5/1,3, trc 88,
PK 1,5. APT-tid 69, fibrinogen 1,2, D-dimer 1,6, ATIII 0,76
CRP 52, kreat 86, Na 112, albumin 28
bilirubin 315, ALAT 11, ASAT 31, ALP 2,4, GT 1,5
 Vad är detta?
Man född 1994
 S- ferritin: 245.000 (<365)
 sIL2R: 27106 (<700)
 Benmärg: inslag av hemofagocytos, monoklonal T cells klon
 Sammanfattningsvis: EBV+ med feber, halsont / lymfadenopati halsen
Pancytopeni
Leverpåverkan
Hyponatremi
Koagulopati med hypofibrinogenemi
Skyhöga ferritin och sIL2R nivåer
HLH
Hemofagocytisk LymfoHistiocytos
 Ingår i Histiocytos -sjd (t ex Langerhans Histiocytosis, Erdheim-Chester)
 A. Familiär /Primär Hemofagocytisk Lymfohistiocytos
Auto recessiv, mutationer i perforin -gen (20-40%) med defekt NK- och
T cells cytotoxicitet.
Debuten ofta triggad av infektioner, oftast barn/ungdomar
B. Sekundärt Hemofagocytos syndrom till följd av stark
immunologisk aktivering vid infektioner (virus, bakterier, parasiter),
reumatologiska sjukdomar (MAS = makrofag aktiverings syndrom),
maligniteter (lymfom, leukemi) men även metabola störningar och
långvarig TPN (fat overloading syndrome).
Alla åldrar
HLH patogenes
JAK2-inhibition
Steroids
Etoposid
Campath
anti-INF
Steroids
Infection Cytokines/sCD25  Dendritic cells  CD8+ T cells  INF γ  Macrophages
Malignancy
Perforin +/Loss of negative regulatory feed -back
Disorder of immune dysregulation, inappropriate inflammation and tissue damage
with or without a genetic predisposition
Primary
Secondary
Infants
Genetic disorder
Fixed NK cell defect
Recurrent
Children /adults
Triggers +/- genetic
No fixed NK cell defect
Non -recurrent
Immune stimuli
Intrinsic defect
HLH patofysiologi
•
•
•
•
•
•
•
•
Granula-utsläpp från neutrofiler
Förändrad T cells-signalering t ex mer INFγ utsöndring
”Inflammasome”
Makrofag inflammatorisk signalering
Mindre perforin-beroende negativ feed-back
Artificiell T cells aktivering (CAR-T, lymfom)
”Antigen översvämning”
Stark immun-aktivering: HSV, adenovirus, leishmaniasis
• ”Triggers” (EBV, CMV, svamp, DRESS, malignitet, rheuma)
versus
• ”Mimics” (HSV, adeno, CMV, leishmaniais, mycobacterier)
HLH – Diagnostiska kriterier
 Molekylär-genetiskt bevis (påvisad mutation) vid primär
HLH eller
 Minst 5 av följande 8 kriterier:
–
–
–
–
–
–
–
–
Feber
Hepato -splenomegali
Cytopenier i minst två linjer
Hypertriglyceridemi fTG >3,0 eller hypofibrinogenemi < 1,5
PAD-mässig hemofagocytos i BM, mjälte, lymfkörtlar
S- Ferritin >500 (>5000)
sIL2R > 2400
Låg/ingen NK cells aktivitet (kräver speciallaboratorium, Karolinska)
HLH - klinik
 Övriga vanliga fynd (inte inkluderade i kriterier):
- CNS-påverkan med liquorfynd (pleocytos, proteinökning)
- kronisk persisterande hepatit på leverbiopsi
- lymfadenopati
- ikterus /påverkade leverprover
- ödem
- utslag
- hypoalbuminemi
- hyponatremi
 Medianöverlevnad < 2 månader om obehandlad/oupptäckt
HLH - behandling
 Behandla grundsjukdomen vid sekundär HLH t ex Mabthera
(rituximab) EBV-driven HLH, kemoterapi vid leukemi/lymfom
OCH
 HLH-2004 protokoll utarbetat för barn (Jan-Inge Henter et al)
1. Dexamethason po 10 mg/m2 initialt, nedtrappning
2. Etoposid 150 mg/m2 iv två ggr/vecka initialt  en g/vecka
3. Cyklosporin A po med sikte på 200 ug /L koncentration
4. Intrathekalt Mtx vid påvisad/misstänkt CNS eng
5. IVIG kan övervägas
6. Allo-SCT vid primär HLH och vid återfall av sekundär HLH
HLH hos vuxna
• Ökad incidens av oklar orsak
• ”Barn”-kriterierna inte helt ändamålsenliga
• S- ferritin mindre specifikt hos vuxna – alla HLH har
hyperferritinemi MEN inte alla med hyperferritinemi har HLH
• sCD25 ökning ospecifikt men bra markör för lymfom-ass. HLH
• sCD25/s-ferritin >2,0  85% specificitet
• De flesta vuxna HLH pat har påverkade leverprover (ej i
kriterierna)
• 50% har malignitet
• 30-40% har infektioner
• 15% har en genetisk avvikelse inkluderat polymorfismer i
A91VPRF1 som ger minskat perforin -uttryck
HLH tillstånd
HLH sjukdom hos barn, kriterier bra – HLH protokoll
HLH hos vuxna – kriterier inte bra – spektrum av olika tillstånd
1. Malignitets -associerad HLH (50%) – triggas av malignitet +/- infektion
Behandla maligniteten i första hand + ev etoposid + ev steroider + ev IVIG
1% av alla maligniteter (fr a T/NK cells sjukdomar, DLBCL, HD, leukemier)
Medianöverlevand 1 månad! Återfall av HLH vanligt.
2. Kemo-associerad HLH – triggas av kemo/IST +/- infektion
Pausa/uppskjut kemo-beh + steroider + IVIG + infektionsbehandling
3. Macrofag Aktiverings Syndrom (MAS) – triggas av rheuma +/- infektion
IVIG + cyklosporin + anti-TNF + cyclofosfamid /Mtx
4. Infektions-associerad HLH (30-40%) – infektionstrigger +/- något av ovan
Ofta EBV: Dex 10 mg/m2 + IVIG + etoposid 50-100 mg/m2 + rituximab
HLH behandling övrigt
Salvage behandling:
Kemo-terapi +/- Allogen transplantation
Nya behandlingar:
JAK2 hämmare (Jakavi)
INF hämning (NI-0501) – effektivt oavsett etiologi
Man född 1994 – hur gick det?




Behandling enl HLH-2004 protokollet men svårkontrollerat
Sekundär diabetes, Cushingoid, avmagrad
Genetisk utredning utan funna mutationer men nedsatt NK-cellsaktivitet
Storasyster HLA-match och EBV+ utan svår sjukdom dvs osannolikt att
hon hade eventuell bakomliggande genmutation
 Allo SCT 18MAR2014 med syster som donator
 CMV- och hemofagocytos-reaktivering
 26MAJ2014: frånvaro-attacker, kräkningar, dubbelseende,
gångsvårigheter  MR visar multipla CNS-förändringar med ödem samt
tecken på osmotisk myelinolys, LP ua
 Hjärnbiopsi visar högmalignt B-cellslymfom (möjligen PTLD)
 Strålning + kemoterapi utan övertygande effekt  avlider i hemmet
JUN2014
40-årig manlig taxi-chaufför
Ensamboende, icke-rökare, tid frisk, inga mediciner
Kräkningar akut, efter 8-10 tim mycket
sjuk/blek/kallsvettas,ambulans till akuten,
BT: 60 systoliskt  IVA
Hb 35, Vita 40/Neutrofiler 36/inga blaster, trc 2840,
LD ua kreat ua, PK/APT-T ua
Fortsatt hematemes/melena: totalt 20 SAG/FFP
Gastroskopi: Mallory-Weiss
UL buk: splenomegali14 cm
Handläggning?
40-årig manlig taxi-chaufför
Akut handläggning:
Trombocytaferes? Kräver venkatetrar/blödningsrisk
Anti-proliferativ terapi: Hydrea ”drug of choice”
Utredning:
Reaktivt? Malignitet, blödning, järnbrist, gamla värden
Klonalt /BM-sjukdom?
- splenomegali?
- JAK2 mutation? Atypisk KML??? (BCR-ABL1)
- BM us – ökad mängd patologiska megakaryocyter
40-årig manlig taxi-chaufför
Diskuterades aferes men spontan nedgång av trc (850)
o vita. Trc steg sedan åter till 1500.
BM aspirat o biopsi: enorm mängd MKC-clusters
Genetik: BCR-ABL1 neg, normal karyotype, JAK2 neg.
Diagnos: JAK2 neg essentiell trombocytemi (ET)
Behandling: Hydrea normaliserade trc-värdena – inga
nya blödningar eller tromboser under 4 års
uppföljning. ASA insattes när trc-värdet blev normalt
Trombocytos vid myeloproliferativa sjd
”Double jeopardy”
Anti-aggregation
Incidence
Trombo-reduction
Thrombosis
Bleeding- förvärvat
von Willebrand s.
PLT:
300
600
900
1200 1500 1800 2100 2400 2700
Afereser vid akuta
hematologiska tillstånd
• Trombocytaferes vid uttalad och livshotande trombocytos
• Isovolumetrisk venesectio vid akut livshotande polycytemi
• Leukaferes vid symtomgivande hyperleukocytos
- AML >100 x 10(9) APL NEJ!
- ALL och KML > 150 x 10(9)
- KLL > 500 x 10(9)
• Plasmaferes +/- filter stora symtomgivande IgM M-komp.,
TTP/TMA för att få plats med stora mängder plasma
• Dialys +/- filter vid akut njursvikt vid myelom/BJ-proteinuri
• Utbytes-transfusion eller isolvolumetrisk blodtransfusion vid
HbS med akuta svåra komplikationer
Frågor ?
http://www.sfhem.se
Hemolytisk anemi?
 Hb faller snabbt utan tecken till blödning
 Anemi med ikterus
 Anemi med splenomegali
Hemolysprover





MCV
Retikulocyter
Bilirubin (okonjugerat)
Haptoglobin
LD
 Perifert blodutstryk (sfärocyter, retikulocytos,
fragmentering)
 DAT (Coombs test)
 Expanderad erytropoes i benmärgen
Erytrocytkoncentrat
(SAGMAN = salt-adenin-glukos-mannitol)
 Individuellt anpassat - anemisymtom
- förväntad utveckling/kinetik
- ålder
- andra sjukdomar
- restriktivitet vid hyperleukocytos
samt stor M-komponent
 Kroniskt transfusionberoende patienter väljer ofta att få SAG
vid 90-100 g/l
 ”Leukocytbefriade” ( < 1 x 106) – reducerar risken för HLAimmunisering, transfusionsreaktioner resp. CMV smitta
 Lagras upp till 42 dygn i 2-6º C (<2 veckor kroniskt
transfusionsbehov)
Trombocytkoncentrat

Kort och varierande överlevnad, kortare vid feber

Dålig effekt vid immunmedierad trombocytopeni (ITP)

Profylaktiskt vid - CVK inläggning (>50), LP (>40), NK (>100)
- trombocytopeni (<10) vid kurativ intention (< 30 vid APL)
MEN vid feber/sepsis/DIC/vissa läkemedel högre värden!!
- skada/trauma och trombocytopeni

Alltid vid signifikant blödning – OBS oftast inte vid enbart hudblödningar.

Ibland reaktioner som vid erytrocyttransfusion: feber, frossa, utslag, TRALI

Normalt från fyra givare dvs immunogent, ibland ledande till 
 Trombocytrefraktäritet (recovery)  aferes-trombocyter från en givare, HLAtypade, för bättre effekt (bestrålade)
Plasma
 Mer sällan indicerat, speciella situationer
- TTP/TMA
- Inför ingrepp (CVK) om koagulopati
- APL som ofta har DIC
- Blödningar som inte enbart kan förklaras av trc-cytopeni
- Oklar blödningskälla
- Waran blödningar – reversering, alt till faktorpreparat
- Fungerar också som plasmaexpander, t ex vid sepsis
Trombocytopena patienter bör inte få Macrodex
Diverse
• Granulocyttransfusioner mycket sällan indicerat!
- Mycket kort överlevnad
- Kräver stora insatser från Blodcentralen
• Bestrålade produkter:
I. SCT/DLI (för att undvika Transfusionsassocierad Graft versus Host
reaktion (TA-GvH) 1 vecka före skörd resp. auto/allo tx tills
- dagen efter skörd (pat resp. donator)
- 3 månader efter auto tx resp.
- 12 månader efter allo tx
II. HLA-matchade trombocyter
III. SCID och andra med grav immundefekt
IV. Efter Fludarabin-, cladribin-, ATG-beh
V. Aplastisk Anemi
• Övriga specialprodukter (dyra) enbart efter konsultation av
koagulationsavdelningen UMAS
Definitioner - neutropeni
Neutrofiler <0,5 eller
<1,0 men förväntat <0,5 inom 48 tim
Hög risk patienter:
Svår förväntad neutropeni <0,1 >7 dagar
Risker
• 78% febrila episoder
• 42% dokumenterade bakteriella infektioner
21% gramnegativa
21% grampositiva
• 5-10% mortalitet
Bidragande riskfaktorer
•
•
•
•
•
•
•
•
Hypogammaglobulinemi: Myelom, KLL, etc
Splenektomerade patienter
Genomgången transplantation
Pågående immunsuppression: steroider,
Sandimmun
Tidigare Fludarabin-, MabCampath-, Mabthera-,
Leustatin-behandlingar
Tidigare allvarliga infektioner/sepsis
Barriärskador i hud och slemhinnor
CVK, KAD, spiral, etc
Prevention/Kontroll
• Information till patient och anhöriga!!
• Undvika trädgårdsarbete utan handskar,
bubbelpool, katt/hund (bett, klös) eller andra
situationer med risk för skada
• Undvika uppenbart sjuka individer
• Förkorta neutropenin (ev G-CSF)
• Antibiotikaprofylax ibland indicerat
• Huvuddelen av påvisade bakterier kommer från
patienten själv
Symtom/Fynd
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Feber > 38 > 2 tim el. >38,5 hos neutropen patient (<0,5)
Frossa
Påverkat AT även utan feber
Men kan se förvånansvärt opåverkade ut!
Buksmärtor, dyspné, kräkningar, etc
Hypotoni (kolla gamla BT!)
Tachycardi
Ofta torr, varm hud
Fokala infektionstecken: munhåla, perianalt, CVK, PaC,
hud, lungor – men detta kan vara helt invändningsfritt!
Behandling/omhändertagande
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kontroller (BT, puls, oximetri, temp)
Prover (blodstatus, neutrofiler, CRP, kreatinin, ev PK/APT-tid)
Odlingar (blod, urin, svalg, sår)
Vätska iv ( t ex Ringer-Acetat) som går in snabbt
Eventuellt syrgas
Petidin vid frossa, Panodil, ev. SoluCortef
Bredspektrumantibiotika iv (ceftazidim, Tienam)
Fortsatta kontroller – stora mängder vätska ibland
Ev. SAG, trc-transfusion
Ev. MIG-teamet om BT är svårt att stabilisera eller tillkomst av
respiratorisk insufficiens
Orsaker
• Cytostatikabehandling – inte bara iv ”kurer”
utan även po behandling såsom Leukeran,
Hydrea, Sendoxan, Alkeran, etc
• Immunsuppressiv behandling: Imurel,
Methotrexat, CellCept, etc
• Kroniska hematologiska sjukdomar: MDS,
T-LGL, Kostmans, aplastisk anemi, etc
Viktigt vid neutropeni +/- feber
• Hög risk för bakteriell infektion/sepsis dvs
”medical emergency”
• Ibland feberfria men andra symtom
• Betydande mortalitet – ibland mycket snabbt
• Kontrollera MEWS med täta intervall
• Stora mängder vätska iv kan behövas
• Antibiotika iv utan fördröjning (helst inom en
timme efter feberdebuten)
Neutropen enterocolit = NE
• NE dåligt definierat kliniskt tillstånd (nekrotiserande kolit, ilieo-cekal
syndrom, tyfilit) med feber och buksmärtor hos neutropen patient
• Övriga symtom: nausea, kräkningar, diarre, uppspänd buk
• Fynd: - palpationsömhet, speciellt i nedre högra fossa
- positiva blododlingar vanliga: Pseudomonas, E-coli, Klebsiella,
S. aureus, Candida
- eventuell clostridie + i faeces
• Incidens 6,5% vid neutropeni
• Patogenetiskt föreligger slemhinneskada med ödem, ulceration,
nekros, ev perforation – till följd av kemoterapi o bakteriell inväxt
• CT buk med förtjockad kolon-slemhinna (>4 mm) samt för att utesluta
andra buk-åkommor
• Behandling konservativ med bredspektrum-antibiotika, tarmvila, TPN.
Kirurgi enbart på vitalindikation
Akut leukemi?
•
•
•
•
Påverkan på ≥1 blodcell-linje
Blaster i blodet
Hepato-splenomegali / lymfadenopati
Allmänsymtom: trötthet, feber,
viktnedgång, svettningar, CRP-stegring
• Blödningar
• Infektioner
Varför bråttom?
• Sepsis: Neutropeni-relaterat (<0,5-1,0)
 bredspektrum-ab efter odlingar
• Koagulopati/blödning: Trc-peni, DIC, sepsis
 blodprodukter, ATRA vid APL, kemo
• Hyperleukocytos: Vita >100-200, CNS-symtom, hypoxi

hydrering, urat-sänkande, försiktig kemoterapi, ev leukaferes
• Tumörlys-syndrom: Kreat/urat/LD-stegring, elektrolytrubbning
 hydrering, urat-sänkande, försiktig kemoterapi
Autoimmun hemolytisk
anemi (AIHA)
 Farmaka? Seponera suspekta dito
 Sekundär till annan sjukdom?
- systemisk autoimmun sjukdom (SLE)
- lymfoproliferativ sjukdom
- infektion (Mycoplasma, mononukleos)
 Folatsubstitution
 Blodgruppera/bastest – kan ibland ta lång
tid att hitta blod, diskutera med hematolog
 Följ Hb ofta – kan försämras snabbt!
AIHA och sjunkande Hb
 Varm eller kall?
 Behandling måste inledas innan svar på
monospecifik DAT
 Håll patienten varm! Blod/vätskevärmare!
 Steroider (prednisolon 1 mg/kg)
 Hydrering + ev alkaliniserad urin
 Syrgas
Transfusion vid AIHA?
 Beakta risken för hemolytisk transfusionsreaktion
men ingen absolut kontraindikation
 Blodvärmare i avvaktan på svar på monospecifik
DAT eller vid påvisad kall hemolys
 Steroider direkt före transfusionen
 Biologiskt förprov!
 Noggrann observans av patienten
 Preoperativt inför splenektomi
 Ibland accelererad hemolys (särskilt kall hemolys)
55 årig man
Tidigare frisk
En vecka sedan epistaxis som behandlades på ÖNH klinik
Värk i kroppen, subfebril, huvudvärk
Hittas sittande i sin bil utanför Akutmottagningen
Lite oklar men vaken, kardio -pulmonellt stabil, afebril
Hb 95, vita 6,5, trc 35, LD 12, kreatinin 145, haptoglobin <0,2
Bilirubin 45, CRP 35, PK 1,2, APT-t 32
Inga pareser, pupiller ua, ingen splenomegali el lymfadenopati
CT skalle ua, TnT /CK-MB normala, B-glukos 5,7, elektrolyter
ua
EKG: SR, väs ua, oxymetri 96% utan syrgas
Hemolysorsaker
DAT positiva
 Autoimmunt = AIHA, primärt eller sekundärt till
KLL/lymfom, infektioner, farmaka, SLE
- varm (IgG+)
monospecifik
- kall (IgM+, C3d+)
DAT
DAT negativa
 Mikroangiopatisk inklusive TMA/TTP
 PNH – primär eller delfenomen vid AA/MDS
 Membrandefekter (hereditär sfärocytos, elliptocytos)
 Enzymdefekter (G6PD, Pyruvatkinas)
 Hemoglobinopatier (HbS, thalassemi)
Fragmentering av erytrocyter
= Schistiocyter
TMA (trombotisk mikroangiopati) ≈
TTP (trombotisk trombocytopen
purpura)





DAT negativ hemolytisk anemi
Trombocytopeni
Njurpåverkan
Feber
Neurologiska symtom
 Alla patienter har inte hela pentaden, räcker med
hemolys + trombocytopeni för att slå larm
TMA/TTP
 ”Medical emergency” skall misstänkas hos alla
med hemolys + trombocytopeni!
 Blodutstryk visar fragmenterade erytrocyter,
retikulocytos
 ADAMTS13 brist (behövs för att klyva vWF multimerer)
- Idiopatisk form
- Hereditära former
 Övriga
- HUS specialform (barn), EHEC-associerad
- Graviditetsassocierad
- Läkemedelsassocierad (cyklosporin A), efter SCT
 Färskfrusen plasma + plasmaferes
55 årig man – hur gick det?
Blodutstryk visar fragmentering
Feber
Neurologiska symtom
Njurpåverkan
Hemolytisk anemi
Trombocytopeni
TMA!
Lades in MAVA, fick FFP x 2 under natten, planerades
plasmaferes nästa dag
4-6 timmar senare kraftigt försämrad, kardiellt påverkad,
hjärtstillestånd, mors  obduktion visade utbredda
mikrotrombotiseringar i multipla organ
Transfusionskomplikationer
 Urtikaria (ofta orsakat av att donatorn intagit något som recipienten
inte tåler – antibiotika, jordgubbar, nötter, citrusfrukter, etc) - antihistamin
 Frossa/feber (kontamination, antikroppsmedierad) – steroider,
antihistamin
 TACO = transfusion-associated circulatory overload.
Volymsbelastning/hjärtsvikt hos äldre eller hjärtsjuka – långsamt, en
SAG/dag, diuretika
 TRALI = Transfusion-Related Acute Lung Injury
 Fel blodgrupp/ hemolytisk, – koppla bort blodprodukten, sätt RingerAcetat, ge syrgas, tillkalla läkare
 Blodsmitta – hepatit, HIV
 Sekundär hemokromatos problem redan vid >20-25 SAG