Invasiva svampinfektioner
Klinisk diagnostik och behandling
Örebro 2 dec 2009
Jan Sjölin
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset, Uppsala
Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar
Epitelceller
Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar
Epitelceller
PRR
Komplementsystemet
C5a
Makrofager
Fagocytos och
moderat avdödning
Proinflammatoriska mediatorer
IL-8
Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar
PRR
Makrofager
Komplementsystemet
C5a
IL-8
a
k
s
i
tor
a
m er
m
fla iator
n
i
Pro med
Neutrofila granulocyter
Effektiv fagocytos och avdödning
Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar
PRR
Komplementsystemet
Proinflammatoriska
cytokiner/mediatorer
Makrofager
Neutrofiler
Th1 cytokiner (TNF, IFN-γ IL-1, IL-12)
Th2 cytokiner (IL-10, IL-4)
T-celler
Invasiv CANDIDA-infektion hos
intesivvårdspatienter eller patienter som
genomgått kirurgi
CANDIDAINFEKTION
”Endogen" kolonisation! tarm (translokation, perforation), CVK, sår
SVÅR SEPSIS
SEPTISK CHOCK
SEPSIS
DJUP LOKALT INVASIV
INFEKTION
AKUT DISSEMINERAD CANDIDIASIS (ADC) peritoneum, pleura, urinvägar,
skelett, kärlanastomoser
Incidens och totalmortalitet vid Candida infektion
Wisplinghoff CID 2004
”Attributable mortality” i Candida infektion
Zaoutis CID 2005
Candidemi i Sverige
1998-99
C. albicans
128 (67%)
C. dubliniensis
-
2003
2005-06
143 (65%)
61%
-
4%
C. glabrata
30 (16%)
49 (22%)
20%
C. parapsilosis
14 (7%)
14 (6%)
9%
C. lusitaniae
4 (2%)
4 (2%)
2%
C. tropicalis
4 (2%)
3 (1%)
2%
C. krusei
2 (1%)
3 (1%)
1%
Totalt
191
219
369
Klingspor et al
Sand J Inf Dis 2004
Fernandez et al Fernandez et al
Läkarst. 2007
NSMM 2005
Mortalitet vid infektion med olika Candida species
Wisplinghoff CID 2004
Riskfaktorer för invasiv candidainfektion
Kirurgi ssk. abdominell
Pancreatit
APACHE II/Akut njursvikt
Neutropeni
CVK/Parenteral nutrition
Antibiotika
>1 vecka på IVA/sjukus
Behandlingsalternativ vid invasiv
candidainfektion
Amfotericin B-beredningar
Fluconazol
Echinocandiner
Amfotericin B
Verkningsmekanism
β-1,6-glucan
Fungal
cell wall
β-1,3-glucan
Phospholipid bilayer
of the fungal cell
membrane
nucleus
Ergosterol
Bindning till ergosterol leder till defekt elektrolyttransport
Amfotericin B
Spektrum
•
•
•
•
•
•
Candida spp.
Aspergillus spp.
Zygomyces spp.
Fusarium spp.
Cryptococcer
Primärpatogener orsakande
endogena mykoser
Fungicid
effekt
•Cmax/MIC
•PAFE
OBS! Dålig effekt mot Scedosporium, flera Fusariumarter men
även mot några mindre vanliga Candida och Aspergillusarter!
Amfotericin B
Biverkningar
Akut infusionsrelaterade biverkningar
Njurfunktionsrubbning
Elektrolytrubbning
Hematologiska förändringar
Leverpåverkan
Amphotericin B lipidberedningar
AmBisome
Abelcet
Amphocil
Fluconazol
Verkningsmekanism
β-1,6-glucan
Fungal
cell wall
β-1,3-glucan
Phospholipid bilayer
of the fungal cell
membrane
nucleus
Ergosterol
Hämmar svampens 14α-lanosteroldemetylas
som syntetiserar ergosterol
Fluconazol
Spektrum
Candida spp.
C. alb
C. parapsilosis
C. tropicalis
C. glabrata nedsatt känslighet
C. krusei resistent
Fungstatisk
effekt
•AUC/MIC
•obetydl. PAFE
Cryptococcus spp.
Ingen effekt mot Aspergillus spp. eller Zygomyces spp.
Effekt mot vissa endogena mykoser
Fluconazol
Farmakokinetik
Absorberas fullständigt från mag-tarmkanalen
Proteinbindning: »ca 10%
Max koncentration: 30 mg/L
T1/2: 30 tim
Vd: 50 L
Renal elimination
Fluconazol
Dosering vid invasiv infektion
och nedsatt njurfunktion
Reducera dosen i proportion till skattad GFR
Vid CVVH
halverad dos
Vid CVVHD
dialysatflöde 1L/h
dialysatflöde 2L/h
normal dos
ev dubbel dos
Fluconazol
Biverkningar
Relativt få!
Gastrointestinala biv
Allergiska biv
Leverpåverkan
Interaktioner förekommer
Cave Dormicum
Justering av ciclosporin- och tacrolimusdoserna
Extra kontroll Waran
Echinocandiner
caspofungin(Cancidas®), anidulafungin(Ecalta®)
Verkningsmekanism
β-1,6-glucan
Fungal
cell wall
Phospholipid bilayer
of the fungal cell
membrane
β-1,3-glucan synthase
Glucan Synthesis
Inhibitor
β-1,3-glucan
nucleus
Ergosterol
Hämmar syntesen av 1,3-D-glukan
Echinocandiner
Spektrum
Stort sett samtliga candida
spp. Ingen korsresistens med azoler
Fungicid effekt
Aspergillus spp
Fungistatisk effekt
Echinocandiner
Farmakokinetik
Absorption mycket låg
Hög proteinbindning »ca 97%
Lång halveringstid
Distribution till vävnad - hastighetskontrollerade steget
Elimination Spontan nedbrytning
Viss levermetabolism (caspofungin)
Icke-linjär farmakokinetik med ökad ackumulering
Caspofungin
Interaktioner
Caspofungin kan ges tillsammans med ciklosporin A
Caspofungin sänker tacrolimuskoncentrationen.
Kontroll av konc
Rifampicin, dexametason, fenytoin, karbamazepin,
efavirenz, nevirapin m fl transportproteininducerare sänker
caspofungin konc. Behåll 70 mg dosen!
Echinocandiner
Biverkningar
Illamående, kräkningar, diarré
Komplikationer i infusionsven
Utslag, klåda
låg
5-10%
låg
Förhöjda leverenzymer
Elektrolytrubbning
låg
låg
BEHANDLING AV CANDIDEMI HOS
ICKE NEUTROPENA PATIENTER
Kliniskt svar
Fluconazol
800 mg x 1
Samtliga
Amfotericin B
0.7 mg/kg x 1 +
Flu 800 mg x1
60/107 56% 77/112 69%
C. albicans
33/68 49%
45/68 66%
C. non-albicans
27/39 69%
32/44 75%
Rex et al. CID 2003
Effekt av amfotercin B i kombination med
fluconazol
A Louie et al AAC 2001
Framgångsrik behandling i relation till APACHE II
Fluconazol +
amf B
Fluconazol
Rex et al. CID 2003
Clearance of Candida from Blood Cultures
100
90
Caspofungin (n=92)
Amphotericin B (n=94)
80
PERCENT
70
60
Day 4
Day 7
Day 9
50
40
Caspofungin
19.6%
12.0%
6.5%
Amphotericin B
19.1%
9.0%
6.4%
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
STUDY DAY
Mora-Duarte et al N Eng J Med 2002
Behandlingsresultat vid olika tidpunkter
Reboli et al N Eng J Med 2007
Mikrobiologiskt och globalt svar fördelade på species
Reboli et al N Eng J Med 2007
Clearance of Candida from Blood Cultures
100
90
Caspofungin (n=92)
Amphotericin B (n=94)
80
PERCENT
70
60
50
Flu
40
Anidul
Flu
30
Day 4
Day 7
Day 9
Caspofungin
19.6%
12.0%
6.5%
Amphotericin B
19.1%
9.0%
6.4%
Anidul
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
STUDY DAY
Behandling av candidemi
Initial behandling efter laddningsdos
Caspofungin (Cansidas®)
Anidulafungin (Ecalta ®)
50 mg x 1 (1:a 70 mg x 1)
100mg x 1 (1:a 200 mg x 1)
Behandling av candidemi
Varför initial behandling med echinocandin
–Bredare antifungalt spektrum
–Fungicid effekt
–Eradikerar ev. bättre på främmande material
–Mindre risk för resistensutveckling
–Samma eller lägre biverkningsrisk
–Mindre interaktioner
Behandling av candidemi
Initial behandling efter laddningsdos
Caspofungin (Cansidas®)
Anidulafungin (Ecalta ®)
50 mg x 1 (1:a 70 mg x 1)
100mg x 1 (1:a 200 mg x 1)
Vid stabilisering eller fynd av C. parapsilosis
Fluconazol (Diflucan®)
400 mg x 1 (800 mg x 1)
Behandling av candidemi
Hur behandla Candida glabrata?
Ovanstående riktlinjer vs IDSAs
Behandlingstidens längd
14 dagar efter första negativa odling
Chorioretinit (ADC)
Behandlingstidens längd
14 dagar efter första negativa odling
Vid konstaterad chorioretinit/endophtalmit
tills ögonförändringarna stabiliserats eller
försvunnit (6-12v )
Terapisvikt vid behandling av
invasiv candidainfektion
CVK
endokardit
septisk trombos
abscess
neutropeni
Caspofungin (Cansidas®)
Andiulafungin (Ecalta ®)
AmBisome
5-flucytosin (Ancotil ®)
Voriconazol (Vfend ®)
50 - 150 mg x 1
100 mg x 1
3-5 mg/kg x 1
50 mg/kg x 4
3-4 mg/kg x 2
Förutom vid candidemi skall invasiv
candidainfektion behandlas vid:
• växt av jästsvamp i normalt steril vätska, t ex likvor,
led- eller pleuravätska
• växt av jästsvamp i prov taget under sterila
förhållanden från en icke dränerad abscess
• växt av jästsvamp i peritonealdialysvätska vid peritonit
• påvisande av jästsvamp i vävnadsbiopsi från steril
lokal
Info LV 2005
Dessutom bör behandling övervägas vid:
• växt av jästsvamp på CVK-spets
• växt av jästsvamp i peritonealvätska från en patient
med peritonit.
• växt av jästsvamp från icke steril lokal, t ex bukabscess
med kvarliggande dränage
Info LV 2005
Kandidater för empirisk svampbehandling
på IVA?
Patienter som ej svarar på antibakteriell
behandling eller som utvecklar ökande
inflammation under pågående behandling
+
som har flera riskfaktorer
+
som är koloniserade med Candida på minst
två lokaler
Empirisk behandling till cirkulatoriskt påverkad
patient eller patient koloniserad med Candidaarter
med nedsatt känslighet för fluconazol
Caspofungin eller anidulafungin
Empirisk behandling till övriga patienter (=det
stora flertalet) samt vid djup infektion med
fluconazol-känsliga Candidaarter
Fluconazol
Hur gör man med odlingar, som
visar växt av Candida från ickesteril lokaler?
•BAL
•urin
•munhåla/svalg
•faeces
Endokardit orsakad av Candida
Inte sällan friska klaffar (40%)
Stora vegetationer
Embolisering
BEHANDLING: KIRURGI i kombination med
AmBisome
3 mg/kg x 1
i 6-8 veckor
+ ev Ancotil 50 mg/kg x 4 (OBS koncbest!)
Följt av fluconazol (Diflucan) 400 mg x 1, halvering efter 1 år
TOTAL BEHANDLINGSTID: 1-4 år / livslång
Meningit orsakad av Candida
Amfotericin B i hög dosering + 5FC 25-50 mg/kg x 4
BEHANDLINGSTID: Fortsatt behandling i 4 v efter det
att samtliga tecken på meningit försvunnit
Candiduri
Kateter bort annars ingen idé!
Fluconazol 200-400 mg x 1
5-flucytocin 25 mg/kg x 4
Caspofungin??
Fungizone 0,3-0,6 mg/kg x 1
Instillation i blåsan en möjlighet
INVASIV SVAMPINFEKTION HOS PATIENTER MED
PÅTAGLIGT NEDSATT INFEKTIONSFÖRSVAR
Patienter med blodmaligniteter eller med immunosuppressiv behandling
efter transplantation
CANDIDAINFEKTION
"endogen" kolonisation
SVÅR SEPSIS
SEPSIS SEPTISK CHOCK
AKUT DISSEMINERAD
CANDIDIASIS (ADC)
KRONISK DISSEMINERAD
CANDIDIASIS (CDC)
ASPERGILLUSINFEKTION
+ andra mögelinfektioner
exogen kolonisation
INVASIV INFEKTION I
LUFTVÄGARNA
Pneumoni, Sinuit
till CNS och andra
organ
Pnemocystis
jiroveci (carinii)
Cryptokocker
Hepatosplenal candiasis (CDC)
Hepatosplenal candidiasis CDC
AmBisome 3-5 mg/kg x 1
Följt av fluconazol (Diflucan) 400 mg x 1
Obs möjligheten av fluconazolresistenta
svampar (t ex C glabrata, Aspergillus
Fusarium)
TOTAL BEHANDLINGSTID: tills förändringarna
försvunnit eller förkalkats
Lungrtgfynd vid invasiv lungaspergillos
eller helt normal lungbild…..!
Invasiv lungaspergillos hos en neutropen
leukemi patient
Halofenomen
Invasiv lungaspergillos hos en neutropen
leukemi patient
”Crescent
sign”
Invasiv lungaspergillos
INVASIV SVAMPINFEKTION HOS PATIENTER MED
NEDSATT INFEKTIONSFÖRSVAR
Neutrofila granulocyter
T-cellsfunktion
Candida (invasiv)
Pneumocystis
Aspergillus (invasiv)
Aspergillus (invasiv)
Cryptokocker
Candida (hud/slemhinneinf)
Candidamucosit
”Aspergillusinfektioner” i lungan
vid varierande infektionsförsvar
Snabbt invasiv infektion hos patient med neutropeni
Mer långsamt progredierande infektion hos patienter med
nedsatt T-cellsfunktion
Aspergillom i preformerade kaviteter
Allergisk aspergillos
Aspergillom
”Aspergillusinfektioner” i lungan
vid varierande infektionsförsvar
Snabbt invasiv infektion hos patient med neutropeni
Mer långsamt progredierande infektion hos patienter med
nedsatt T-cellsfunktion
Aspergillom i preformerade kaviteter
Allergisk aspergillos
Mindre vanliga svampinfektioner i Sverige
Zygomycetes spp.
Cryptococcus spp.
Fusarium spp.
Scedosporium spp.
Coccidioidmykos
Histoplasmos
Diagnostik av invasiv (mögel-)svampsjukdom
Värdfaktorer
Neutropeni >10 dagar
Allogen SCT el SOT
T-cellsfunktionsnedsättande behandling fg 90d
Steroider >3v fg 60d
Mikrobiol. faktorer
Positiv odling/direktmikroskopi för mögel från
steril lokal, sinusasp., sputum el. BAL
Positiv aspergillusantigen i BAL x 1 el. i
blod x 2
Klin. faktorer
Lunga
major
CT välavgränsad +/- halo, crescent sign,
kavitet
Sinonasal major
radiologiska evidens för skelett erosion,
sår med svart nekros
CNS
cerebrit el. cerebral/epidural abscess,
meningeal uppladdning på CT eller MR
major
dePaw CID 2008
Diagnostik av invasiv (mögel-)svampsjukdom
Verifierad inf.
Pos odling, histopatologi eller cytologi från
steril lokal
Sannolik mögelinf.
1 värdfaktor + 1 mikrobiologisk faktor + 1
klinsk faktor
Möjlig mögelinf.
1 värdfaktor + 1 klinsk faktor
dePaw CID 2008
Diagnostik av aspergillusinfektion
•Odling/mikroskopi från sterila organ
•Odling /mikroskopi från icke sterila lokaler
Antigentest
Glucantest
PCR?
Behandling av invasiv aspergillos
Voriconazol
Dosering
4 mg/kg x 2 (1:a 6 mg/kg x 2)
Caspofungin
AmBisome
50 mg x 1 (1:a 70 mg)
>5 mg/kg x 1
Posaconazol (Noxafil®) 400 mg x 2
Itraconazol (Sporanox®) 200 mg x 2
Abelcet
Amfotericin B
5 mg/kg x 1
1-1,5 mg/kg x 1
Voriconazol (Vfend®)
Candida spp. möjligen även C. krusei
och C. glabrata (fungistatisk effekt)
Flertalet Aspergillus spp. (fungicid effekt)
Fusarium spp. (fungicid effekt)
Scedosporium (fungicid effekt)
Cryptokocker
Obetydlig effekt på Zygomyces spp.
Voriconazol
Farmakokinetik
Absorption snabb och i princip fullständig (96%)
minskar vid föda med högt fettinnehåll AUC (25%)
Påverkas inte av magsäckens pH
Proteinbindning »ca 58%
Distribution 4.6L/kg
T1/2 b: 6 tim
Elimination Via levern leverns P450-isoenzymer
Långsamma metaboliserare 3-5% (AUC- 4ggr)
Icke-aktiva metaboliter utsöndras via urinen
Icke-linjär farmakokinetik med ökad ackumulering
Voriconazol
Biverkningar
Överg. synförändringar
30%
Feber
20%
Illamående, kräkn, diarré 20%
Huvudvärk
10%
Hudreaktioner
Leverpåverkan
Perifera ödem
15%
15%
10%
Elektrolytpåverkan
Hypoglykemi
Konfusion/psykiska symtom
1-5%
1-5%
1-5%
Variabilitet i voriconazol koncentrationer i
relation till doseringen
Pasual et al. CID 2008
Respons och toxicitet i relation till
voriconazol koncentration
Pasual et al.
CID 2008
Behandling av invasiv aspergillos
Voriconazol
Dosering
4 mg/kg x 2 (1:a 6 mg/kg x 2)
Caspofungin
AmBisome
50 mg x 1 (1:a 70 mg)
>5 mg/kg x 1
Posaconazol (Noxafil®) 400 mg x 2
Itraconazol (Sporanox®) 200 mg x 2
Abelcet
Amfotericin B
5 mg/kg x 1
1-1,5 mg/kg x 1
Posaconazol (Noxafil®)
Candida spp. möjligen även C. krusei
och C. glabrata (fungistatisk effekt)
Flertalet Aspergillus spp. (fungicid effekt?)
Flertalet Zygomycetes spp.
Vissa arter av Fusarium
Posaconazol
Farmakokinetik
Absorption långsam och beroende på födointag, som förbättrar upptaget
Proteinbindning hög 98%
T1/2 35 tim
Elimination oförändrat i faeces ca 80%
metaboliter i urinen 15%
Doseras oftast 400 mg x 2
Oförändrad dos vid nedsatt njurfunktion
Viss interaktion
Posaconazol
Interaktioner
Mindre än för voriconazol (?) Se FASS!
Biverkningar
GI-symtom, huvudvärk, ryggvärk
Leverpåverkan
Allergi korsallergi med andra azoler kan föreligga
Behandlingstidens längd
Beroende på lokalisation, kliniskt svar och
infektionsförsvar
I den största kliniska prövningen behandlade
man i 12 veckor
Sekundärprofylax vid förnyad
immunsuppression
Kombination av antimykotika?
Pro
• Öka antifungal aktivitet
• Minskad risk för uppkomst
av resistenta mutanter
Con
• Risk för antagonistisk
effekt
• Ökad risk för biverkningar
och interaktioner
• Högre kostnad
Kombination av antimykotika?
Små öppna studier med oftast kort uppföljningstid
Prospektiva RCT oerhört dyra, kommer att utföras
men blir få
Troligen en vinst i de svåraste fallen
J Edwards, Turin 2007
Kombination av antimykotika
In the absence of a well-controlled, prospective
clinical trial, routine administration of combination
therapy for primary therapy is not routinely
recommended (B-II). The committee recognizes,
however, that in the context of salvage therapy, an
additional antifungal agent might be added to current
therapy, or combination antifungal drugs from
different classes other than those in the initial
regimen may be used (B-II).
IDSA Guidelines for Aspergillosis CID 2008
Kombination av antimykotika
Tänkbara kombinationer
Yeasts
• AmBisome + flucytosine
Molds
• echinocandin + AmBisome
• echinocandin + azol
• AmBisome + azol ???
Kan vi göra något mer?
Minska immunsuppressionen!
Öka antalet neutrofiler?
Behandling av invasiv zygomykos
AmBisome
Dosering
5-10 mg/kg x 1
ev i kombiantion med caspofungin
Posaconazol
400 mg x 2 (200mg x 4)
Förslag på empirisk behandling vid
antibiotikarefrakrär neutropen feber
Caspofungin
50 mg x 1
Om misstanke på aspergillus
Voriconazol
4 mg/kg x 2
Om misstanke på zygomykos
AmBisome
5 mg/kg x 1
Vad påverkar tidpunkten för insättning
av empirisk svampbehandling?
I de flesta studier efter 4 dagar
Kan utsträckas till en vecka eller mer
beroende på:
•Allmäntillstånd
•Grad av neutropeni/immunsuppression
•Fynd på lungrtg/CT
•Odlingsfynd
•Andra övervakningsparametrar som t ex
antigentest, arabinitol eller PCR
•Azolprofylax
Invasiva svampinfektioner
Jan Sjölin
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset, Uppsala
