15-­‐01-­‐20 Diabetologi Repe22on av fysiologin Diabetessjukdomen An2diabe2ka Jakob Näslund, läkare, doktorand, avdelningen för farmakologi,
inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU
1
Introduk2on • Diabetes – från grekiskans διαβαίνειν, bl.a. ’aE passera igenom’ • Känd sedan an2ken • Två huvudsakliga undergrupper – typ 1-­‐ och typ 2-­‐diabetes • Ban2ng & McLeod: pankreasextrakt verksamt mot diabetes; Nobelpris 1923 2
1 15-­‐01-­‐20 Diabetes i världen… ≈350 miljoner drabbade i världen ≈95% typ 2-­‐diabe2ker Högst prevalens i Mellanöstern och Oceanien 3
Diabetes i världen… 4
2 15-­‐01-­‐20 … och i Sverige 7% av männen, 5 % av kvinnorna Typ 1-­‐diabetesprevalens näst högst i världen: 1/10 av svenska diabe2ker har typ 1-­‐diabetes Kopplat 2ll i Norden särskilt vanliga HLA-­‐
subtyper (DQ8-­‐varianter, även kopplade 2ll celiaki) 5
Kort fysiologirepe..on 6
3 15-­‐01-­‐20 Glukos • Hur kroppen framförallt fördelar energi mellan vävnader • Tas upp från föda, bildas från andra upptagna näringsämnen av levern • Finns energiberoende transportörer (i tarmen, bl.a.) och diffusionsstyrda 7
Glukostransport TreEon transportproteiner, fyra välkaraktäriserade. Medierar passivt, koncentra2onsberoende glukosupptag • GLUT1 – uErycks av många cellertyper; erytrocyter, m.m. • GLUT2 – främst i tunntarm, njure, pankreas och lever • GLUT3 – framförallt i neuron och i placenta, • GLUT4 – insulinstyrd! HöguEryckt i tvärstrimmig muskulatur och i feEväv ATP-­‐beroende glukostransportörer styr bl.a. upptaget från tarmlumen Glukos-­‐natriumkotransportörer vik2ga för glukosåterupptag i njuren 8
4 15-­‐01-­‐20 Metabol reglering Många processer för aE höja blodsockret Sympa2kuspåslag Cirkulerande adrenalin Glukagon Thyroideahormon GH Kor2sol 9
Metabol reglering Men få för aE sänka! Insulin CCK (ökar inte upptag!) Arbete i skeleEmuskulatur 10
5 15-­‐01-­‐20 Insulin • S2mulerar perifer vävnad 2ll ökat glukosupptag, • S2mulerar levern 2ll ökat glukosupptag & -­‐
inlagring • Nedreglerar glykogenolysen 11
Hur glukos påverkar insulinsekre2onen i β-­‐celler Glukos
Insulin
GLUT-2
Glukos
Glukokinas
Glukos-6-fosfat
Oxidation
ATP
K+
ATP-känslig
kaliumkanal
stängs; K+
stannar i cellen
Depolarisation
Ca++
Fosfolipas Csignalväg med
fosfatidylinositol
4,5-bisfosfat
Kalciumkanal
öppnas; Ca2+
flödar in i cellen
12
6 15-­‐01-­‐20 Insulinreceptorn Insulin
Glukos
S-S-
β
α - -S-S- - α
-S-S
β
Tyrosinkinas
Insulinreceptorsubstrat (IRS),
fosforylering av enzymer
Glukossyntes
Proteinsyntes
Glukostransportörer
rekryteras
Fettsyntes
Tillväxt, förändring av genuttrycksmönster
13
Diabetessjukdomen 14
7 15-­‐01-­‐20 Två huvudtper: dels typ I • T-­‐cellsmedierad destruk2on av β-­‐cellerna • Debuterar 2digt; mycket ovanligt eler 35 • Stark ärllighet; prevalensen är 0,5% risken om 1:agradssläk2ng sjuk 7% Kopplat 2ll gene2sk varia2on i HLA-­‐systemet Hypo-­‐, hypertyreos, celiaki associerar • Korsreak2vitet troligen vik2gt för patogenes Vissa virusinfek2oner 15
… och så typ 2 En del av det metabola syndromet Stark ärllighet I sig vik2g riskfaktor för hjärt-­‐kärlsjukdom Minskad känslighet för insulin hos målcellerna, mekanismerna dock osäkra • Progredierar, β-­‐cellerna bränns successivt ut •
•
•
•
16
8 15-­‐01-­‐20 Apropå typ 2 • NedsaE glukostolerans/insulinresistens Lägre insulineffekt i målcellerna,. Förstadium 2ll diabetes typ 2. • Graviditetsdiabetes – nedsaE glukostolerans vid graviditet Drabbar c:a 3% av alla kvinnor i Sverige Försvinner vanl. postpartum; c:a 30% utvecklar senare typ 2-­‐diabetes 17
Två mindre vanliga typer • MODY -­‐ Mature Onset Diabetes of the Young Autosomalt dominant; många olika enzym kan vara drabbade Progredierar inte Mild klinisk blid • LADA – LAte onset Diabetes of the Adult Autoimmun (som typ 1) Progredierar långsamt Kan skötas som en typ 2 i början 18
9 15-­‐01-­‐20 Hur ställs diagnosen? • Glukosnivån hos friska: ≈3,5 mmol/l i fasta, ≈6,5 mmol/l eler mål2d • Fasteglukos på över 6,1 mmol/l: eE av kriterierna för det metabola syndromet • För diabetesdiagnos symptom samt… Fasteglukos över 7 mmol/l (eller 7 mmol/l x2 oavseE symptom) • Om mellan 6,1 och 6,9… Glukosbelastning urörs ola och blodglukos mäts eler två 2mmar vid två 2llfällen 19
Vad händer? • Kronisk hyperglykemi – glukos kvar i blodet! • Ökat kolloidosmo2skt tryck i blodet ger… Stora urinmängder Törst • Avmagring – cellerna svälter, beror också på… Även ökad feEnedbrytning (lipolys) Minskad nybildning av feE • TröEhet – energibrist men också Intorkning Elektrolytrubbningar 20
10 15-­‐01-­‐20 Vad händer? • Myopi (närsynthet) – glukos & glukosmetaboliter ansamlas i linsen, drar åt sig vaEen & sväller • UVI:er & underlivsklåda ökad utsöndring av glukos; hämmar neutrofiler, mat åt bakterier 21
Senkomplika2oner • Glukos reagerar med andra kolhydrater & proteiner, glykering; stör funk2onen Små blodkärl särskilt utsaEa Kärlskador i ffa njurar, perifera nerver, re2na • Även stora kärl störs Ökad risk för ateroskleros & plackbildning … och därigenom hjär2nfarkt & stroke 22
11 15-­‐01-­‐20 Senkomplika2oner • Småkärlsskadorna ger följder & symptom såsom… NedsaE syn NedsaE njurfunk2on; mikroalbuminuri NedsaE sårläkningsförmåga NedsaE känsel Potensproblem Störning av autonom reglering av ex. hjärta och GI-­‐kanal (gastropares; dyspepsi) 23
Parametrar aE följa • Blodglukos – för aE justera insulindos i vardagen • HbA1c, hemoglobin som reagerat med glukos -­‐ bäEre lång2dsmarkör (Friska: c:a 20 – 40 mmol/moll) • Dessutom blodfeEer, blodtryck, samt (längre fram), ögonboEensstatus och njurstatus (mikroalbuminuri) 24
12 15-­‐01-­‐20 Akuta 2llstånd Huvudsakligen två Ketoacidos Hyperglykemiskt, hyperosmolärt syndrom
25
Ketoacidos • Debuterande typ 1-­‐diabe2ker framförallt! • Metabolismen omregleras som vid svält – försöker bränna feE • Mycket kralig effekt hos typ 1:or – inget insulin som kan hämma glukagon! • Olika lipas hämmas av insulin & ak2veras av glukagon – triglycerider bryts ned 2ll glycerol& fria feEsyror; frisäEs 2ll blodet 26
13 15-­‐01-­‐20 Ketoacidos • Kräver oxalacetat för aE gå in i citronsyracykeln – dock brist vid diabetes (kroppen gör hellre om deEa 2ll glukos) • FeEsyrorna görs istället om 2ll ketoner (aceton, acetoacetat, β-­‐hydroxybutyrat…) … som är sura! 27
Ketoacidos • Njurens förmåga aE kompensera är störd (intorkning; elektrolytrubbningar) • Acidos kan snabbt utvecklas, särskilt hos barn (2mmar!) • Presenterar ola med buksmärtor, slöhet, medvetandeopverkan • Livsfarligt! • Ges insulin, volym2llförsel, kalium 28
14 15-­‐01-­‐20 Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom • Drabbar ffa äldre typ 2-­‐diabe2ker • Typiskt förlopp: infek2on, infarkt, annan sjukdom (ökat insulinbehov, men kan inte kompensera) • Extremt högt blodsocker (uppemot 60 mmol/
mol) följden inom några dagar • Livsfarligt; sköra pa2enter! • Insulin, korrigera elektrolytrubbningar 29
An.diabe.ka 30
15 15-­‐01-­‐20 Diabetesbehandling • Typ 1 behandlas all.d med insulin • Typ 2 behandlas med po-­‐farmaka men 2ll slut olast även med insulin • MODY behöver ola inte behandlas; lågdos insulin om behov • LADA behandlas med po-­‐farmaka men 2ll slut även med insulin 31
Behandling vid typ 2-­‐diabetes R E D U C I N G T H E I N C I D E N C E O F T Y P E 2 D I A B ET E S W I T H L I F E ST Y L E I N T E RV E N T I O N O R M ET F O R M I N
cebo group. The incidence of diabetes was 39 percent lower (95 percent confidence interval, 24 to 51
percent) in the lifestyle-intervention group than in
the metformin group. The results of all three pairwise group comparisons were statistically significant
by the group-sequential log-rank test. None of these
results were materially affected by adjustment for
base-line characteristics. The estimated cumulative
incidence of diabetes at three years was 28.9 percent,
21.7 percent, and 14.4 percent in the placebo, metformin, and lifestyle-intervention groups, respectively. On the basis of these rates, the estimated number
of persons who would need to be treated for three
years to prevent one case of diabetes during this period is 6.9 (95 percent confidence interval, 5.4 to
9.5) for the lifestyle intervention and 13.9 (95 percent confidence interval, 8.7 to 33.9) for metformin.
Treatment Effects among Subgroups
Incidence rates and risk reductions within subgroups of participants and the results of tests of the
homogeneity of risk reduction among subgroups are
shown in Table 2; 95 percent confidence intervals for
the subgroup data indicate the precision of the riskreduction estimate for each stratum. The study had
inadequate power to assess the significance of effects
40
Cumulative Incidence
of Diabetes (%)
• NedsaE insulinkänslighet måste inte bli diabetes! er increase in leisure physical activity than did par ticipants
Kost assigned to receive metformin or placebo.
The average weight loss was 0.1, 2.1, and 5.6 kg in the
placebo,
Rökstopp and lifestyle-intervention groups,
metformin,
respectively
Mo2on (P<0.001).
Incidence of Diabetes
• Orala aThe
n2diabe2ka är nästa steg; cumulative incidence of diabetes was lower in
sylar ll aE and lifestyle-intervention groups than
the2metformin
in the placebo group throughout the follow-up pe riod
Öka insulinets effekter erifert (Fig.
2). The crude incidence
was p
11.0,
7.8, and
4.8 cases per 100 person-years for the placebo, met formin,
Minska glukosproduk2on/-­‐
upptag and lifestyle-intervention
groups, respective2). The incidence of diabetes was 58 per lycent
Ö(Table
ka insulinfrisäEning lower
(95 percent confidence interval, 48 to 66
percent) in the lifestyle-intervention group and 31
• Till slut räcker inte β-­‐cellsfunk2onen percent
lower (95
percent
confidence interval, 17 to
percent)
in them
metformin
than in the pla2ll, o43ch insulin åste 2group
llföras Placebo
30
Metformin
Lifestyle
20
10
0
0
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Year
Figure 2. Cumulative Incidence of Diabetes According to Study
Group.
The diagnosis of diabetes was based on the criteria of the
American Diabetes Association.11 The incidence of diabetes differed significantly among the three groups (P<0.001 for each
comparison).
Knowler et al., N. Engl. J. Med., 2002
32 was
values for those variables. Neither interaction
explained by the other variable or by age. The advantage of the lifestyle intervention over metformin
was greater in older persons and those with a lower
body-mass index than in younger persons and those
with a higher body-mass index.
Glycemic Changes
In the first year, there was a similar reduction in
the mean fasting plasma glucose values in the metformin and lifestyle-intervention groups, whereas the
values rose in the placebo group (Fig. 3). The values
rose in parallel in all three groups in subsequent
years. There was a similar temporal pattern in the
values for glycosylated hemoglobin, except that the
values in the metformin group were in between
those in the lifestyle-intervention and placebo groups.
Figure 4 shows the percentage of participants who
had normal glucose concentrations (fasting values,
post-load values, and both) at each annual examina-
16 15-­‐01-­‐20 Behandling vid typ 2-­‐diabetes 14
Kaplan-Meier estimate of probability of remaining free of diabetes
Articles
• NedsaE insulinkänslighet måste inte bli diabetes! Kost Database (Fineli) developed at the National Public Health
Institute,
Rökstopp Helsinki, Finland. The dietary analyses were
repeated at the first post-intervention follow-up visit to
clarify the maintenance of the dietary changes after the
Mo2on intervention had been discontinued.
The study participants were categorised according to
• Orala an2diabe2ka r nästa teg; their success inäachieving
the five s
predefi
ned lifestyle
goals (0=not achieved, 1=achieved) by the 3-year visit,
sylar 2ll aE with mean physical activity and nutrient intakes during
the years 1, 2, and 3. For those who either dropped out or
were diagnosed e
with
diabetes beforep
the
3-year visit, the
Öka insulinets ffekter erifert last observation for bodyweight was used for calculating
reduction. A success score from 0 to 5 was
Minska gweight
lukosproduk2on/-­‐
u
calculated as the sum of the achieved goals. pptag The analysis
was repeated at the first post-intervention follow-upvisit.
Öka insulinfrisäEning The development of type 2 diabetes was the primary
endpoint. Since the study was started before the cur• Till slut räcker inte β-­‐cellsfunk2onen rent criteria for diabetes were introduced, diabetes was
defined
1985 criteria, ie, either
2ll, och insulin maccording
åste to2WHO
llföras fasting plasma glucose of 7·8 mmol/L or more, or
1·00
Intervention
Control
0·75
0·50
0·25
0·00
Log-rank test: p=0·0001
Hazard ratio=0·57 (95% CI 0·43–0·76)
Number at risk, intervention/control:
265
261
250
238
257
251
231
209
0
1
2
3
228
192
214
176
191
157
174
140
118
91
4
5
6
7
8
Follow up time (years)
15
11
2-hour post-challenge plasma glucose of 11·1 mmol/L or
more. The diagnosis of diabetes was confirmed by a
second oral glucose tolerance test.
Statistical analysis
Kaplan-Meier survival curves were calculated to estimate
the probability of remaining free of diabetes in the two
groups. Participants who were lost during follow-up
were treated as censored observations. The difference
between the survival curves was tested with the log-rank
test. The Cox proportional hazards model was used to
estimate the hazard ratio for development of diabetes.
The proportionality assumption of the model was
assessed with graphical methods (ie, the log-log plot). All
comparisons of the endpoints were based on the
intention-to-treat principle.
Mean levels of bodyweight, nutrient intakes, and
physical activity during the study were compared between
the groups with analysis of covariance, adjusting for the
level of respective variable at baseline. Further, analysis of
covariance was used to examine changes in these variables
from the last intervention period visit until the first
post-intervention examination. In this analysis, adjustment
was made for the level of respective variable at the last visit
during intervention. In further analyses, the Cox model
was used to analyse the relation between the success score
and the incidence of diabetes. First, the success score
variable was included in the model as categorical variable,
with those who did not achieve any of the lifestyle goals as
reference category. Additionally, test of linear trend was
done including the success score as continuous variable
in the model. In these analyses the groups were pooled.
The analyses were adjusted for treatment group, study
centre, sex, age, and the baseline 2-h post-challenge
plasma glucose concentration. Analyses were done with
the statistics package Stata version 8.0.
Figure 2: Diabetes by treatment group
Follow-up time is truncated at 8 years, since number of participants at risk beyond this point was low, but they are
included in the calculation of hazard ratios.
Lindström et al., Lancet, 2012
Role of the funding source
The sponsors of the study had no role in study design,
the collection, analysis, or interpretation of the data, or in
the writing of the report. The corresponding author had
full access to all data in the study and had the final
responsibility to submit for publication.
33
Results
The total number of cases of diabetes diagnosed during
the overall follow-up of 7 years was 75 in the intervention
group and 110 in the control group (figure 1). The
incidence rates were 4·3 (95% CI 3·4–5·4) and
7·4 (6·1–8·9) per 100 person-years in the intervention
and control group, respectively (p=0·0001 log-rank test).
The corresponding hazard ratio was 0·57 (0·43–0·76;
figure 2). The cumulative incidence of diabetes at year 6
was 23% in the intervention group and 38% in the control
group, with an absolute risk reduction of 15% (7·2–23·2).
The number of people needed to be treated to prevent
one case of type 2 diabetes by lifestyle intervention was
22 for 1 year. The mean bodyweight and the intake of
total and saturated fat were lower in the intervention
group compared with that in the control group during
the intervention (table 1). Further, intake of dietary fibre
and physical activity were higher in the intervention
group.
In the intervention and the control group, respectively,
10% and 27% of the participants did not achieve any of
the predefined goals by the 3-year examination, whereas
14% and 6% achieved four or five goals (p<0·0001 for
Fisher’s exact test). There was a strong inverse correlation
between the success score and the incidence of diabetes
during the total follow-up. Incidence rate per
Behandling vid typ 2-­‐diabetes Rekommenderat målvärde är eE HbA1c under 52 mmol/moll för yngre pa2enter samt eE fastesocker på 4-­‐6 mmol/l, eler mål2d högst 8-­‐9 mml/l Kan säEas högre (≈60 mmol/mol) för äldre; HbA1c över 70 mmol/mol bör olast bli åtgärd för ganska snabba försök aE sänka www.thelancet.com Vol 368 November 11, 2006
1675
34
17 15-­‐01-­‐20 Livss2lsförändringar • Kost mycket vik2gt, die2stkontakt skall erbjudas Typ I: kostråd för aE undvika hypoglykemier, ge eE goE HbA1c. Viktuppgång ola önskvärt Typ II: fokus på energireduk2on och en mer gynnsam feEprofil; goE HbA1C • Fokus på lågfeEkost under de senaste år2ondena; måEligt god effekt på HbA1c och vikt 35
Livss2lsförändringar • Liknande effekt av högfeEskost; lågkolhydratkost, extrem dito (’LCHF’) är svårvärderad, små och räE korta studier • Även medelhavskost bra • Ändrat ak2vitetsmönster vik2gt (en del träningsstudier: HbA1c-­‐sänkning på ≈10 mmol/moll) • Rökstopp all2d eE mycket vik2gt mål • Alkohol är inte uteslutet, men måEa! 36
18 15-­‐01-­‐20 Orala an2diabe2ka -­‐ sulfonureider Sulfonureider verkar via sulfonylureareceptorn SUR1 på β-­‐celler: ATP-­‐beroende kaliumkanaler stängs, med högre kalcium-­‐ och insulinfrisäEning som följd 37
Verkningsmekanism, SU-­‐preparat Glukos
Insulin
GLUT-2
Glukos
Glukokinas
Glukos-6-fosfat
SU-preparat
Oxidation
ATP
K+
ATP-känslig
kaliumkanal
stängs; K+
stannar i cellen
Depolarisation
Ca++
Fosfolipas Csignalväg med
fosfatidylinositol
4,5-bisfosfat
Kalciumkanal
öppnas; Ca2+
flödar in i cellen
38
19 15-­‐01-­‐20 Orala an2diabe2ka -­‐ sulfonureider • Metaboliseras snabbt • Dock glukossänkande effekt uppemot eE dygn; ges en eller två gånger om dagen • Sänker HbA1c med ≈5-­‐10 mmol/mol • Vanliga biverkningar GI-­‐besvär Viktökning Hjärtpåverkan? • Kontroversiella i viss mån – bränner ut β-­‐celler? • Exempel på preparat: glimeperid, glibenklamid, glizipid och glimeperid 39
Megli2nider • Repaglinid, nateglinid; sänker plasmaglukos via SUR1-­‐receptorn och ATP-­‐beroende kaliumkanaler • Annat bindningsställe • Mindre hypoglykemisk risk; snabbare 2llslag och kortare dura2on 40
20 15-­‐01-­‐20 Merormin • Läkemedelsklass som heter biguanider; enda reg. preparatet • Hög glukoneogenes hos typ 2-­‐diabe2kers hepatocyter, uppemot 3 ggr friskas: svar på av kroppen upplevd svält! • Merormin minskar denna kraligt: sänkt blodglukos 41
Merormin • Även effekt på musklers och feEvävens glukosupptag (minskar insulinbehov m. ≈20%) • Biverkningar: Illamående GI-­‐besvär Mildras vanligen med 2den, mildras om lkm tas med föda • Laktacidos hos f.f.a. äldre med njurpåverkan; Glukoneogenesen i levern är kroppens huvudsakliga väg aE göra sig av med laktat; problem följer om nurens buffrande kapacitet är nedsaE 42
21 15-­‐01-­‐20 Merormin • Väldokumenterat god effekt, såväl mikro-­‐ som makrovaskulärt. • Posi2v effekt på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet: förstahandsval! • Även goda effekter på glukosstatus vid minskad glukostolerans • Posi2va effekter vid graviditetsdiabetes, dock begränsat kunskapsläge • Kontraindicerat hos bl.a. gravt lever-­‐ och njursjuka 43
Alfaglukosidashämmare • Akarbos; hämmar nedbrytning av långkedjiga kolhydrater i tarmen • Tilläggsbehandling an2ngen 2ll livss2lsbehandling eller 2ll annan farmakologisk behandling • Viss egeneffekt på kardiovaskulär morbiditet • Effekt på prediabetes • Problem med GI-­‐biverkningar, främst flatulens 44
22 15-­‐01-­‐20 Tiazolidindioner/glitazoner • Agonister 2ll PPARγ; transkrip2onsfaktor vik2g för bl.a. feEcellsfunk2on & glukosmetabolism i muskel • Ökar insulinkänsligheten långsamt; uppreglerar GLUT4-­‐uErycket • Minskar insulinbehovet med upp 2ll 1/3 • Även effekter på HDL/LDL-­‐kvot, glukosfrisäEning från levern, ap2t (inducerar lep2n) 45
Tiazolidindioner/glitazoner • God effekt på kardiovaskulär sjuklighet, HbA1c, skyddar mot typ 2-­‐utveckling i insulinresistenta • Pioglitazon (Actos) enda medlet i Sverige • Biverkningar: Ödemtendens Viktökning (mest p.g.a ödemen) Kardiovaskulära händelser & leverpåverkan – enb. andra glitazoner? 46
23 15-­‐01-­‐20 Inkre2ner Liten familj hormoner som… Inkluderar GLP-­‐1 och GIP Utsöndras från celler i tunntarmen Höjer insulinutsöndringen Minskar glukagonsekre2onen Bidrar 2ll mäEnadskänsla Minskar syrasekre2on i och tömning av magsäcken Bryts ned av enzymet DPP-­‐4 Blivit mål för läkemedel (DPP-­‐4 med)! 47
DPP4-­‐hämmare, GLP-­‐analoger Insulinfrisättning
stimuleras
GIP, GLP-­‐1 Blodglukos
sänks
Glukagonfrisättning
inhiberas
DPP-4
inaktiverar
GLP-1
DPP-4-hämmare minskar enzymaktiviteten och minskar
därigenom blodglukosnivån
48
24 15-­‐01-­‐20 DPP-­‐4-­‐hämmare, GLP-­‐analoger • Nya droger, sitaglip2n (DPP4-­‐hämmare), glukagonlik pep2danalog (exena2d). Tillägg 2ll merormin eller SU-­‐prep. • Biverkningar Hypoglykemi GI-­‐biverkningar Huvudvärk och yrsel 49
SGLT2-­‐hämmare • EE preparat – dapagliflozin (Forxiga), nyligen godkänt • Hämmar återupptag av glukos i proximala tubuli • Godkänt för beh. av typ 2-­‐diabetes • God effekt på HbA1c, inga skillnader mot andra 2llägg i stor metaanalys (Goring et al., 2013), dock större viktminskning • Mild biverkningsprofil; hypoglykemier, urinvägsinfek2oner 50
25 15-­‐01-­‐20 Vad använder man då? Behandlingsstrategier vid typ 2-diabetes
Figur 1: Behandlingsalgoritm för typ 2-diabetes i Region Skåne
1:a hand
Hyperglykemi
4:e hand
3:e hand
2:a hand
Livsstilsåtgärder + Metformin från debut
I RUTINFALLET
Vid uppenbar
insulinbrist
MET + SU
Då det är extra
viktigt att undvika
hypoglykemi
MET + DPP-4hämmare
Kan
prövas
MET +
SU +
DPP-4hämmare
NPH-insulin till natten
eller
Mixinsulin x 2
Vid insulinresistens
och
BMI >35 kg/m2
MET + GLP-1
receptor agonister
MET + SU + NPH-insulin t.n.
Vid hypoglykemi
på NPH
Långverkande
insulinanalog
MET + Full insulinregim – ej SU
51
Behandlingsstrategi
Metformin är det självklara förstahandsalternativet, förutsatt att det inte föreligger
några kontraindikationer (se separat textavsnitt om metformin). Metformin bör
sättas in tidigt i förloppet men det finns ingen konsensus om hur tidigt, men åtminstone vid HbA1c >52 mmol/mol
Tilläggsterapi vid svikt (HbA1c >52 mmol/mol) på enbart Metformin
1. SU (=Mindiab) är det normala komplementet till Metformin. Läkemedlet är
billigt och enkelt att administrera (endos). Vanliga biverkningar är viktökning
och risk för hypoglykemi. Terapisvikt är vanligt efter >5 år.
2. Meglitinider (Novonorm), har samma effekt och biverkningar som SU, men är
betydligt dyrare. Hos enstaka patienter med extremt udda måltids- och levnadsvanor kan läkemedlet vara motiverat.
3. DPP-4 hämmare (Januvia, Galvus, Onglyza) ökar insulinkänsligheten och är
viktneutrala. Det är ett dyrare alternativ som endast bör ges till patienter där det är
extra viktigt att undvika hypoglykemi, såsom yrkeschaufförer. Krav på effekt bör
vara ett sänkt HbA1c med >5 mmol/mol inom sex månader. Uppföljningsdata
är längst för Januvia
Nya an2diabe2ka – C-­‐pep2d • C-­‐pep2d – klyvs av insulinet, mäts för aE skilja typ 1-­‐ och 2-­‐diabetes • Egeneffekt: s2mulerar en G-­‐proteinkopplad receptor, påverkar nivåer av bl.a. eNOS • Skyddseffekter på perifera nerver, njurar. Goda effekter på nervledningshas2ghet om givet 2ll typ 1:or 27
BAKGRUNDSMATERIAL SKÅNELISTAN 2012
52
26 15-­‐01-­‐20 Nya an2diabe2ka – Piraglia2n • Glukokinaset omvandlar glukos 2ll glukos-­‐6-­‐
fosfat, kan sedan omvandlas 2ll glykogen eller användas i glykolysen • I betaceller verkar glukoskänsligheten 2ll stor del bero på omvandlingstakten hos glukos • Många ak2vatorer har testats, problem med hypoglykemi, tendens 2ll feElever • Piraglia2n eE av de nyare, fas 2-­‐studier pågår, lovande resultat i fas 1b-­‐studier 53
Insulin vid typ 2-­‐diabetes • Medelglukoset ökar med 1 mmol/4 år; sämre och sämre β-­‐cellsfunk2on • Insulin krävs nästan all2d 2ll slut • Indika2on – försämrad metabol kontroll HbA1c och blodglukos s2ger eller Komplika2oner från njurar, föEer eller ögon uppkommer 54
27 15-­‐01-­‐20 Insulin vid typ 2-­‐diabetes • Perorala läkemedel säEs all2d ut när insulin säEs in • Kan läggas 2ll senare • Endosbehandling räcker ola • Gäller också (vanligen) vid graviditetsdiabetes 55
Behandling vid typ 1-­‐diabetes • Insulin! • Kroppseget hormon, metaboliseras i leven, utsöndras med urinen • Alla typ 1:or insulinbehandlas • Produceras med rekombinant DNA-­‐teknik • Modiferade varianter finns med snabbare/
långsammare verkan 56
28 15-­‐01-­‐20 Behandling vid typ 1-­‐diabetes • Målet är aE ge pa2enten en lägre basalnivå med toppar kring mål2der • Åstadkoms genom aE man kombinerar kort-­‐ och långverkande insulin • Olika dosregimer, vanligast med 4-­‐dosregim med tre doser kortverkande vid de stora målen och långverkande på kvällen • HbA1c-­‐mål även här 52 mmol/mol 57
Kortverkande insulin • ’Mål2dsinsulin’. En klar lösning som ges i.v., s.c. eller i.m. • Actrapid, ex.; börjar verka eler 30-­‐45 minuter vid s.c. injek2on, verkar under 5-­‐8 h. • Extra kortverkande insulinanalog (dimer, inte hexamer), Insulin lispro (Humalog), absorberas & metaboliseras snabbare, verkar eler cirka 15 minuter 58
29 15-­‐01-­‐20 Medel-­‐ och långverkande insulin • NPH-­‐insulin, insulin ges 2llsammans med mjölkeproteinet protamin • Komplexet bildar kristaller; ges som en suspension s.c., kristallerna upplöses & absorberas successivt 2ll cirkula2onen • Verkar eler 60-­‐75 minuter (Insulatard, Humilin NPH, exempelvis) 59
Medel-­‐ och långverkande insulin • Insulin glargin (Lantus) – insulinanalog; ges i en svagt sur lösning som kristalliseras i kroppen. Upplösningen sker långsamt och jämnt; verkar uppemot 24 2mmar. 60
30 15-­‐01-­‐20 Medel-­‐ och långverkande insulin • Insulin determir (Levemir): kopplats 2ll en feEsyra som binder 2ll serumalbumin; släpper långsamt, verkar uppemot 24 2mmar 61
Medel-­‐ och långverkande insulin, forts. Insulin
Kortverkande humaninsulin
Kortverkande insulinanalog
Insulin NPH
Insulin glargin
Insulin determir
Komb. humaninsulin/NPH
(30/70)
Komb. insulinanalog/NPH
Börjar verka
Maxeffekt
Verkningstid (h)
0,25
0,5-1,2
10-14
0,5
0,25
1-1.25
2-3
1,5
0,5
1-4
0,5-3
4-12
Inget tydligt max
3-16
2-12
5-7
2-5
24
24
24
24
62
31 15-­‐01-­‐20 Insulinpump • För många, inte minst barn är en subkutant implanterad insulinpump eE bra alterna2v • Ketosbenägenhet, frekventa känningar, diabetes hos spädbarn, s2ckrädsla • Innehåller all2d kortverkande insulin (Actrapid, NovoRapid, Humalog) • Erbjuder generellt bäEre glukoskontroll och minskad mortalitet; fler och fler får pump 63
Komplika2oner vid insulinbeh. -­‐ hypoglykemi • Hypoglykemi absolut vanligaste biverkningen, och förekommer även vid en del perorala behandlingar • Kroppens fysiologiska svar, som är sympa2kus-­‐ och glukagonmedierat är o2llräckligt, p.g.a. försämrad metabol kontroll 64
32 15-­‐01-­‐20 Komplika2oner vid insulinbeh. -­‐ hypoglykemi • ’Känningar’, hypoglykemisymptom beroende dels på ak2vering av det autonoma nervsystemet och dels på grund av en näringsbrist i hjärnan. • Kan innebära: SveEning Tremor, s2ckningar Koncentra2onssvårigheter, ilska Hungerkänsla
Illamående Palpita2oner Huvudvärk 65
Komplika2oner vid insulinbeh. -­‐ hypoglykemi • Medvetslöshet inte ovanligt, särskilt som aE många med 2den får försämrad förmåga aE uppfaEa hypoglykemi • Vid de flesta läEa hypoglykemier räcker något söE aE äta/dricka. • Om medvetslös/inte kan få i sig något måste pat. få en glukagoninjek2on; många har speciella sprutor 66
33 15-­‐01-­‐20 Tack! 67
34
