Översikt metabolismen
Glykolysen
Glukoneogenesen
Citronsyracykeln
Andningskedjan
Lipidmetabolism I
Lipidmetabolism II
Glykolysen – Vad händer med Pyruvat
Glukos
↓
↓
↓
←Vid brist på syre →
Vid tillgång
på syre →
Citronsyracykeln
Omvandling av pyruvat till Acetyl-CoA
Pyruvat + CoA + NAD+ → acetylCoA + CO2 + NADH + H+
Pyruvatdehydrogenaskomplexet
• Dekarboxylering
• Oxidation
• Irreversibel
Omvandlingen av Pyruvat till AcetylCoA utgör
länken mellan glykolysen och citronsyracykeln
Omvandling av pyruvat till Acetyl-CoA
Katalyseras av ett enzymkomplex som består av:
• 3 olika enzymer
- Pyruvatdehydrogenas (E1)
- Dihydrolipoyltransacetylas (E2)
- Dihydrolipoyldehydrogenas (E3)
• 5 coenzymer
- Thiaminpyrofosfat (TPP)
- Liposyra
- FAD
- CoA
- NAD+
Katalytiska kofaktorer - kemisk
förening som binder till enzymer för
att bidra till dess katalytiska förmåga
Kofaktorer som fungerar som substrat
Omvandling av pyruvat till Acetyl-CoA – kräver B-vitaminer
B-vitaminer, benämning på ett flertal vattenlösliga vitaminer som
förekommer främst i spannmål och vegetabilier, men också i mjölk och vissa
animalieprodukter. De olika B-vitaminerna, som sinsemellan inte är kemiskt
besläktade, har betydelse för energiomsättningen, blodbildningen,
nervsystemet eller proteinomsättningen.
www.ne.se/b-vitaminer
• B1 tiamin Pyruvatdehydrogenas
• B2 riboflavin FAD
• B3 niacin NAD+
• B7 biotin Karboxylaser
Mitokondrien
Omvandling av pyruvat till AcetylCoA samt citronsyracykeln sker i matrix av mitokondrien
Mitokondrierna kan sägas vara cellens kraftstationer p g a den stora produktionen av
ATP.
Mitokondrierna består av ett dubbelt membransystem:
- yttermembran
- innermembran (starkt veckat)
Området mellan membranerna kallas intermembran-utrymmet medan området
innanför båda membranerna benämns matrix.
Notera att antalet mitokondrier varierar i olika celltyper beroende på cellens funktion.
Flest mitokondrier per cell (ca 1000 per cell) har hjärtmuskelceller eftersom den
muskelcelltypen ständigt är aktiv.
Citronsyracykeln – kort översikt
Acetyl-CoA
Citronsyracykeln producerar:
• CO2
• GTP
• NADH
• FADH2
• Kolföreningar C6, C5, C4
Citronsyracyken tjänar två viktiga syften
Att reducera NAD+ samt FAD (till NADH
och FADH2) vilket i andningskedjan
resulterar i bildandet av ATP
Att förse kroppen med byggstenar som
kan användas till att bilda proteiner
eller fettsyror
Citronsyracykeln – detaljerad översikt
1
2
3
8
7
4
6
5
Citronsyracykeln – reaktion 1
AcetylCoA (C2) kondenserar med oxaloacetat (C4) varmed Citrat (C6) bildas
tioesterbindning
Enzym: Citratsyntas
Energin för att driva kondensationen fås från klyvning av tioesterbindningen mellan
acetylgruppen och CoA
Citronsyracykeln – reaktion 2
Citrat isomeriseras till isocitrat – sker via intermediären cis-Aconitat
Dehydratisering
Enzym: Aconitas
Hydratisering
Citronsyracykeln – reaktion 3
Oxidation och dekarboxylering av isocitrat för produktion av α-ketoglutarat
Oxidation
Dekarboxylering
Enzym: Isocitratdehydrogenas
Citronsyracykeln – reaktion 4
Oxidation och dekarboxylering av α-ketoglutarat samt koppling till CoA
+ H+
Dekarboxylering
Oxidation
Enzym: α-ketoglutaratdehydrogenaskomplexet
Enzymkomplexet innehåller 3 enzymer som är homologa till de enzymer som ingår
pyruvatdehydrogenaskomplexet
Pyruvat + CoA + NAD+
pyruvatdehydrogenaskomplexet
AcetylCoA + CO2 + NADH + H+
α-ketoglutaratdehydrogenaskomplexet
α-ketoglutarat + CoA + NAD+
SuccinylCoA + CO2 + NADH + H+
Citronsyracykeln – detaljerad översikt
1
2
Nu har vi gått igenom halva
citronsyracykeln
3
8
Härmed har de två kol som
kom in i citronsyracykeln via
AcetylCoA avgått som CO2
7
4
6
5
Resterande reaktioner
syftar till att regenerera
oxaloacetat
Citronsyracykeln – reaktion 5
SuccinylCoA omvandlas till succinat
Enzym: SuccinylCoAsyntetas
• SuccinylCoA innehåller en högenergibindning
• Energin frigörs när CoA-delan spjälkas av och används för att bilda GTP
• GTP kan direkt omvandlas till ATP genom sk substratnivåfosforylering –
energin överförs direkt från en förening till en annan
GTP + ADP ↔ GDP + ATP Katalyseras av enzymet: Nukleosiddifosfokinas
Citronsyracykeln – reaktion 6
Succinat oxideras till fumarat
Enzym: Succinatdehydrogenas
Detta enzym sitter i mitokondriens innermembran och deltar även i
andningskedjan (detta återkommer vi till)
FAD används istället för NAD+ eftersom FAD är ett starkare oxidationsmedel än
NAD+ vilket behövs för att introducera en dubbelbindning i strukturen
Citronsyracykeln – reaktion 7
Vatten adderas till dubbelbindningen
Enzym: Fumaras
Citronsyracykeln – reaktion 8
Malat oxideras till oxaloacetat
Enzym: Malatdehydrogenas
Citronsyracykeln – summering reaktion 6, 7, 8
Oxaloacetat regenereras via oxidering av succinat
Oxidering
Hydratisering
Oxidering
Oxidering – hydratisering – oxidering: METABOLISK motiv som återkommer
i syntes/degradering av fettsyror och i degradering av vissa aminosyror
Citronsyracykeln – Energivinst - effektivitet
Nedbrytning av acetylCoA:
AcetylCoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O → 2 CO2 + 3 NADH + FADH2 + CoA + GTP
1 GTP motsvarar i energihänseende 1 ATP.
NADH och FADH2 återoxideras via oxidativ fosforylering viket frigör stora mängder ATP:
1 NADH ⇒ 2.5 ATP
1 FADH2 ⇒ 1.5 ATP
ATP-vinst/varv: 3·2.5 + 1·1.5 + 1 = 10 ATP
Idag finns det bevis för att alla enzymer som ingår i citronsyracykeln sitter nära varandra
för att effektivisera citronsyracykeln då reaktionsprodukterna kan passera direkt från en
plast till nästa i en sammankopplad kanalisering sk ”substratkanalisering”
Ett föreslaget ord på sådana multi-enzymkomplex är METABOLON
Citronsyracykeln – Kontroll 1
1. Pyruvatdehydrogenaskomplexet
Hormonstyrning leder till:
• Aktivering av ett kinas ⇒
• fosforylering av pyruvatdehydrogenas ⇒
• INAKTIVERING
• Aktivering av ett fosfatas ⇒
• defosforylering av pyruvatdehydrogenas ⇒
• AKTIVERING
Citronsyracykeln – Kontroll 1
1. Pyruvatdehydrogenaskomplexet
Muskel cell i vila
Muskel cell i aktivitet
NADH/NAD+ ↑
AcetylCoA/CoA ↑
ATP/ADP ↑
NADH/NAD+ ↓
AcetylCoA/CoA ↓
ATP/ADP ↓
PDH stängs av när cellen har god tillgång på energi!
Citronsyracykeln – Kontroll 2
Enzym: Isocitratdehydrogenas
Oxidation
Dekarboxylering
Enzymet aktiveras allosteriskt av ADP vilket stimulerar enzymets affinitet för att binda substrat
Enzymet inhiberas av:
- ATP
- NADH (kan ge ATP via andningskedjan)
Citronsyracykeln – Kontroll 3
Enzym: α-ketoglutaratdehydrogenas
Dekarboxylering
Oxidation
Enzymet inhiberas av:
- SuccinylCoA
- NADH
- ATP
Reaktionsprodukter
Citronsyracykeln – Kontroll - summering
Nyckelkontrollpunkter:
• Pyruvadehydrogenaskomplexet
• Isocitratdehydrogenas
• α-ketoglutaratdehydrogenas
Primära regulatorer är:
• ATP
• NADH
(kan ge ATP)
Hastigheten på citronsyracykeln minskar
då cellen har god tillgång på energi
Inhibering av isocitratdehydrogenas → Mängden citrat ökar
vilket kan transporteras ut till cytoplasman och:
1. Inhibera Fosfofruktokinas (haltar glykolysen)
2. Källa för syntes av acetylCoA för vidare fettsyntes
Inhibering av α-ketoglutaratdehydrogenas → Mängden
α-ketoglutarat ökar vilket kan användas till:
1. Byggstenar för syntes av aminosyror
2. Byggstenar för syntes av purinbaser (adenin o guanin)
Citronsyracykeln
Citronsyracyken
Omvandla energiinnehållet i kolhydrater
till cellens energivaluta ATP
KATABOLT
Att förse kroppen med intermediära byggstenar
för att bilda proteiner eller fettsyror.
ANABOLT
En process som kan användas både i nedbrytande, katabola,
syften och biosyntetiska, anabola, syften sägs vara AMFIBOL.
Citronsyracykeln
ANABOLT
Citronsyracykeln fungerar ANABOLT
där 4 Intermediärer fungera som
utgångsämnen för andra molekyler
• Oxaloactat → AA och nukleotider
• α-ketoglutarat → AA och nukleotider
• SuccinylCoA → hem och klorofyll
• Citrat → AcetylCoA → feƩsyror
Citronsyracykeln
KATABOLT
Glukos
Fettsyror
Aminosyror
Citroncyracykeln fungerar KATABOLT för
både kolhydrater, lipider och proteiner
• Lipider → feƩsyror → acetylCoA som
förbränns vidare i citroncyracykeln
Aminosyror
• Aminosyror
→ acetylCoA
→ α-ketoglutarat
→succinylCoA
→fumarat
Aminosyror
→oxaloacetat
http://medicalmnemonics4u.blogspot.se/2009/11/citric-acid-cycle.html
Citronsyracykeln – Termodynamik
3 reaktioner är fördelaktiga ur energisynpunkt
1. AcetylCoA + oxaloacetat → citrat
3. Isocitrat → α-ketoglutarat
4. α-ketoglutarat → SuccinylCoA
Dessa tre reaktioner har mycket
negativa ΔG°’-värden och kan därmed
sägas driva hela citronsyracykeln
Översikt metabolismen
Glykolysen
Glykoneogenesen
Citronsyracykeln
Andningskedjan
Lipidmetabolism I
Lipidmetabolism II
Citronsyracykeln o andningskedjan
I glykolysen och i citronsyracykeln
bildas stora mängder NADH och FADH2
NADH och FADH2 återoxideras i andningskedjan
genom att leverera e- som transporteras genom
en elektrontransportkedja som slutar med att
syre reduceras till vatten.
Det är därför vi behöver syre!!!!
Elektrontransportkedjan sker i innermembranet på mitokondrien
Elektrontransportkedjan
Innehåller 4 proteinkomplex
Cytokrom C:
Bärare mellan komplex III och IV
Komplex I: NADH-Q-oxidoreduktas
Komplex II: Succinat-Q-reduktaskomplexet
Komplex III: Q-cytokrom C-oxidoreduktas
Komplex IV: Cytokrom C-oxidas
H+ pumpas från matrix till intermembranutrymmet från komplex I, III och IV
Elektrontransportkedjan -drivkraft
Cytokrom C:
Bärare mellan komplex III och IV
NAD+ + H+ + 2e- → NADH
Reduktionspotentialen är låg (-0.32 V)
→ NADH vill gärna lämna ifrån sig e-
½ O2 + 2H+ + 2e-→ H2O
Reduktionspotentialen är hög (0.82 V) →
O2 vill ta upp e-
Följande reaktion sker vid komplex I:
NADH → NAD+ + H+ + 2e-
Följande reaktion sker vid komplex IV:
½ O2 + 2H+ + 2e-→ H2O
Skillnaden i reduktionspotentialen driver e- genom andningskedjan
Elektrontransportkedjan
Elektronerna transporteras nedströms i ett energidiagram.
Förloppet katalyseras av de fyra proteinkomplexen I, II, III, IV
• e- överförs från NADH till O2 via komplex I, III o IV
• e- från FADH2 kommer in i kedjan via komplex II
• H+ pumpas från matrix till
mellanmembranutrymmet via komplex I, III o IV.
• Detta innebär att e- från NADH passerar tre
pumptillfällen och e- från FADH2 passerar två
pumptillfällen.
• e- från NADH bidrar mer till uppbyggnad av
protongradient jämfört med e- från FADH2 →
e- från NADH genererar mer ATP än e- från FADH2
• 1 FADH2 motsvarar 1.5 ATP
• 1 NADH motsvarar 2.5 ATP
Elektrontransportkedjan
Elektronerna förs mellan proteinkomplexen av mobila bärare
• Mellan komplex I/II och III bärs e- av UBIQUINON (Q).
Detta är en hydrofob molekyl som snabbt kan röra sig i
membranet (Q + 2e- + 2H+ → QH2)
• Komplex III och IV förbinds via cytokrom C som är ett
lösligt protein och innehåller en hemgrupp. Centralt i
hemgruppen finns en järnjon som kan alternera mellan
Fe2+ (tagit upp e-) och Fe3+ (avgett e-).
Elektrontransportkedjan + ATP syntas
ATP syntas
Innermembranutrymmet
H+ H+ H+ H+H+ H+
Matrix
ADP+Pi
ATP
www.dnatube.com/video/104/ATP-synthase-structure-and-mechanism
