Några acceleratorer med medicinska tillämpningar i Lund MAX-lab: genererar synkrotronljus MAX IV: under uppbyggnad, ännu bättre ljuskälla! Kommande: ESS (European Spallation Source): genererar neutroner Mikrostråleacceleratorn på Fysicum: genererar protoner, deutroner eller alfapartiklar Acclerator-Mass-Spektrometri (AMS) på Geologen – accelererar kolisotoper MAX-lab – på baksidan av M-huset Ett stort mikroskop som använder synkrotronljus för att undersöka material, se t ex https://www.maxlab.lu.se/sv/no de/1351. En linjäraccelerator accelererar elektroner till nära ljusets hastighet (upp till 400 MeV). Elektronerna leds inlagringsringen där man böjer deras bana med hjälp av magneter. Vid avböjningen avger elektronerna synkrotronljus som är ett mycket intensivt ljus över ett brett våglängdsintervall. https://www.maxlab.lu.se/sv Ljuset leds ut till forskningsstationerna genom olika strålrör där själva experimenten sker. MAX IV – byggs på Brunnshög Ljuskälla med högre energi (elektronenergi upp till 3400 MeV) och förbättrad prestanda än dagens MAX-lab: nya typer av experiment möjliggörs http://liveevent.se/lambert sson/maxlab_1_640.jpg European Spallation Source Scandinavia (ESSS) planerad granne till MAX IV ESSS är ett planerat gigantiskt mikroskop som använder neutroner för att studera olika material på atomnivå. Exempelvis kan man studera hur mediciner är uppbyggda och fungerar. Protoner accelereras till hög hastighet (nära ljushastigheten) i ett 500-600 m långt rör Protonerna träffar ett mål-material (t e x kvicksilver eller bly) så att mål-materialet spjälkas i mindre beståndsdelar, bl a neutroner: spjälkningsprocessern kallas SPALLATION Neutronerna leds fram till experimentkammare där olika material undersöks genom att se hur neutronerna sprids http://www.stralsakerhetsmyndigheten.se/Global/Publikationer/Tidskrift/Str alsakert/Neutronforskning-webb.pdf Illustration: European Spallation Source ESS AB European Spallation Source (ESSS) Gå in på ESSS hemsida: http://www.ess-scandinavia.se/ Läs mer om hur ESSS fungerar: http://esss.se/exhibition/southWall.php Få svar på de frågor du har: Hur fungerar ESS? När ska det byggas? Hur kan man studera läkemedel med neutroner? Risker för människa och miljö? ...? ...? Illustration: European Spallation Source ESS AB Mikrostråleacceleratorn på Fysikum Single ion hit facility – undersöker effekten av låga stråldoser Introduktion • Strålning orsakar skador på människan Höga doser: Tjernobyl, överlevare efter atombomber linjär dos-respons – LNT (linear, no threshold)modellen Låga doser: bakgrundsstrålning etc. LNT-modellen giltig? Alternativ: linjär med tröskel, hormesis (låga doser skulle vara hälsosamma), låg-doshypersensitivitet ??? Risk Kända data, LNT Extrapolering Låga stråldoser Höga stråldoser Introduktion • Mikrostråle, laddade partiklar: Enskilda celler, enstaka MeV joner Lateral upplösning några µm Träffa individuella celler, väldefinierad dos ”bystander effects” – icke-bestrålade celler • Single Ion Hit Facility för cellbestrålning • CELLION: ”Studies on cellular response to targeted single ions using nanotechnology”, 2004-2008 Lund Ion Beam Analysis Facility 3 MV NEC Pelletron van de Graaff accelerator protoner, deutroner, alfapartiklar 2 strålrör – makro, (mikro), nano A Single Ion Hit Facility Charged particle microprobe Beam blanker Single hit detector Deflecting/ analyzing magnet Vacuum window (external beam) Cell dish other than standard Petri dish Aperture slits Object slits Quadrupole lenses High voltage beam blanker Cell chamber 6 maj 2011 Charlotta Nilsson, LTH Björndjur? http://sv.wikipedia.org/wiki/Tr%C3%B6gkrypare • Tardigrad/trögkrypare/ björndjur • 1 mm • Lever överallt • Tolerant: – – – – 6 maj 2011 Charlotta Nilsson, LTH uttorkning låga/höga temperaturer vakuum/högt tryck joniserande strålning! Protonbestrålning av björndjur • Richtersius coronifer • Uttorkade djur • Bestrålning med protonmikrostråle, 2.5 MeV • I vakuum (lågt tryck ok) 6 maj 2011 3 MV Charlotta Nilsson, LTHelektrostatisk accelerator Foto: R. Hoischen Protonbestrålning av björndjur • Korttidsöverlevnad: • 4-48 timmar efter blötläggning • Dos < 10000 Gy påverkar inte björndjur • Dos ≥ 12000 Gy dödar björndjur • LD50 = 10.24 kGy (24 h) E.J.C. Nilsson et al., International Journal of Radiation Biology 86 (2010) 420 6 maj 2011 Charlotta Nilsson, LTH Acceleratormasspektrometern (AMS) för 14C-mätningar på Geologen Åldersbestämningar med 14C-metoden inom arkeologi och geologi Massor av andra tillämpningar, t ex: Biokinetikstudier av 14C-märkta läkemedel i kliniskt bruk Läkemedelsutveckling med mikrodosering Bombpulsdatering av mänsklig vävnad för att: • studera hur snabbt olika sjukdomar utvecklas • studera naturlig cellomsättning i olika organ 14C i kolcykeln och 14C-datering Spallationsreaktioner mellan kosmisk strålning (t ex p, α-partiklar med hög energi) och atmosfärens beståndsdelar ger neutroner Neutroner i kärnreaktioner med atmosfäriskt kväve: 14N(n,p)14C 14C tas upp i CO2 Nu levande kol (i växter och djur): 99% 12C 1% 13C 10-10% 14C 14C → 14N + β− -strålning T1/2=5730 år 14C –halten ger åldern (upp till 50 000 år gamla föremål kan dateras) 14C-datering – åldersbestämning av upp till 50 000 år gamla föremål Willard F. Libby Nobelpriset i kemi 1960 för att ha utvecklat 14C-metoden Mätte beta-sönderfall: • Tidskrävande (mättid: dygn) • Kräver stora prov (ca 1 g kol) Effektivare metod (utveckades på 1980-talet): Acceleratormasspektrometri (AMS) • Räknar atomer • Mäter isotopförhållanden 12C/13C/14C • Mättid: < 1h • Provmängd: ner till 10 μg kol Varför inte vanlig masspektrometri (MS)? Jonkälla producerar joner för provet Acceleration i vakuum BR=mv/q=(2mE)1/2/q Magnetfält Separerar olika jonslag Detektor mäter de olika massorna var för sig Funkar inte! 14C-signalen drunknar i bakgrund av molekyler med samma massa (s k molekylisobarer, joner med M=14, t ex 13CH)! Lösning: Acceleratormasspektrometri Bryter upp molekylisobarerna genom att kollidera jonerna vid hög energi med en sk strippergas, gör sedan MS för att ta bort uppbrutna molekyler Förr: en AMS-maskin där Fysicums bibliotek är idag! Sent 1980-tal– 2005 Pelletronen: En 3 MV elektrostatisk tandemaccelerator “The Pelletron” 14C, 26Al, 59Ni Acceleratormasspektrometri (AMS) in Lund 2004 – pågående 250 kV Single Stage AMS (SSAMS) på Geologen Bara 14C • Mäter14C/13C/12C • Mättider: ca 2 - 30 min/prov • Detektionsgräns: <1 attomol (10–18 mol) 14C • Provstorlek: 10 µg - 1 mg stabilt C SSAMS på Geologen Jonkälla med kolprov Ar (eller He) gas-stripper Byter laddningstillstånd från negativ till positiv Bryter upp alla molekylisobarer (t ex 13CH i 14C-jonstrålen) Dipolmagnet, Dipolmagnet, Väljer m.E/q2 q=+1 250 kV acceleration Switchar 12C / 13C / 14C Väljer m.E/q2 Faradaykoppar Mäter 12C +, 13C + Elektrostatisk analysator (ESA) Väljer mellan de två jonkällorna Väljer E/q Elektrostatisk analysator (ESA) Väljer E/q Detektor Mäter 14C+ Jonkällor – Producerar negativa joner (q=-1) från en av jonkällorna AMS i biokinetiska studier av 14C-märkta läkemedel i kliniskt bruk Oralt intag av 14Cmärkt läkemedl Andningsprov avslöjar olika sjukdomstillstånd (e.g. 14C-urea för diagnos av infektion av Helicobacter Pylori som kan orsaka t ex magsår) Utandad 14CO2 Mängden ger information om sjukdomstillståndet 14C-märkt läkemedel absorberas och metaboliseras Stråldos till patienten från undersökningen? (t ex Helicobacter Pylori producerar 14CO2 och NH3 från 14C-urea) AMS i biokinetiska studier av 14C-märkta läkemedel i kliniskt bruk: till doskatalogen Compound Investigates Effective dose for an investigation* Reference 14C-triolein Malabsorption of fat in the small intestine 0.02 mSv (0.28 mSv/MBq) M Gunnarsson, et al. Nucl Instr Meth B172 (2000) 942-946. M Gunnarsson, et al. Appl Rad Iso 58:4 (2003) 517 – 526. 14C-urea Diagnosis of Helicobacter pylori infection Adults: 0.004 mSv (0.04 mSv/MBq) Children (3-14 y): 0.00001-0.00004 mSv (0.024-0.1 mSv/MBq) S Leide-Svegborn, et al. Eur J Nucl Med 26:6 (1999) 573-580. M Gunnarsson ,et al. British J Radiology 75 (2002) 982-986. 14C-xylos Abnormal bacterial intestinal flora 0.007 mSv (0.1 mSv/MBq) M Gunnarsson, et al. Cancer Bioth & Radioph 22 (2007) 762-77.1 14C-glycocholic Abnormal bacterial overgrowth in the small intestine 0.08 mSv (0.41 mSv/MBq) acid * From M Gunnarsson: Biokinetics and radiation dosimetry of 14C-labelled triolein, urea, glycocholoic acid and xylose in man. PhD thesis, Department of Radiation Physics, Malmö, Lund University, Malmö 2002. Example: Fettmalabsorptionstest med 14C-märkt triolein Omsättningen av 74 kBq oralt administerat 14C-triolein följdes genom analys av • Utandad CO2 • Fett- och muskelbiopsier • Benbiopsier • Hår • Urin • Feces Även efter 4.5 år fanns en liten andel av administrerad aktivitet kvar i fettdepåerna! AMS i läkemedelsutveckling Problem med dagens läkemedelsutveckling • Djurförsök förutspår inte alltid hur ett läkemedel uppträder i människa – Bara 1 av 5 läkemedel som går till kliniska test når marknaden – Risk att läkemedel som skulle kunnat fungera på människa väljs bort under djurförsök • Kräver – att stora mängder av läkemedelskandidaten framställs – stor användning av försöksdjur ⇒ Dyrt och tidskrävande! – Negativt för konsumenterna VILL GÖRA TIDIGA FÖRSÖK PÅ MÄNNISKA! Liten “ofarlig” dos till människa (<1% av farmakologisk dos,<100 μg) Minskat antal djurförsök (toxikologiska test) Mikrodoseringsmetoder Accelerator-Mass-Spektrometri (AMS) Ytterst hög känslighet Kräver små mängder märkt ämne (vanligtvis 14C, β-). Ger “klassiska” ADME/PK data Obetydligt radioaktiv exponering Positron-Emissions-Tomografi (PET) • Ytterst hög känslighet • Kräver märkt ämne (vanligtvis 11C, β+) • Avbildningsteknik • Radioaktiv exponering kan vara problem LC-MS/MS • Ibland möjligt om tillräckligt hög känslighet • Ger klassiska PK-data Flödesschema mikrodosering med AMS Framställ ca 5g läkemedel PK och ADME ⇓ beslut FDA Single dose 14 day study in rat with histopathology 3 male, 3 female, oral exposure 100-fold safety factor Framställ 14Cmärkt läkemedel EMEA Somewhat extened compared to FDA Preklinisk toxikologi AMSmätning Fas 0 (mikrodos) på människa I vissa fall kromatografisk separation AMS i andra medicinska sammanhang... 14C i atmosfärsik CO2 fram till idag… 800 Något drastiskt hände på 1900-talet! ∆14C (‰) 600 Neutroner från kärnvapentest i kärnreaktioner med atmosfäriskt kväve: 14N(n,p)14C 400 200 14C tas upp i CO2 0 -25000 -20000 -15000 CO2 tas upp -10000 -5000i allt 14 levande material Calendar year http://www.nv.doe.gov/library/films/media/wmv/0800042.wmv 0 5000 14C 14CO 2 i atmosfären minskar pga upptag i hav och levande material 2,0 14C 1,8 Fraction Modern F14C och andra radioaktiva ämnen spreds i atmosfären bombpulsdatering 1,6 1,4 1,2 1,0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Calendar year Bombpulsen kan användas för att bestämna när organiskt material bildades från 1960-talet och framåt! Retrospecive cell dating in the brain Spalding et al, 2005 Growth rate of gallstones Druffel & Mok, 1983 Carbon turnover in the human eye lens crystallines Lynnerup et al, 2008 Age of senile plaques in Alzheimer’s disease Lovell et al, 2002 Dynamics of fat cell turnover Spalding et al, 2008 Bombpulsdatering av blodproppar Mean biological age: 5-15 years Förväntade kunskaper 1. Vad genererar MAX-lab och vad används det till? 2. Hur är ESS tänkt att fungera? Vad kommer det att användas till? 3. Vad gör man vid Single Ion Hit Facility vid Mikroaceleratorn på Fysicum? 4. Varför kan man inte mäta 14C med en vanlig masspektrometer? Hur löser AMS detta problem? 5. Vad används 14C-AMS till? 6. Vad är bombpulsdatering med 14C och vad kan man använda det till?