Antibiotika Mårten Prag, Inf klin USÖ Läkemedelskommittén, Strama Louis Pasteur 1822–1895 Bakterier i Louis Pasteurs mikroskop Louis Pasteur 1857: ”Mémoire sur la fermentation appelée lactique” Antibiotika Enorma medicinska vinster Minskad sjuklighet och dödlighet i bakteriella infektioner Förutsättning för modern sjukvård •Avancerad kirurgi •Cytostatikabehandling •Transplantationer •Neonatalvård 8 Antibiotikaklasser Trimetoprim Streptograminer Kinoloner Linkosamider Kloramfenikol Tetracykliner Makrolider Glykopeptider Aminoglykosider Betalaktamer Sulfonamider 1930´s 1940´s 1950´s 1960´s 1970’s 9 US Surgeon General William Stewart Till kongressen1969: ”Kriget mot infektioner är över och det är dags att stänga boken om infektionssjukdomarna” Selektion Trängsel Resistens Bristande hygien Spridning Mer antibiotika Bristande hygien Fler infektioner + ökad kolonisation med resistenta bakterier The logodds of resistance to penicillin among invasive isolates of Streptoccus pneumoniae (PNSP; ln(R/[1-R])) regressed against outpatient sales of beta-lactam antibiotics in 11 European countries; antimicrobial resistance data are from 1998 to 1999 and antibiotic sales data are from 1997. Stef L.A.M. Bronzwaer et al DDD = defined daily dose; BE = Belgium; DE = Germany; FI = Finland; IE = Ireland; IT = Italy; LU = Luxembourg; NL = the Netherlands; PT = Portugal; ES = Spain; Se = Sweden; UK = United Kingdom. Inga nya antibiotikaklasser mot Gramnegativa bakterier (”tarmbakterier”) i sikte Trimetoprim Streptograminer Kinoloner Linkosamider Kloramfenikol Tetracykliner Makrolider Glykopeptider Aminoglykosider Lipopeptider Betalaktamer Oxazolidinoner Sulfonamider 1930´s 1940´s 1950´s 1960´s 1970’s 1980´s 1990´s 2000´s 13 Den nuvarande paradoxen Ökad Antibiotikaresistens Minskande investeringar i forskning och utveckling av nya antibiotika Sjuklighet Dödlighet Kostnader Förtroende Hur verkar antibiotika? • Cellväggsantibiotika. Hämmar enzymer som bygger upp bakteriens cellvägg. Ex betalaktamer, vancomycin • Proteinsyntesantibiotika. Hämmar bakteriens proteinsyntes, ofta via effekt på ribosomerna. Tetracykliner, klindamycin, makrolider, aminoglykosider • DNA-gyrashämmare. Påverkar bakteriens DNA-syntes. Kinoloner • Folathämmare. Stör bakteriens folatmetabolism. Sulfonamider, trimetoprim Antibiotikatyper • Betalaktamantibiotika: Penicilliner: pcG, pcV, Doktacillin, Amoxicillin, Spektramox, Selexid, Tazocin, Ekvacillin, Heracillin Cefalosporiner: Cefadroxil, Zinacef, Cedax, Claforan, Fortum, Rocephalin, Zinforo Monobaktamer: Azactam Karbapenemer: Tienam, Meronem, Invanz • Aminoglykosider: Gensumycin, Biklin, Nebcina • Makrolider: Ery-Max, Klacid, Surlid, Azitromax, Ketek • Linkosaminer: Dalacin Andelen Meticillin-resistenta Staf aureus(MRSA) England & Wales 1989-2002, blododlingar MRSA 2014, % av Staf aureus Staphylococcus aureus, sårodlingsisolat (% R) Örebro län 2010 2011 2012 2013 2014 Isoxapenicillin 0,8 0,8 0,7 0,8 1,3 Fusidinsyra 4,8 4,3 3,9 3,3 3,4 Klindamycin 3,8 3 3 2,9 2,8 Streptococcus pneumoniae, luftvägsisolat (% R) Örebro län Penicillin (I+R) 2010 2011 2012 2013 2014 4,2 4,5 4,1 6,1 7,6 Erythromycin 3,2 Klindamycin 2,5 Tetracyklin 3,4 Trimsulfa 9,4 Antibiotikatyper • • • • • • • • • Kinoloner: Ciprofloxacin, Tavanic, Avelox Folathämmare: Trimetoprim, Trimetoprim-Sulfa Tetracykliner: Doxyferm, Tetralysal Oxazolidinoner: Zyvoxid, Sivextro Glycylcykliner: Tygacil Nitroimidazoler: Flagyl, Fasigyn Glykopeptider: Vancosin, Targocid Steroider: Fucidin Övriga: Furadantin, Kloramfenikol, Rimactan, Kolistin, Cubicin, Dificlir E coli urinodlingsisolat, sjukhusvård (% R) Örebro län Cefotaxim 2010 2011 2012 2013 2014 3 4 4,1 3,9 5,5 8,7 8,1 10,7 12,4 Ciprofloxacin (I+R) Trimetoprim 21,8 22,5 21,7 21,9 21,6 Mecillinam 3,1 6,6 6,3 5 6,3 Nitrofurantoin 1,3 1,3 1,5 1 2,1 ESBL-prod bakterier, antal fall, Riket 10000 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 E Coli Resistens 3:e gen cefalosporiner (ESBL) 2014 Iska Vagu, Patancheru, Indien ”Enough antibiotics being dumped into the water everyday to treat every person in a city of 90,000 people” Halter i utgående vatten i reningsverket i Patancheru (Indien) Active ingredient Ciprofloxacin* Losartan Cetirizine Metoprolol Enrofloxacin Citalopram Norfloxacin Lomefloxacin Enoxacin Ofloxacin Ranitidin Type of drug antibiotic-fluoroquinolone angiotensin II rec antagonist H1 -receptor antagonist β1 -adrenoreceptor antagonist antibiotic-fluoroquinolone (vet.) serotonin reuptake inhibitor antibiotic-fluoroquinolone antibiotic-fluoroquinolone antibiotic-fluoroquinolone antibiotic-fluoroquinolone H2 -receptor antagonist Range (μg/L) 28,000-31,000 2,400-2,500 1,300-1,400 800-950 780-900 770-840 390-420 150-300 150-300 150-160 90-160 *) en miljon gånger koncentrationen från Skebäcks reningsverk (Larsson, de Pedro, Paxeus, J Haz Mat. 2007, 148 (3), 751-755 ) Antal fall ESBL-Carba-producerande bakterier, riket (dec 2015) 120 100 80 60 40 20 0 2012 2013 2014 2015 Oralt eller parenteralt? (Vid systemisk behandling) Endast oralt • Vancomycin, Dificlir (vid behandling av Clostridium difficile) Oralt/parenteralt likvärdiga Hög biotillgänglighet • Trim-sulfa (t.ex. Eusaprim, Bactrim) • Imidazolderivat (t.ex. Flagyl, Fasigyn) • (Linkosamider) (t.ex. Dalacin) Konc.begränsande biverkningar • Kinoloner (t.ex. Ciprofloxacin, Tavanic) Både oralt och parenteralt men betydligt högre serumkonc vid parenteralt • Penicilliner • Cefalosporiner Endast för parenteralt bruk • Karbapenemer (t.ex. Tienam, Meronem) • Aminoglykosider (t.ex. Gensumycin, Netilyn, Nebcina, Biklin) • Vancomycin mm Speciella förutsättningar • • • • • Prostata Ögonbulben Blod-hjärnbarriären Urin Endokardit Antibiotikakonc i infektionshärden • De flesta vanliga bakteriella infektioner är extracellulära • Antibiotikakoncentrationen i extracellulärvätskan är väsentligen densamma som i serum (med viss fördröjning) • När antibiotika anges ha höga vävnadskoncentrationer och stora fördelningsvolymer så beror det på att de har höga intracellulära koncentrationer. Ex makrolider, kinoloner. • Det är bara den fria, ej proteinbundna, antibiotikafraktionen som har effekt. • Vid svåra infektioner ökar fördelningsvolymen för många antibiotika p.g.a. kapillärläckage med ödembildning. Medför behov av högre antibiotikadoser. Eliminering • Lever • Njurar Farmakokinetiska problem hos åldringar • ”Fysiologiskt” nedsatt njurfunktion • Ofta ytterligare nedsatt njurfunktion pga sjukdom • ”Falskt” lågt kreatinin Speciellt viktigt att ta hänsyn till vid terapi med preparat med renal elimination och liten terapeutisk bredd t.ex: • Aminoglykosider. (Gör alltid konc.best.) • Kinoloner • Vancomycin i v. (Gör alltid konc.best.) Kan ha betydelse även vid terapi med andra preparat om de ges parenteralt i hög dos eller vid kraftigt nedsatt njurfunktion t.ex: • I stort sett alla antibiotika. Farmakokinetiska problem hos åldringar, forts • Nedsatt njurfunktion kan minska utsöndring av ab i urinen -> minskad effekt (ex Furadantin) Log konc Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan MIC T>MIC Tim Antibiotikaeffekt beroende av Tid>MIC* • • • • • • • Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer Monobaktamer Makrolider Klindamycin Oxazolidinoner *MIC = Minsta hämmande Koncentration Konc av icke-proteinbundet antibiotikum bör ligga över MIC minst 40-50 % av dosintervallet för penicilliner cefalosporiner karbapenemer Varför räcker 40-50%? •Subinhibitorisk effekt •Postantibiotisk effekt Undantag neutropena patienter Kinetik för några vanliga antibiotika Antibiotikum Penicilliner: Bensyl-pc Kåvepenin Ekvacillin Heracillin Karbapenemer Tienam Meronem Cefalosporiner Claforan Zinacef T½ tim Prot.bindn. Antibiotikum % 0,5-0,8 0,5 0,5 1,5 65 80 95 95 1 1 20/40 2 1 1,5 40 40 T ½ Prot.b. tim % Rocefalin 8 85 Div ab Aminoglykosider Vancomycin IV Ciproxin Eusaprim/Bactrim 2-3 4-6 4-7 10 <30 55 20-40 40/70 Hur göra med parenterala betalaktamer? • Cefuroxim (Zinacef) och Cefotaxim (Claforan) bör doseras x 3 i de flesta fall. För Claforan är detta sannolikt extra viktigt om man vill täcka stafylokocker. • Ceftazidim (Fortum) har som huvudsaklig indikation infektion med Pseudomonas. Bör då doseras x 3. Vid neutropeni x 4. • Tazocin, Tienam, Meronem doseras normalt x 3 • Vid svåra infektioner som t.ex. endokardit kan 4-dos vara att föredra • Vid svår sepsis/septisk chock ökar fördelningsvolymen kraftigt varför höga doser och, åtminstone initialt, tätare dosering bör användas. Undantag minimum 3-dos betalaktamer • Mecillinam (Selexid) kan, vid nedre UVI, doseras x 2 pga höga koncentrationer i urinen • Ceftriaxon (Rocephalin) kan doseras x 1 pga lång halveringstid (8 timmar) • Ertapenem (Invanz) kan doseras x 1 pga lång halveringstid Preparatval, breda betalaktamer •I valet mellan cefuroxim (Zinacef) och cefotaxim (Claforan) är cefotaxim att föredra. Bra indikationer för cefuroxim saknas egentligen. Totalt bör dock användningen av båda dessa preparat minskas. •Ceftazidim (Fortum) är i första hand ett pseudomonasmedel. •Piperacillin/tazobaktam (Tazocin) bör användas i stället för cefalosporiner i de flesta fall där bred, kombinerad täckning för både grampositiva och gramnegativa infektioner behövs. •Smalna av så fort möjligt är! Antibiotikaeffekt beroende av AUC/MIC • • • • Kinoloner Aminoglykosider Tetracykliner Vancomycin Aminoglykosider (ex Garamycin, Nebcina) • 1-dos på 5 mg/kg är lika effektivt som 3-dos med 1,5 mg/kg x3 • 1-dosen visar tendens till lägre biverkningsfrekvens • En singeldos på 4-7* mg/kg kroppsvikt (7-8 mg/kg till barn) (”Garaskott”, obs en enda dos!) kan vara smart att ge i kombination med initial betalaktamdos för att få snabb bakterieavdödning och brett spektrum i avvaktan på odlingsresultat. Kan ges i stort sett oberoende av njurfunktion. *Den högre doseringen vid t ex svår sepsis/septisk chock Kinoloner (ex Ciprofloxacin) • Doseras bäst x 2 Bra web-adresser: Graviditet – Antibiotika Infpreg: http://www.medscinet.se/infpreg/ Referensgruppen för antibiotikafrågor RAF: www.sls.se/raf Strama-appen (Region Örebro län) https://strama.regionorebrolan.se/ (Eller från Google Play resp AppStore) Slut!