Antivirala läkemedel
Anna Martner
Avd. för Infektions medicin/Klinisk virologi
[email protected]
Antiviral läkemedel
• Mål: hämma virusreplikationen
• Syfte: mildra symptom, förkorta sjukdomstid, bromsa eller förebygga
sjukdomsutveckling
• Problem: - Toxisitet
- endast verksam mot aktiv infektion, ej latent
- resistens
- kombinationsterapi ofta nödvändig
Vilka virus?
• HIV
• Influensa virus
• Herpesvirus (herpes simplex, varicella-zoster, CMV)
• Hepatit B, C
• Respiratory syncytical virus, RSV
Möjliga angreppspunkter
Retrovirus
RNA-virus ss+ med
helikal kapsid och hölje
Genus
Typ
Sjukdom
Enzym
Lenti
HIV-1, 2
AIDS
reverst transkriptas, integras, proteas
Onko
HTLV-1
Leukemi
HIV – hämma fusion
• Enfuvirtide (Fuzeon®)
• Peptid, 36 a.a., motsvarar en sekvens hos glykoproteinet gp41
• Binder till virusproteinet gp41 förhindrar fusion mellan virus och cellmembran
• Dyrt och subkutan injektion ges endast till HIV-patienter med multiresistent
virus (i kombination med andra anti-retroviraler)
HIV – hämma fusion
• Maraviroc (Selzentry®)
• Binder till virusproteinet gp120 förhindrar bindning till coreceptorn CCR5,
vilket gör att fusionen mellan virus och cellmembran hindras
• HIV kan dock även binda till coreceptorn CXCR4, varför virustropismen måste
testas innan läkemedlet kan sättas in. Primära virusisolat använder sig i
allmänhet av CCR5 coreceptorn
HIV – hämma reverst transkriptas
• Det finns tre varianter av reverst transkriptas hämmare:
- Nukleosidanaloger, ex. AZT (Retrovir®)
- Nukleotidanaloger, ex. Tenofovir (Vired®)
- Icke-nukleosidanaloger, ex. Ritonavir (Norvir®)
• Nukleosidanalogerna och nukleotidanalogerna liknar de naturliga nukleotiderna,
respektive nukleosiderna som behövs för att syntetisera det virala DNAt. Om
analogerna inkorpereras i den växande DNA strängen istället för de naturliga
nukleotiderna hindras fortsatt elongering.
• Viralt polymeras ej lika selektivt
som cellulärt polymeras
• Icke-nukleosidanalogerna binder till
annat ställe på reverst transkriptas
enzymet konformationsändring
sämre enzymfunktion
HIV – hämma reverst transkriptas
• Azidothymidine, AZT
• Nucleosidanalog reverst transkriptas hämmare (NRTI)
• Tymidin-analog
• Första godkända HIV läkemedlet (1990-talet)
• Används i kombination med andra anti-retroviraler mot HIV
• Används även som singelbehanling av gravida HIV-smittade kvinnor i U-länder
för att minska risken för smitta av barnet under graviditet och förlossning
• Cellulära enzymer
omvandlar AZT AZT-3P
•AZT-3P hindrar reverst
transkriptas elongering av
DNA-kedjan
• Toxisk, ty hämmar även
cellulära polymeras, dock
med lägre effektivitet.
HIV – hämma integrering
• Raltegravir (Isentress®) m.fl.
• Hämmar det virala enzymet integras, som integrerar det virala DNAt i
värdcellens kromosomala DNA
• Används i kombination med andra anti-retroviraler
HIV – hämma mognad
• Proteasehämmare t.ex. Ritonavir (Novir®)
• Peptidomimetika, binder till viralt proteas mognad av virus hämmas
virus kan ej infektera ny cell
Orthomyxovirus
RNA-virus sssegmenterat genom
med helikal kapsid
och hölje
Genus
Typ
Sjukdom
Enzym
Influensa
A, B
Influensa, feber, myalgi
Neuroamidas
Influensa A – hämma uncoating
• Amantadine, (Symmetrel®), rimantadine (Flumadine®)
• Hämmar jonkanal i virus höljet viruset får ej den sura miljö som behövs för
”uncoating”
• Måste ges tidigt - främst profylax, oralt intag
• Säsongsinfluensan 2009 (H3N2) samt 2009 års pandemiska (svin-)influensa
(H1N1) är helt resistenta, varför dessa läkemedel ej längre rekommenderas mot
influensa
Influensa A,B – hämma avknoppning
• Oseltamivir (Tamiflu®), Zanamivir (Relenza®)
• Sialinsyra-analog som hämmar viralt neuroaminidas virus kan ej lossna från
värdcellen
• Behandling och profylax mot Influensa A och B, oralt intag
• Hög resistens mot Tamiflu hos vissa säsongsinfluensor, än så länge relativt låg
resistens hos 2009 års pandemiska influensa (svininfluensan) H1N1. I allmänhet
lägre grad av resistens mot Relenza
Herpesvirus
DNA-virus med
kubisk kapsid och hölje
Genus
Typ
Sjukdom
Enzym
Herpes simplex 1 och 2
Munsår, genitala blåsor DNA-polymeras, tymidin kinase
Varicella-zoster
Vattenkoppor, bältros
Cytomegalo
Många, hos immunsup. DNA-polymeras
Epstein-Barr
Körtelfeber
DNA-polymeras, tymidin kinase
DNA-polymeras
Herpesvirus – hämma DNA syntes
• Nucleosidanaloger t.ex. Acyclovir (Zovirax®), Valaciclovir
• Guanosin-analog
• En av de mest använda antivirala medlen. Främst mot Herpes simplex infektion
och för behandling av Herpes zoster.
• Acyclovir – främst topical behandling.
• Valaciclovir – bättre biotillgänglighet, kan ges oralt och konverteras in vivo till
acyclovir
• Tymidinkinas – virus enzym som monofosforolyserar Acyclovir till Acyclovir-1P.
3000 ggr effektivare än cellulärt tymidinkinas läkemedlet är aktivast i
virusinfekterade celler låg toxisitet
• Herpes simplex och Varicella zoster har tymidinkinas
• Bäst effekt mot Herpes simplex virus > Varizella zoster virus > EBV > CMV
Herpesvirus – hämma DNA syntes
• Pyrofosfatanalog, foscarnet (Foscavir®)
• Liknar difosfat
• Binder till viruset DNA-polymeras och hindrar fortsatt DNA-syntes
• Ges intravenöst och är endast indikerad vid CMV retinit eller resistenta
herpesvirus
Herpesvirus, CMV – hämma translation
• Fomivirsen (Vitravene®)
• Antisense oligonukleotid komplementär till 21 baser hos mRNA för en viss
CMV gen blockerar translation
• Ej tillgänglig i Sverige
Hepadnavirus
DNA-virus ss/ds
med kubisk kapsid
och hölje
Genus
Typ
Sjukdom
Enzym
Orthohepadna
Hepatit B
Leversjkd
DNA-polymeras
Hepatit B – hämma DNA syntes
• Nukleosidanaloger, t.ex. Lamivudine (Epivir®)
• Cystidin-analog
• Hämmar Hepatit B virusets DNA-polymeras
• Samma läkemedel används I högre doser mot HIV
Ospecifika hämmare
• Docosanol (Healip®)
- Hämmar höljebärande virus, främst använd mot Herpesvirus
- Hämmar troligen fusion mellan hölje och cellmembran
• Interferon α, ex (Multiferon®)
- Hepatit B och C:
- Immunomodulerande
• Ribavirin, ex (Rebetol®)
- Antiviralt medel mot Hepatit C, RSV, influenza
- delvis okänd mekansism. Hämmar virus RNA-polymeras, men verkar också
minska den intracellulära polen av GTP och kan således även hämma DNAvirus
Resistens
• Vanligt ffa hos RNA-virus och HIV
• Oftast krävs flera mutationer, men ibland räcker det med en enda
• Mutationer oftast i aktivt site, men kan förekomma i target site
• Vissa mutationer ger korsresistens = resistens mot flera lkm i samma grupp
• Resistens mot ett lkm kan återställa känslighet mot ett annat
• Resistenstestning rekommenderas före byte av behandling
• Resistent virus ibland mindre virulent
