Antiinflammatoriska och immunomodulerande läkemedel

Antiinflammatoriska och
immunomodulerande läkemedel
Farmakologi, Fristående kurs,
Maj 2016
Föreläsare: Camilla I. Svensson, PhD
Email: [email protected]
Översikt
Lektion 1.
Inflammation – kort översikt
Lektion 2-3.
NSAID och paracetamol
Lektion 4.
Glukokortikoider
Lektion 5-6.
Immunomodulerande läkemedel: Behandling av
reumatoid artrit, inflammatoriska tarmsjukdommar
Lektion 7-8.
LM vid organtransplantation och gikt
1
Lärandemål
Lektion 1-3: Paracetamol och NSAID
Efter dagens föreläsning kunna:
1. Redogöra för NSAIDs verkningsmekansim
2. Beskriva prostanoiders fysiologiska funktion i samband med svullnad
och skydd av magtarmkanalen, och diskutera biverkningar relaterade
till dessa funktioner i samband med användande av NSAID preparat
3. Känna till för- och nackdelar med acetylsalicylsyra och andra NSAID
preparat
4. Förklara varför acetylsalisylsyra och paracetamol är toxiskt vid höga
doser
5. Diskutera kring COX-2 selektiva hämmare – är de bättre eller sämre
än klassiska NSAID preparat?
Kroppens tre försvarslinjer
Mekaniska och kemiska
barriärer
medfödda
immunsystemet
Förvärvade
immunsystemet
2
Infektioner, cellskada och immunreaktioner kan
orsaka inflammation
Cellskada, t.ex. pga:
- Ischemi
- Strålning
- Mekanisk skada
Infektioner
Immunreaktioner
-allergi
-autoimmunitet
Inflammationsframkallande signaler
Infektioner
Cellskada
bakterier: cellvägg
svampar: cellvägg
virus: DNA och RNA
frisättning av substanser som
normalt är dolda inne i cellerna,
tex - DNA, ribosomer,
mitokondrier
Allergi
ofarliga ämnen i omgivningen
såsom födoämnen och pollen
Autoimmunitet
egna celler och vävnader
Inflammationsreaktionens fyra kardinalsymptom
1. Värme: ökad genomblödning
2. Rodnad: ökad genomblödning
3. Svullnad: utflöde av vätska från blodbanan
4. Smärta: frisättningen av algesiska substanser som
retar smärtreceptorer i vävnaden
3
Kärldilatation och permeabilitetsökning
glattmuskelcell
vasodilatation
Värme, rodnad
(vasodilatation)
- prostaglandin I2 (PGI2)
- prostaglandin E2 (PGE2)
- Bradykinin
- Histamin
- NO
endotelcell
Svullnad
Ökad kärlpermeabilitet
(ökad kärlpermeabilitet)
- Leukotriener
- Bradykinin
- Histamin
- Serotonin
- platelet activating factor
Rekrytering av inflammatoriska celler
från blodbanan
Frisättning av cytokiner från
vävnadsbundna (makrofager,
mastceller) och blodburna
celler
Exempel på viktiga
cytokiner:
- Tumor necrosis factor
- Interleukin-1
- Interleukin-6
4
Förvärvat “specifikt” immunsvar
IL-4
IL-6
IL-10
IL-2
IL-2
TCR
APC
MHCII
antigen
CD4
IgM
IgG
IgA
IgE
IgD
B-cell
“humoralt svar”
TH,1,2
TH
IL-2
IL-12
TH1
TH1
TH1
TH1
M
M
M
makrofagaktivering
lysosmala enzymer 
radikaler
“cellulärt svar”
Cycloocygenase (COX)
5
COX isoformer
COX-1
COX-2
”COX-3” (COX-1b)
Uttryckssätt:
Uttrycksplats:
COX isoformer
Uttryckssätt:
COX-1
COX-2
”COX-3” (COX-1b)
Konstitutivt
Inducerbart
Inducerbart?
Inflammatoriska
celler
Endotelceller
Njure (konstitutivt)
Testis (konstitutivt)
CNS (konstitutivt)
CNS
Uttrycksplats: de flesta celler
6
Prostanoid syntes och prostanoid receptorer
Fosfolipas A2
Cyclooxygenas
Cyclooxygenas
PGD2
isomeras
PGF2a
isomeras
PGE2
isomeras
PGI2
syntas
TXA2
syntas
7
Prostanoider - Funktioner
Effekt på blodkärl - bidrar starkt till ökat blodflöde
PGE2, PGI2 : relaxera kärlens glattmuskulatur  vasodilatation
PGI2:
TXA:
motverkar trombocytaktivering och blodproppsbildning.
aktiverar, aggregerar trombocyter  stimulerar blodproppsbildning
Smärta
PGE2, PGI2: sensibiliserar smärtreceptorer
Feber
PGE2, PGI2: medierar feberreaktionen (temperaturcenter i hypothalamus)
Skyddande effekt på magslemhinnan
PGE2, PGI2: vasodilatation  ökad blodgenomströmning i slemhinnan
ökar produktion av skyddande mukus
minskar bilding av saltsyra
Kärldilatation och permeabilitetsökning
glattmuskelcell
vasodilatation
Värme, rodnad
(vasodilatation)
- prostaglandin I2 (PGI2)
- prostaglandin E2 (PGE2)
- Bradykinin
- Histamin
- NO
endotelcell
Svullnad
Ökad kärlpermeabilitet
(ökad kärlpermeabilitet)
- Leukotriener
- Bradykinin
- Histamin
- Serotonin
- Platelet activating factor
8
NSAID - Non steroidal anti-inflammatory drugs:
cyclooxygenase (COX) inhibitorer
Fosfolipider
phospholipase A2
NSAID
Arakidonsyra
cyclooxygenase-1/2
Prostaglandiner
t.ex. PGE2, PGI2, PGD2
Tromboxan A2
lipoxygenase
Leukotriener
NSAID-preparat
1. Antipyretiska (febernedsättande)
2. Analgetiska (smärtstillande)
3. Anti-inflammatoriska (minskar svullndad)
Behandlingsområden:
•
Febernedsättande
•
Tillfällig smärtlindring
•
Anti-inflammatorisk behandling (ofta långvarig, t.ex vid artrit)
9
NSAID-preparat
Generiskt namn
Produktnamn
Acetylsalicylsyra
Albyl, Aspirin, Bamyl, Magnecyl, Treo
Ibuprofen
Diklofenak,
Ketoprofen
Ketorolak
Alindrin, Brufen, Ibumetin, Ipren,
Diklofenak, Eeze, Flector, Voltaren
Ketoprofen, Orudis, Siduro, Zon
Toradol
Naproxen
Nabumeton
Indometacin
Naproxen, Naprosyn, Pronaxen, Aloxen, Eox
Relifex
Confortid, Indomee
Celecoxib
Etoricoxib
Celebra
Arcoxia
NSAID-preparat
Generiskt namn
t1/2 (h)
Verkningsmekanism
Kommentar
Acetylsalicylsyra
0,25 (3-4 for
aktiv metabolit)
Irreversibel
COX-1 och COX-2inhibition
Ej rek 1:a val pga GI-biverkningar
Ibuprofen
Diklofenak,
2
1-2
COX-1 och COX-2
inhibition
Ketoprofen
2
Ibuprofen godkänt för barn > 3 mån
diklofenak något högre risk för
hjärtinfarkt och stroke. Finns som
tablett, enterotablett, gel, suppositorie,
injektionsvätska, ögpndroppar
Nabumeton
Naproxen
Indometacin
22
10-17
4-12
COX-1 och COX-2
inhibition
Celecoxib
8-12
COX-2-inhibition
Naproxen förstahandsval
Nabumeton pro-drug,
aktiv metabolit 6-MNA
Ökad risk stroke och hjärtinfarkt, färre
GI-biverkningar
10
Acetylsalicylsyra (ASA)
1828 Salicin isoleras från sälgbark, bitter gul substans
1853 ASA syntetiseras för första gången
1896 Forskare på Bayer observerar att ASA är mindre irriterande än salicylater
1899 Bayer registrerade ASA som “Aspirin”
1971 John Vane visar att ASA hämmar prostaglandinproduktion
1982 Nobelpriset till John Vane, Bengt Samulesson, Sune Bergström för
upptäckter kring eikosanoider
1990 Två former av COX identifieras, COX-1 och COX-2
Acetylsalicylsyra (ASA)
Hämmar COX-1 och COX-2 irreversibelt
• Anitpyretiskt, analgesiskt, anti-inflammatoriskt (0.5 - 1g x 3 / dygn )
• Arteriell trombosprofylax (0.075 - 0.1 g / dygn)
(Trombocyter saknar celkärna - ej nybilda COX1  TXA2 produktion )
Biverkningar:
gastrit
ökad blödningstid
Reyers syndrom (ovanligt)
Svag syra, absorberas snabbt i magsäck och tunntarm
Hydrolyseras till salicylsyra, samma farmakologiska egenskaper som ASA
ASA utsöndras huvudsakligen via njurarna som fritt eller konjugerat salicylat.
11
Trombocyter
Arakidonsyra
ASA
COX-1
Prostaglandin G2 and H2
Trombocyter kan
ej nybilda COX-1
TXA
syntetas
Arakidonsyra
ASA COX-1
Prostaglandin G2 and H2
TXA
syntetas
Tromboxan A2
Tromboxan A2
Trombocytaktiverande!
Trombocythämmande!
Endotelceller
Arakidonsyra
Arakidonsyra
ASA
COX-2
Prostaglandin G2 and H2
PG
syntetas
PGE2, PG I2,
Trombocythämmande!
COX-2 nybildas
i endotelceller
Arakidonsyra
ASA COX-2
Prostaglandin G2 and H2
PG
syntetas
PGE2, PGI2
TrombocytTrombocythämmande!
aktiverande!
COX-2
Prostaglandin G2 and H2
PG
syntetas
PGE2, PGI2
Trombocythämmande!
ASA - intoxikation
Mild:
Salicylism (hög terapeutisk dos)
Symptom: Illamående, magont, kräkning, CNS biverkningar: yrsel, öronsus,
hörselnedsättning
Akut:
10-30 g vuxna, 2-5 g små barn, 2-3 g sjuka barn
Symptom: feber, hypo/hyperventilering, hallucinering, förvirring, seizures,
koma, cerebralt ödem, lungödem
Behandling:
+ Ventrikelsköjning
+ Kol i upprepade doser (förkortar halveringstiden).
+ Bikarbonatinfusion vilken ger alkalinisering av urin och en jonfälla för
salicylsyra skapas (utsöndring av salicylsyra påskyndas därmed).
+ Rehydrering
12
ASA - hög terapeutisk dos
CO2 + H2O  H+ HCO3-  2H+ + CO32ASA stimulerar andningscentrum  O2  CO2   pH  = resp. alkalos
CO2
+ H2O  H+ HCO3-  2H+ + CO32-
CO32- ut via urinen  pH normalt = komp. metabol acidos
CO2 + H2O  H+ HCO3-  2H+ + CO32-
Respiratorisk alkalos = lungorna gör sig av med koldioxid för effektivt - lägre halt löst
CO2 i blodet
Metabol acidos = ansamling av sura metaboliter tex pga förlust av CO32- via urinen
eller ändrad kolhydratmetabolism
ASA - toxisk dos
ASA ger initialt kraftig stimulering av andningscentrum (medulla)
 O2  CO2   andningsdepression
Hög dos (och lång exponering) av salicylater har motsatt medulla effekt  ger
andningsdepression  CO2 ackumulering  pH 
CO2 + H2O H+ HCO3-  2H+
+ CO32-
= respiratorisk acidos (svår att kompensera för)
Vid hög dos  “0-te” ordningens kinetik  salicylater ansamlas (sur metabolit)
ASA  störning i kolhydratmetabolism “ ackumulering av pyruvatsyra, mjölsyra etc
( uncoupling” av oxidativ fosforylering)  metabol acidos  livshotande tillstånd
13
NSAID biverkningar
NSAID GI-biverkningar
Gastrointestinala (vanligaste förekommande)
- gastrisk dyspepsi: magsmärtor, obehag, illamående
Peptiskt ulcus orsakat av NSAID
sura uppstötningar, halsbränna
- peptiskt ulkus: slemhinneblödningar i magsäck eller tolvfingertarm
Orsak: lokal hämning av PGE2 och PGI2 produktion
sura NSAIDs direkt effekt på slemhinnan
Risk: Tillfällig användning: 5%
Långtidsanvändning: 15-60% (1,5 % potentiellt livshotande med perforation, blödning)
Skydd mot NSAID-inducerade GI-biverkningar
-protonpumpshämmare (omeprazol)
-prostaglandinanalog (misoprostol)
-H2-receptorantagonist (ranitidine)
-
14
NSAID - biverkningar forts.
Blödning
Förlängd blödningstid, 4-7 dagar. Gäller framför allt ASA.
Orsak: reducerad TXA2 syntes - minskad aggregation av trombocyter
Kontraindikation: Ulcus, koagulationsrubbningar
Njursvikt
Vasokonstriktion i njuren  reducerad njurgenomblödning
Orsak: reducerad lokal PGE2, PGI2 syntes i njuren
 minskad vasodilatation
Förvärrad hjärtsvikt
Minskad njurgenomblödning  renin angiotensin  aldosteron  vasokonstriktion
(upprätthåller BT), normalt skyddas njuren med lokal PG produktion
Aldosteron ökar retention av natrium och vatten  blodvolymen ökar  ökad
volymsbelastning på hjärtat
Orsak: reducerad lokal PGE2, PGI2 syntes i njuren
 minskad vasodilatation
NSAID - biverkningar forts.
Allergiska reaktioner
- Hud: urtikaria (nässelutslag), pruritus (klåda), purpura (rödlila utslag)
Orsak: okänd
- Astma: (ASA-inducerad vanligast)
Orsak: ansamling av leukotiriener  bronkonstriktion
15
NSAID - graviditet och förlossning
Kan minska möjlighten till graviditet
- implantation av ägget är delvis beroende av prostaglandiner
Förlossnings- och fosterpåverkan
- intrauterin stängning av ductus arteriosus - akut hypertension hos fostret
- förlängt, uppskjutet förlossningsarbete
- ökad risk för blödningar hos moder
och foster under förlossningen
NSAID – exempel på LM interaktioner
Warfarin:
NSAID-preparat och warfarin metaboliseras av samma enzym, CYP2 C9
plasmaconcentration wafarin höjs, förhöjd blödninsrisk

Metotrexat:
NSAID minskar clearance av metotrexat (tubulära sekretionen av metotrexat
hämmas). Vid högdosbehandling med metotrexat undviks därför samtidig
användning av NSAID-preparat.
Probenicid:
ASA-specifik. ASA minskar utsöndring av urinsyra och motverkar således effekten
av probenicid
16
Jakten på COX-selektiva inhibitorer…
COX-1
• Konstitutivt uttryckt i de flesta vävnader ”house-keeping functions”
• Skyddande funktion i magsäck och njure
COX-2
• Inducerbart i inflammatoriska celler
• Konstitutivt uttryckt i njure, testis och
CNS
• I CNS, COX-2 kopplat till smärtsensitisering
COX-1 and COX-2 inhibition
17
Ökad risk för tromboembolism med
“Coxiber” - COX-2 selectiva inhibitorer
Trombocyt
Endotelcell
Arakidonsyra
Arakidonsyra
COX-1
celecoxib COX-2
Prostaglandin H2
Prostaglandin H2
PGI2, PGE2
syntetas
TXA
syntetas
Tromboxan A2
Trombocytaktiverande
Uttryckssätt:
COX-1
COX-2
Konstitutivt
Inducerbart
Uttrycksplats: Magsäck
Trombocyter
Njure
”de flesta vävnader”
PGI2
PGE2
Trombocytaktiverande
Inflammatoriska
celler
Endotelceller
Njure (konstitutivt)
CNS (konstitutivt)
Hämmas av:
Terapeutisk
effekt:
Biverkningar
vid inhibition:
18
Uttryckssätt:
COX-1
COX-2
Konstitutivt
Inducerbart
Uttrycksplats: Magsäck
Trombocyter
Njure
”de flesta vävnader”
Inflammatoriska
celler
Endotelceller
Njure (konstitutivt)
CNS (konstitutivt)
Hämmas av:
Klassiska NSAID
Klassiska NSAID
Coxiber
Terapeutisk
effekt:
Antitrombotisk
Analgetisk
Antipyretisk
Antiinflammatorisk
Biverkningar
vid inhibition:
Gastrisk dyspepsi
Peptiskt ulkus
Blödning
Njursvikt
Intoleransreaktion
Trombos
Njursvikt
Leukotriener som “target” för anti-inflammatoriska preparat
Fosfolipider
phospholipase A2
Arakidonsyra
lipoxygenase
cyclooxygenase
Leukotriener
LTA4
Prostaglandiner
kemotaktiskt
LTB4
LTC4
LTD4
LTE4
Montelukast
(Singulair)
leukotrien receptor
antagonist
Bronkokonstriktorer,
ökar kärlpermeabiliteten
19
Paracetamol
Alvedon, Panodil, Reliv
• Funnits på marknaden i cirka 50 år,
• Verkningsmekansim ej klarlagd (COX-3?)
• Hämmar feber och smärta, ej anti-inflammatoriska egenskaper (ej NSAID)
• Har ej effekter på GI systemet eller trombocyter
• Absorberas väl vid oral administrering, t1/2=2-4h
• Metaboliseras i levern, konjugeras med glukuronid eller sulfat
• Få biverkningar i terapeutiska doser
• Kan användas vid graviditet och amning
Höga doser paracetamol (10-15 g) är levertoxiska och kan vara dödlig
Terapeutisk dos:
paracetamol
Toxisk dos:
paracetamol
95%
CYP450 2E1 OH
Sulfate
Glucuronide
mättat
OH
Sulfate
Glucuronide
CYP450 2E1
[NAPQI]
glutation
icke-toxiskt konjugat
utsöndring via urin
utsöndring via urin
utsöndring via urin
[NAPQI]
glutation
tar slut
icke-toxiskt konjugat
utsöndring via urin
ackumulering
av NAPQI
toxisk kinon
>12h utan antidoter
 potentiellt dödlig leverskada
NAPQI: N-acetyl-p-bensokinon-imin
20
Behandling vid paracetamol intoxikation:
Inom 4 timmar:
magpumpning
Inom 8 timmar:
- acetylcystein (i.v.) eller methionine (p.o): antidoter som
ger ökad glutationsyntes i levern
Glukokortikoider
21
Lärandemål
Lektion 4: Glukokortikoider
Efter föreläsningen kunna:
1.Redogöra för mineralkortikoiders effekter och användning
1.Jämföra naturligt förekommande glukokortikoider med syntetiska
analoger, redogöra för effekter och användingsområde
1.Förklara hur produktionen av glukokortikoider styrs
2.Förklara hur glukokortikoider kan påverka både det medfödda och
det förvärade immunsystemet
3.Disskutera kring typiska biverkningar som kan uppstå när
glukokortikoider ges systemiskt och ge exempel på hur dessa kan
undvikas genom lokal behandling användingsområden
Steroidhormoner
Mineralkortikoider: e.g. aldosteron
- binder mineralkortikoidreceptorer
- receptorer finns i specifika vävnader
- huvudfunktion: reglera elektrolyt- och vätskebalans
kolesterol
Glukokortikoider: e.g. kortison
- binder till glukokortikoidreceptorer
- receptorer finns i alla celler,
- huvudfunktion: reglera metabola och immunologiska processer
Könshormoner
22
Aldosteron och mineralkortikoidreceptorer
1949 “Addisons sjudkom”
Mineralkortikoider viktig roll i reglering av vatten och saltbalans:
- ökar resorption av natrium och vatten i njurarna
- ökar utsöndring av kalium
Glukokortikoider
- gluco = söt, cortex = bark
- kortisol: verksam glukokortikoid hos människa (vuxen bildar 30-90 mmol/dygn)
- kortison: samlingsbeteckning för hormon som bildas i binjurebarken och preparat av typen glukokortikosteroider
- kortisolproduktion regleras av hypotalamus,
hypofysen och binjurarna via feedback system
-livsviktiga funktioner:
- stimulerar glukoneogenes, glykogenolys
- effekter på salt-vatten balansen
- dämpa inflammatoriska reaktioner
- dämpa immunsystemet
Hypotalamus
-1940-talet: extrakt från grishypofyser “botade” RA och
astma
Hypofys
- glukokortikoider framställs idag på konstgjord väg
- lokalbehandling minskar biverkningarna dramatiskt
Binjure
lever, adipocyter, muskler,
lymfocyter osv
23
Glukokortikoider har ett brett
användningsområde
•
Immunosuppressiv behandling av inflammatoriska och autoimmuna (t.ex
reumatoid artrit)
• Sjukdommar i matsmältningsorganen (inflammatoriska tarmsjukdommar)
• Sjukdommar i luftvägarna (astma, KOL)
• Eksem och allergier
• Immunosuppresion vid organtransplantation
• Substititionsbehandling (Addisons sjukdom)
Syntetiska glukokortikoider, forts.
Substans
Relativ antiinflammatorisk
styrka
Relative natrium
retention
t 1/2
Comment
Kortisol/kortison
1
1
8-12
Prednisolon
4
0.8
12-36
1:a hands val vid systemisk behandling
Prednison
4
0.8
12-36
Prodrug, omvandlas till prednisolon
Metylprednisolon
5
0
12-36
Triamcinolon
5
0
12-36
Dexametason
27
0
36-72
Betametason
27
0
26-72
Fludrokortison
15
150
-
Används för mineralkortikoidsubstitution
Aldosteron
0
500
-
Endogen mineralkortikoid
Rek. vid intraartikulär injektion (minskad
smärta, längre effekt
24
Glukokortikoiders molekylär verkningsmekanism
inflammatoriska
mediatorer:
- cytokiner
- PG
- NO etc.
cytokiner TNF, IL-2
enzymer COX, iNOS
adhesionsmolekyler
AP-1
NFB
(transkriptionsfaktorer)
rekrytering av
inflammatoriska
celler
AP-1: Activating protein 1
NFB: Nuclear factor kappa B
Glukokortikoiders molekylär verkningsmekanism
Glukokortikoider
✕
inflammatoriska
mediatorer:
- cytokiner
- PG
- NO etc.
Glukokortikoidreceptors
+
GRE
GRE: glucocorticoid response element
cytokiner TNF, IL-2
enzymer COX, iNOS
AP-1
NFB
anti-inflammatoriska
mediatorer:
- IL-1 receptor
antagonist
- Annexin-1
✕
rekrytering av
inflammatoriska
celler
25
Minskad syntes av pro-inflammatorisk faktorer
Hindrar transkription genom att binda och hindra transkriptionsfaktorer från att initiera
proteinsyntes
Exempel:
Matrix metalloproteinases
IL-2
AP-1
Adhesionsmolekyler
Mediators: TNF, IL-1, IL-6, IL8, Rantes
Enzymes: COX, iNOS
TM: transcriptional maschinery
TNF: tumor necrosis factor
IL: interleukin
iNOS: inducable nitric oxide syntase
Negative feedback -> minskad kortisol produktion
GR transrepression
Minskar pågeående transkription genom att binda till negativa glucokortikoid response element
(nGRE) vilket gör att transkriptionsfaktorer lämnar sin position på DNA
Exempel:
ACTH prekursor
TM: transcriptional machinery
TF: transcription factorsn
nGRE: egativa glucokortikoid response element
26
Ökad syntes av anti-inflammatorisk faktorer
GR transaktivering
Ökar transkription genom att binda till glucokortikoid response element (GRE)
Exempel:
Annexin-1 (lipokortin-1)
IL-1 receptor antagonist
Neuroendopeptidase
IB
(NF-B inhibitor)
Glukokortikoioder minskar eikosanoidsyntes
Ökad syntes
av Annexin-1
Fosfolipider
Annexin-1
glukokortikoid
fosfolipase A2
glukokortikoid
Minskad syntes
av COX-2
Arakidonsyra
cyclooxygenase
Prostaglandiner
t.ex. PGE2, PGI2, PGD2
Tromboxan A2
lipoxygenase
Leukotriener
Annexin-1 kallas också lipokortin
27
Glukokortikoider har immunosuppresiv
effekt
Hämmar syntes av IL-2:
• Hämmar proteinuttryck av cytokiner som tex IL-2
 lägre proliferation av T-celler
• Hämmar B-cells expansion och syntes av antikroppar
eftersom B-cells aktivering kräver T-cellsaktivering
Induktion- och effektorfas för lymfocytaktivering
28
Förvärvat immunsvar
glukokortikoider
ciklosporin
IL-2
IL-2
TCR
MHCII
APC
CD4
antigen
IL-4
IL-6
IL-10
IgM
IgG
IgA
IgE
IgD
B-cell
“humoralt svar”
TH1,2
TH
IL-2
IL-12
TH1
M
TH1
M
TH1
cytostatika
TH1
M
makrofagaktivering
lysosmala enzymer 
radikaler
“cellulärt svar”
Glukokortikoider – metabola effekter
Kolhydrater:
minskar upptag och användande av glukos,
ökad glukoneogenes
kan ge upphov till hyperglycemi
Proteiner:
ökad katabolism, minskad anabolism
Lipider:
ökad lipolys
redistribution av fett
.
29
Cushings syndrom
Glukokortikoidbiverkningar
Symptom
Orsak
Ökad infektionsrisk, förvärrar
etablerade infektioner
Utsättningsreaktion vid abrupt
avslutad terapi
Hyperglykemi, nedsatt glukostolerans
Hämmad längdtillväxt hos barn
Förtunnad hud, försämrad läkning av
sår
Benskörhet
Myopati, atrofi, svaghet
Gastrointestinala blödningar
Förändring av kroppsform:
månansikte, ökad bukfetma, “buffalo
hump”, smala armar och ben
30
Lokal behandling!
…minskar risken för
glukokortikoidbiverkningar dramatiskt!!!
Lokal behandling!
…minskar risken för
glukokortikoidbiverkningar dramatiskt!!!
•
•
•
•
•
•
Salva, kräm
Ögondroppar
Örondroppar
Injektion in i led
Aerosol och spray för inhalation (lungor, näsa)
Rektalskum
31
Glukokortikoider - ASTMA
[Beklometason (Becotid mfl), budesonid (Pulmicort), flutikason (Flutide), Mometason
(Asmanex)]
Revolutionerat behandlingen av astma!
- hämmar bildning av inflammatoriska mediatorer (cytokiner, PG)
- minskar rekrytering av leukocyer.
Förhindrar ej histaminfrisättning direkt, reducerar ej bronkialkonstriktion
 ej snabb effekt, används profylaktiskt
Lokal adm (inhalering) reducerar biverkningsprofilen. Deposition i munhåla kan ge
candidainfektion i munslemhinnan, dysfoni.
Glukokortikoider - Allergisk rinit
Budesonide (Rhinocort mfl), flutikason (Flutide), mometason (Nasonex)
Allergisk rinit: allergisk reaktion  inflammation i näsans slemhinna,
klåda i näsan, nysningar, vattning snuva, täppt näsa
Glukokortikoid-spray: lokal effekt, minskar inflammatoriska processer
- lilla mängd som sväljs absorberas dåligt från magtarmkanalen
- <0,1% systemisk biotillgänglighet, ej påvisas i plasma
Biverkningar: skör slemhinn/hud, irritation i halsen, irritation, brännande
känsla och sår i närshålan
32
Lärandemål
Lektion 4-8: Immunomodulerande läkemedel
och cytokinblockare
Efter föreläsningen kunna:
1.Beskriva symptomatisk och sjukdomsmodifierande behandling av
reumatoid artrit.
2.Beskriva behandling av ulcerös colit och Crohns sjukdom.
3.Beskriva vad ett biologiskt läkemedel är och ge exempel på biologiska
läkemedels farmakologiska verkningsmekanimser som dem
antiinflammatorisk och imunomodulerande effekt
4.Disskutera olika angreppspunkter som används famakologiskt för att
minska T-cells och B-cells aktivitet
5.Diskutera patogenes vid gikt och redogöra för symptomatisk behandling
och farmakologiska metoder, verkningsmekanismer, för att sänka
urinsyrakoncentrationen i blod
Reumatoid artrit
Kronisk inflammation i ledkapslar, symetrisk
Symptom: ledsvullnad, ledömhet, leddeformering, rodnad, rörelsesmärta,
morgonstelhet,
Autoimmun sjukdom, men vet ej vilket antigen immunsystemet reagerar emot
Ledkapseln infiltreras med stor mängd lymfocyter, plasmaceller och makrofager
(producerar matrix metaloproteaser, IL-1, TNF), pannus, leder till destruktion av
ledbrosk och skelettben
33
Farmakologisk behandling av RA
Viktigt att sätta in behandling direkt vid fasttäld diagnos
Målsättning
- lindra smärta (symptomdämpande): paracetamol, NSAID, COX-2 inhibitorer, opioider
- behålla rörlighet i lederna: (DMARD, lokala glukokortikoider, sjukgymnastik)
Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs):
•cytostatika (metotrexat, ciklosporin),
•biologiska LM
•“äldre läkemedel” (sulfasalazin, klorokinin, guldsalter)
Behandlingsstrategi vid RA
• Lågaktiv sjukdomsaktivitet
Metotrexat 7.5-15 mg / vecka (cytostatisk dos upp till 2 g / per behandling)
• Medelhög sjukdomsaktivitet
Metotrexat 20-25 mg / vecka.
Om metotrexat ger effekt, men effekt otillräcklig, kombinera med andra
DMARDs (TNF hämmare 1:a val)
Om metotrexat ej ger effekt eller ej tolereras övervägs kombination med eller
byte till biologiska LM eller sulfasalazin
• Hög sjukdomsaktivitet:
Blanda enligt ovan, lägg till peroral lågdos kortison (e.g. 10 mg
prednisolon/dag). Vid kortisonbehandling ges också osteoporosprofylax.
34
LM för behandling av RA
- metotrexat
antimetabolit, folsyraanalog
- cytokinblockare
TNF, IL-1 och IL-6 blockare
- T-cells
minskad T-cells aktivering
- B-cells
CD-20 medierad celldöd
- sulfasalazin
enzymhämmare
- ciklosporin
IL-2 hämmare
- klorokinfosfat
lysozomhämmare
- guldpreparat
hämmar neutrofila och mononukleära cellers
funktion (oklar mekanism)
- glukokortikoider
Immunomodulerande LM för behandling
av reumatoid artrit
rituximab
glukokortikoider
ciklosporin
IL-2
IL-2
TCR
APC
MHCII
CD4
IL-4
IL-6
IL-10
B-cell
TH
antigen
IL-2
IL-12
TH1
TH1
metotrexat
M
M
TH1
abatacept
sulfasalazin
guldsalter
klorokinfosfat
makrofag aktivering
cytokinfrisättning
TH1,2
TH1
M
etanercept
infliximab
adalimumab
anakinra
tocilizumab
35
Metotrexat (Metoject, Metotab)
- Tas upp i cellen via samma transportsystem som folaterna
 konkurrens
- Minskar RNA and DNA syntes och hämmar därigenom
celldelning.
- Alternativ effekt… Hämmar adenosindeaminase 
adenosinkonc ökar - adenosinreceptor aktivering hämmar
IL-2 sekretion - hämmar T-och B-cell aktivitet (lågdos effekt?)
p.o., i.m., s.c., i.v. en gång per vecka, effekt efter 4–6 veckor,
Folsyrasubstitution ges, ej samma dag som metotrexat.
Teratogent, utsätts 3 mån före planerad graviditet
1:a hands prep. Mild biverkningsprofil.
Vanliga biverkningar: Illamående
Mindre vanliga biverkningar: leverpåverkan, benmärgshämning, pneumonit
“Cytokinblockare”
“One of the greatest conceptual breakthrough in treatment for severe chronic
inflammation”
Biologiska LM: rekombinanta antikroppar och proteiner, sjukdoms-modifierande effekt
genom att mycket specifikt binda cytokiner, kemokiner eller receptorer på celler i
immunsystemet.
Dyra att tillverka
Biverkningar: viss ökad infektionsrisk
Vad avser långsiktiga biverkningar är kunskapen ofullständig och bilden komplex
Studier visar:
- skyddseffekt mot akut hjärtinfarkt - ökad risk för hjärtsvikt
- ökad risk för olika cancerformer - data som pekar på minskad risk
36
Biologiska LM: TNF-blockare
Extracellulära delen av TNFreceptor (p75), human
Fc delen av IgG1, human
Etanercpt (Embrel)
Rekombinant protein, dimer av TNF receptor länkat till Fc regionen av
IgG1 (Fc delen ger längre t1/2 i serum)
Etanercept har högre affinitet för TNF än endogen receptor, hindrar
TNF att verka på membranbundna TNF receptorer
Administreras subkutant 2 ggr/v. Etanercept absorberas långsamt från
det subkutana injektionsstället, max konc 48 h efter en engångsdos.
Biologiska LM: TNF-blockare
Infliximab (Remicade) och adalimumab (Humira, Tredexa)
Inflixamiab: Chimär, human-mus monoclonal antikropp, binder lösliga och
transmembrana former av TNF. Ges som i.v. infusion under 2 tim och följs av ytterligare
infusioner efter 2 och 6 veckor därefter var 8:e vecka.
Golimumab: Human monoclonal antikropp, binder lösliga och transmembrana former
av TNF. Administreras en gång i månaden via subkutan injektion
Chimära antikroppar: risk för cytokinfrisättningssyndrom (hög feber, frossa, stelhet, urtikaria, hyptension,
bronkospaspm, dyspne, hypoxi
37
Biologiska LM: Interleukin-1 blockare
Anakinra (Kineret)
IL-1 receptor antagonist, neutraliserar den biologiska
aktiviteten hos IL-1α och IL-1β genom kompetetiv
bindning till IL-1 receptorn.
Baserad på endogen IL-1 receptor antagonist
Ges subkutant en gång dagligen. Dosen bör ges vid
ungefär samma tid varje dag.
Biologiska LM: Interleukin-6 blockare
Tocilizumab (RoActemra)
Humaniserad monoclonal antikropp som binder till IL-6 receptorn
Godkändes av European Medicines Agency (EMEA) januari 2009
Ges som i.v. Infusion var fjärde vecka
tocilizumab
38
Biologiska LM: B-cells hämmare
Rituximab (Mabthera)
chimär, human-mus monoclonal antikropp som binder specifikt till det
transmembrana antigenet, CD20, ett icke glykosylerat fosfoprotein, lokaliserat på
B-lymfocyter.
CD20 återfinns både på normala och maligna B-celler,
men inte på hematopoietiska stamceller eller pro-B-celler
Antalet perifera B-celler minskar pga:
- Antikroppsberoende cellulär cytotoxcitet (makrofager, NK-celler)
- Komplemementberoende cytotoxicitet
- Apotos
Intravenös infusion 1000 mg dag 1 och 14
(100 mg intravenöst metylprednisolon 30 minuter före
för att hindra cytokinfrisättningssyndrom)
Biologiska LM: T-cells hämmare
Abatacept (Orencia)
Fusionsprotein: extracellulära domänen av
humant cytotoxiskt T-lymfocytassocierat
antigen 4 (CTLA4) kopplat till modifierad
Fc domän av humant IgG1
CTLA4 binder till CD80/86 på APC,
hämmar interaction mellan CD80/86 och
CD28 på T-cellerna
Modifierar viktig co-stimulerande signal
som krävs för full aktivering av T-celler.
(Minskar T-cells proliferation, T-cells
beroende antikroppssvar, och
cytokinproduktion.)
Måttlig till svår RA där patient svarat otillräckligt på en eller flera DMARDs
39
Ökad användning av biologiska LM
Hur många tillvägagångssätt för att hämma inflammation/immuncells
aktivitet kan du beskriva med utgångspunkt från bilden?
B-cell
TH2
TCR
APC
MHCII
CD4
TH
TH1
M
M
TH1
M
TH1
TH1
makrofag aktivering ->
cytokinfrisättning
40
• Elimnera B-celler
apoptos via CD20
(antikropp mot CD20)
• Minska T-cells
aktivering
Genom att blockera costimulatoriska factorer
(CTLA4 hindrar CD80CD86 dockning)
MHCII
CD4
antigen
makrofag aktivering
cytokinfrisättning
TH2
TCR
APC
B-cell
TH
TH1
M
M
TH1
M
TH1
TH1
• Hämma celldelning
Tex genom att minska
DNA/RNA produktion
(hämma folsyra upptag
Häma bildning av THF)
• TNF:löslig receptor
•
antikropp mot TNF
• IL1b: receptor antagonist
• IL-6: antikropp mot receptor
Ciklosporin (Sandimmun)
Identifierades för första gången i mögelsvamp
Hämmar kalcineurin, signal molekyl som aktiverar NF-AT (transkriptionsfaktor)
 hämmar IL-2 produktion
 hämmar induktion och klonal T-cell proliferering  (även cytotox T-celler)
 hämmar funktion av effektor T-celler
 hämmar T-cellberoende B-cell svar
dämpar immunsvar men ej akut inflammation
Ges peroralt. Effekt efter 2–3 månader. Ackumuleras i vävnad. t1/2 = 24h.
Hämmar p-glykoprotein
Vanliga biverkningar: Huvudvärk, hypertoni, illamående, hirsutism, myalgi, tremor,
parestesier och renal fibros.
Kan användas på strikt indikation under graviditet
41
Sulfasalazin (Salazopyrin)
5-aminosalicylsyra (5-ASA) + Sulfapyridin
5-10% intakt molekyl absorberas i tunntarmen - hämmande effekt på Tceller och granulocyter
Spjälkas när substansen når kolon, 5-ASA absorberas dåligt (<10%)
Ej klart om/hur 5-ASA verkar i RA.
Sulfadelen absorberas, tros ge upphov till biverkningar: diarre, leukopeni,
minskad fertilitet, aptitförlust, kraftlöhet, trötthet förädringar i blodbilden (bl.a.
folsyrabrist), depressioner, leverproblem, nässelfeber, ökad känslighet för ljus,
feber, dåsighet, yrsel, koncentrationssvårigheter, sömnsvårigheter.
Effekt efter 2-3 månader
Behandling av inflammatoriska
tarmsjukdommar (IBD)
Inflammatory Bowel Disease (IBD)
Chrons sjukdom
Ulcerös colit
Kronisk fläckvis
inflammation i distala
ileum och kolon
Kronisk inflammation i
tjocktarmens mukosa,
involverar nästan alltid
rektum och når i varierande
grad proximalt i kolon
- Inflammation i tunntarmen grötaktig diarré,
tjocktarm mer lik
symptom vid UC men
blodtillblanding inte lika
prominent
- lösa, slem- och blodtillblandad tarmtömning
- smärtsamma magkramper (tenesmer), lättar
efter defekation
- buksmärtor
Normal tjocktarm
djupt
sår
ulcerös colit
aktiv sjukdom
granulom
krypta
kryptabscess
42
Behandling Ulcerös Colit /Chrons (i kolon)
• Glukokortikoider:
vid skov för
att dämpa akut inflammation, undviks som långtidsbehandling. Lokalbehandling ges tex
hydrokortison-rektalskum eller prednisolon-klysma. Peroralt, i.v.
• 5-ASA vid milda till måttliga besvär
• TNF-blockare vid svåra besvär
Symptom
Behandling
Milt skov
< 4 avföringar/dag
Obetydligt blod,
Inga allmänsymtom
Höjning av 5-ASA-dosen
Medelsvårt skov
4–6 avföringar/dag
Blodtillblandade
Lätta allmänsymtom
5-ASA
Prednisolon 40 mg/dag
Svårt skov
> 6 avföringar/dag
Blodtillblandade
Påverkan på laboratorievärden
Feber
5-ASA
Betametason 4 mg 2 gånger /dygn
intravenöst
Total parenteral nutrition
Infliximab
Behandlingen av Crohns sjukdom i är snarlik den vid ulcerös kolit, 5-ASA och glukokortikoid.
Om det finns underliggande infektion, tillägg av antibiotika.
Tillägg av infliximab, azathioprin eller 6-MP vid bristfälligt svar
Mycket svåra symptom - operera bort del av tarmen, stomioperation
Sulfasalazin (5-ASA)
- 5-aminosalicylsyra (5-ASA) aktiv substans
- absorberas ej, effekt från lumensidan
- Verkningsmekanism ej helt klarlagd. Reducerar inflammation, hämmar PG,
leukotrien, fria radialer formation, minskar neutrofilrekrytering
- 5-ASA biverkningar: diarré, illamående, kräkningar, huvudvärk och hudutslag.
Sulfasalazin (Salazopyrin): 5-ASA + sulfapyridi, spjälkas i kolon.
sulfapyridin absorberas  mängd biverkningar:
diarre, leukopeni, minskad fertilitet, aptitförlust, kraftlöhet, trötthet förädringar i blodbilden
(bl.a. folsyrabrist), depressioner, leverproblem, nässelfeber, ökad känslighet för ljus, feber,
dåsighet, yrsel, koncentrationssvårigheter, sömnsvårigheter
43
Modifiering av sulfasalazin
Olsalazin (Dipentum): två 5-ASA molekyler länkade med en azobrygga som
hydrolyseras av kolonbakterier
Balsalazid (Colazid): kopplad till en inert bärarmolekyl
Mesalazin: rent 5-ASA
Pentasa: kontinuerlig 5-ASA frisättning
Asaco: fördröjd pH-kontrollerad frisättning (vid pH 7),
frisätter 5-ASA på
tunntarmsnivå
Salofalk: fördröjd pH-kontrollerad frisättning (vid pH 6).
Sammanfattning
IBD - kronisk inflammation i tarmen
-UC / CD
-behandlas med 5-ASA
glukokortikoider
(infliximab, azatioprin, 6-MP)
44
Tänk dig att…
Du är lärare och ska skriva 2 tentafrågor som
berör anti-inflammatoriska och
immunomodulerande LM vid behadling av
kroniska inflammatoriska led- och tarm
sjukdommar.
Vad tycker du är viktigt att studenterna kan
svara på?
Immunosuppresiva LM som används för
att förhindra organavstötning
45
Transplantation - avstötning
Vävnadstranplantation
Transplantation av en bit vävnad från en annan människa till en annan.
Stor risk för avstötning: mottagarens immunförsvar uppfatar transplantatet som ett
främmande ämne och angriper det. HLA (MHC) framkallar snabba avstötningsreaktioner
T-hjälparcellersreaktioner (liknar fördröjd överkänslighet):
Transplantation - avstötning
T-mördar celler aktiveras att direkt lysera transplanates celler
46
Transplantation - avstötning
Benmärgstransplantation
Överför benmärgens stamceller från en person till en annan.
“Graft-versus-host disease”
Immunförsvaret i den inplanterade benmärgen uppfattar mottagaren som
främmande och angriper den.
Akut: T-lymphocyter från den nya benmärgen angriper
epitelceller i hud, lever, slemhinnor vilket ger, diarre,
leverns funktion skadas, huden rodnar och bildar stora blåsor
Kronisk: 3-18 månader, samma vävnad som vid akut GvH drabbas, kappslas
in i bindväv och förtvinar
LM använda inom
transplantationsmedicinen
Utveckling av immunsuppressiva medel alltmer selektiva för lymfocyter har förbättrat
möjligheter att behandla avstötningsreaktioner.
Cikolsporin
Takrolimus (FK506)
Rapamycin
Glukokortikoider
Basiliximab
Metotrexat
Azatioprin/merkaptopurin
Cyklofosfamid
Mykofenolatmofetil
kalcineruinhämmare (IL-2 hämmare)
kalcineruinhämmare (IL-2 hämmare)
hämmar mTOR (mamalian target of rapamycin)
hämmar cytokinproduktion och T-cells aktivering
IL-2 receptor blockare (CD25, alphakedjan)
antimetabolit
antimetabolit
alkylerande immunsuppressivt medel
enzymhämmare
47
Immunosuppresiva LM som används för
att förhindra organavstötning
glukokortikoider
ciklosporin
takrolimus
IL-4
IL-2
IL-4
TCR
APC
MHCII
antigen
CD4
B-cell
TH1,2
makrofag aktivering
cytokinfrisättning
TH
TH1
IL-12
TH1
basiliximab
rapamycin
metotrexat
azatioprin
mykofenolat
cyclofosfamid
TH1
M
M
M
TH1
Cyklosporin A (Sandimmun)
48
Takrolimus (Prograf)
Binder FKBP12 (ett cyklofilin), komplexet hämmar kalcineurin
Hämmar kalcineurin, signal molekyl som aktiverar NF-AT ( transkriptions-factor)
 hämmar IL-2 produktion, kanske även syntes av IL-2 receptors
 induktion och klonal T-cell proliferering  (även cytotox T-celler)
 funktion av effektor T-celler
 T-cellberoende B-cell svar
Mer potent än ciklosporin, liknande biverkningar med allvarligare
Båda ciklosporin och takrolimus kraftigt immunosupprimerande, ökar
infektionskänsligheten och risken för tumörutveckling
Rapamycin (sirolimus) (Rapamune)
• Rapamycin och FKBP12 bildar komplex som hämmar mTOR (mamalian target of mTOR)
• Hämmar proteinsyntes, leder till hämning av IL-2 driven cellproliferering
• Används initialt tillsammans med ciklosporin, ciklosporin sätts succsesivt ut under 4-8
veckor, rapamycin justeras för underhållsbehandling
49
Basiliximab (Simulect)
mus/human chimerisk monoklonal antikropp mot IL-2receptorns α-kedja (CD25-antigen)
CD25 uttrycks på ytan av T-lymfocyter efter
antigenstimulering.
Basiliximab förhindrar bindning av IL-2
Fullständig och jämn blockering av IL-2-receptorn
upprätthålls så länge serumnivån av basiliximab
överstiger 0.2 µg/ml).
Dos: 40 mg iv inj el infusion, total, 20 mg 2 h före
transplantationen och 20mg 4 dagar efter
Biverkningar: urinvägsinfektion, smärta, illamående, perifert
ödem, hypertoni, anemi, diarre och övre luftvägsinfektion
IL-2



CD25
IL-2 receptor
Överkänslighets-/anafylaktoida reaktioner, t.ex. hudutslag,
urtikaria, nysningar, väsande andning, bronkospasm,
Mykofenolatmofetil (CellCept)
Prodrug  mykofenolsyra (MPA). MPA är en enzymhämmare.
MPA hämmar inosinmonofosfatdehydrogenas (behövs för guaninsyntes)
 hämmar nysyntes av guaninpuriner  hämmar DNA syntes
OBS! Enda syntesvägen för guanin i T- och B-lymfocyter  MPA en kraftigare
cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler.
Kan häva MPA effekten genaom att tillföra guanin
Biverkningar: Sepsis, gastrointestinal candidainfektion, urinvägsinfektion, herpes simplex,
herpes zoster, pneumoni, influensa, luftvägsinfektion,
50
Immunomodulerande LM
glukokortikoider
ciklosporin
takrolimus
rapamycin
B-cell
IL-4
IL-2
IL-4
TCR
APC
MHCII
CD4
TH1,2
makrofag aktivering
cytokinfrisättning
TH
TH1
IL-12
antigen
TH1
basiliximab
metotrexat
mykofenolat
azatioprin
cyclofosfamid
TH1
M
M
M
TH1
Gikt
• “metabol artrit, kristallartrit”
• Inflammation i leder pga urinsyrakristaller,
ofta i stortån först - “portvinstå”
• Urinsyra bildas vid nedbrytning av puriner
(DNA, proteinrik mat)
• Vid hög conc kan urinsyran falla ut som
urinsyrekristaller
• Urinsyrekristaller kraftig larmsignal för
inflammatoriska systemet
• Neurtrofil infiltration, ger svullnad och kraftig
smärta
• Urinsyrakristaller kan även fällas ut i vävnad,
tofi
51
Gikt - Behandling
Enstaka attack: NSAID, men ASA kontraindikation (höjer urinsyrahalten)
Glukokortikoid, intraartikulärt (betametason/metylprednisolon)
kolkicin
Återkommande och/eller långvariga besvär: - allopurinol,
- probenicid
Allopurinol (Allopurinol)
- Prodrug samt kompetetiv hämning
1. Kompetition med hypoxantin, minskad bildning av
xantin
2. Alloxantin inhiberar xantinoxidas
3. Ackumulering av hypoxantin och xantin (mer
vattenslösligt än urinsyra
mer
vattenlösliga
- Alloxantin hämmar non-kompetitivt
- absorberas snabbt vid oral administration.
- t1/2 för allopurinol i plasma är 1-2 timmar,
8-30 timmar för alloxantin
- Ej insättande under pågående attack
- Få biverkningar
52
Probenecid (Probecid)
- Påskyndar utsöndingen av urinsyra, hämmar resorptionen av urat i njuren
- Fungerar bäst vid normal njurfunktion
- Risk för njursten: god diures och alkalisering av urin nödvändigt
- Interagerar med NSAID och paracetamol, minskar clearance
Sammanfattning
TCR
CD3
cyklofilin
Ca2+
C-C
T-FKBP
FKBP
PKC
+
Calcineurin
P-NF-AT
+
GRec
+
P
NF-AT AP-1
IL-2 rec
Fos Jun
+
IL-2
+
G-GRec
-
IL-2
proliferation
-
53