Ateroskleros T3
(Ischemisk hjärtsjukdom)
Lena Jonasson
[email protected]
Normalt endotel
Vasodilatation
Trombosresistens
”Normal platelets do not stick to normal endothelium”
ADP
Serotonin
TxA2
Trombin
Adrenalin
Kollagen
Trombocyt
aggregation
(+)
NO (-)
PGI2 (-)
AT III (-)
ADPas (-) Trombomodulin (-)
L-Arg → NO
via eNOS
Ett intakt endotel hämmar trombocytaktivering.
1
Trombocyter
Aktivt protein C
tPA
Trombomodulin
Ett intakt endotel ökar fibrinolys……….
Trombocytaggregation
Fibrinbildning
PGI2 (-)
Trombomodulin (-)
NO(-)
PAF
PAI-1
uttrycker
von Willebrand
faktor
Ett aktiverat endotel aktiverar koagulationsmekanismer.
Konstriktion vs relaxation
AII
AI
ACE
Endotel
Endotelin-1
COX
NO
TxA2
Konstriktion
bradykinin
PGI2
Relaxation
Glattmuskel
celler
2
% ökat
coronarflöde
Undersökning av endotelfunktion
frisk
Varför sämre
relaxation?
Patient med
ateroskleros
NaCl
Acetylcholine ug/min
Varför endoteldysfunktion?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ålder
Hemodynamiska faktorer (hypertoni, takykardi)
Rökning
Inflammation/infektion
Fetma/insulinresistens/diabetes
Hyperkolesterolemi
Oxidationsprodukter, t ex oxiderat kolesterol
För lite antioxidanter
Ischemi/reperfusion
Mekanisk skada kateter (PCI)
Alternativt bildningssätt för NO
Nitrat – nitrit - NO
m hj av bakterier i munhålan
L-Arginin
NO3-/NO2-
NOSberoende
Icke NOSberoende
NO
NO
3
Relativ risk (justerad) för insjuknande i
första hjärtinfarkten
beroende på kvintil av CRP
Män
Kvinnor
Ridker PM, Circ -01
CRP och IL-6
•
•
•
•
infektion/vävnadsskada (snabbt o högt!)
kronisk inflammation
rökning
övervikt
IL-6
Fett
celler
TNF-α
• triglyceridemi/lågt HDL/hyperglykemi
• hög ålder
• ateroskleros - VARFÖR?
En stabil plack…..
……kan bli instabil.
4
Obalans mellan pro-inflammation och
anti-inflammation
Th1
Th2
______________________________________________
IL-1, IL-8, IL-12, IL-15
IL-18, TNF-α, IFN-γ, IL-6
IL-10, TGF-β,
IL−4, IL−6
________________________________________________
↑ adhesionsmolekyler
↑ monocyt aktivering
↑ MMP
↑ Tissue Factor
↑ celldöd
↓ Th2 svar
↓ adhesionsmolekyler
↑ kollagensyntes
↑ cellproliferation
↓ Tissue Factor
↓ MMP
↓ Th1 svar
↑ antikroppar
Reglerande T celler, Tregs
Th2
IL-10
TGF-β
Th1
Orsaken? Finns ett antigen?
5
Oxiderat LDL kolesterol
Scavengerreceptorer
oxLDL
Makrofag/skumcell
- Stimulerar monocyter o T-celler
- Adhesionsmolekyler ↑
- Th1 cytokiner ↑
- MMP ↑
- Endotelin ↑
- hämmar/konsumerar NO
- Antikroppsbildning (IgM, IgG)
Response – to - Retention
1.
2.
3.
apoB-innehållande lipoproteiner fastnar
på e-c matrixmolekyler i intiman, ssk
proteoglykaner.
Lipoproteinerna modifieras (aggregation,
oxidation).
Inflammation initieras. Monocyter
vandrar in i intiman, blir makrofager och
”foam cells”.
Varför för mycket oxiderat LDL?
För höga halter LDL
LDL-partikelns ”kvalitet” (”small dense”, apoCIII)
Ökad oxidativ stress
Rökning
Infektion
Metabolt syndrom
Brist på HDL
Brist på antioxidanter
Immunologisk kapacitet ↓ (t ex antikroppsbildning)
6
Autoantikroppar mot oxiderat LDL
skyddar!
Kan vi vaccinera?
Annan immunmodulerande
behandling?
Statin (CRP ↓, skifte från Th1 till Th2)
Kortison?
TNF-blockare?
Anti-leukotriener?
HMG CoA
Statin hämmar på ett
tidigt stadium!
HMG CoA reduktas
Mevalonat
Farnesyl-PP
Kolesterol
Ubikinoner
Isoprenoider
Isoprenylering av intra-cellulär
proteiner. Viktiga för DNAsyntes o celldelning
7
Tänkbara aterogena infektioner
ex) Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus, porphyromonas gingivalis
- reaktivering?, infektion av cellerna i kärlväggen?
- kärlskadande systemeffekter beroende på infektion i annat organ?
Trombocythämmande terapier idag
TxA2
trombocyt
Trombin
Gp2b/3a
COX
trombocyt
ADP
8
