Sofia Abrahamsson
Antikroppar ledgångsreumatismens kamikaze?
Vårt immunsystem som utgörs av många smarta mekanismer för att försvara kroppen mot
ovälkomna inkräktare. Men vad händer när immunsystemet inte längre kan hålla reda på vad
som är främmande och vad som är eget? Skadorna i många ganska vanliga sjukdomar orsakas
av immunsystemets attack på de egna vävnaderna. I diabetes är det kroppens
insulinproduktion som angrips, medan huden är målet i psoriasis. Symptomen som uppvisas
av en MS-sjuk patient orsakas av immuncellernas attack på nervsystemet och deformationerna
som kännetecknar ledgångsreumatism uppstår då lederna bekämpas. Dessa autoimmuna
sjukdomar orsakas av immunförsvarets oförmåga att känna igen kroppens vävnader som egna,
av en eller annan anledning. Den egna vävnaden kan ha genomgått en förändring som gör den
oigenkännlig för immunförsvaret, eller immunsystemet kanske inte uppfyller sin funktion på
ett korrekt sätt. Följden är att de mekanismer som syftar till att eliminera inkräktaren förintar
kroppens egna komponenter på samma gång.
En av immunsystemets försvarsmekanismer är att producera antikroppar, vilka tillverkas av
vita blodkroppar kallade B-celler. Antikropparna binder till en främmande substans, en
antigen, och kan på så sätt neutralisera den eller märka ut den för förstörelse av
immunförsvarets andra element. Varje antikropp har en speciell affinitet, vilket betyder att
den i princip bara kan binda till en och samma del av en antigen.
I forskningen runt ledgångsreumatism har man upptäckt ett samband mellan sjukdomen och
en hög produktion av antikroppar mot antigener innehållande den ovanliga aminosyran
citrullin. Citrullin inkorporeras inte i proteinerna när dessa tillverkas, utan tillsätts genom att
proteinbundet arginin genomgår en kemisk reaktion under verkan av ett enzym kallat PAD.
Antikropparna går under namnet anti-CCP och är mer specifika för ledgångsreumatism än
andra hittills upptäckta antikroppar. Man kan i många fall dessutom upptäcka antikropparna i
blodet flera år innan några symptom uppstår. För att ställa diagnos och förutsäga reumatism är
de mycket användbara och upptäckten av dem är därför välkommen. Varför anti-CCP
produceras just i ledgångsreumatism vet man inte helt säkert. Orsakar de sjukdomen genom
att attackera de förändrade, och därmed ”främmande”, proteinerna? Eller uppstår de när
antigenerna citrullineras till följd av den redan pågående inflammationen som karakteriserar
ledgångsreumatism? Vilka antigener som anti-CCP binder till är heller inte helt klart. Mycket
troligt bildas antikroppar mot flera olika citrullinerade proteiner under sjukdomsutvecklingen.
Några av dessa har blivit identifierade i lederna som möjliga måltavlor för antikropparna.
Under mitt projekt har jag utvecklat antikroppar mot citrullinerat kollagen II, som ett verktyg
för att studera proteinets roll i utvecklingen av reumatism. Eftersom kollagen II utgör en
mycket stor del av ledbroskets sammansättning och i princip bara återfinns i lederna, var det
mycket troligt att detta protein var utsatt för citrullinering på något stadium av sjukdomen.
Antikropparna mot citrullinerat kollagen II kommer förhoppningsvis att kunna ge mer vetskap
om citrullineringens roll i sjukdomen. De kommer att användas som ett verktyg för att ta reda
på om antikropparna orsakar sjukdom, eller om de uppstår som en följd av den.
Förhoppningen är att de ska föra forskningen runt ledgångsreumatism ännu ett steg framåt och
därmed tillföra ännu ett redskap för att utröna hur man botar den komplexa sjukdomen.
Handledare: Leif Bjellin, Institutionen för cell- och organismbiologi, Avdelningen för zoofysiologi, och Robert
Bockermann, BMC biomedicinskt centrum, Medicinska inflammationsforskningen, Lunds universitet
Examensarbete 20 p i Immunologi. Ht 2004
Abstract
Anti-CCP [cyclic citrullinated peptides] antibodies are of highly diagnostic value for
rheumatoid arthritis (RA), the Abs being highly specific (>95%) and sensitive (70-80%) for
the disease. It is however not known if the anti-CCP Abs are arthritogenic, or if their presence
is merely a result of the ongoing inflammatory response, perhaps after exposure to the
modified antigen. Several candidate antigens for citrullination in the joint have been pointed
out. Since collagen type II (CII) is joint specific and one of the major constituents of cartilage,
this protein was considered a highly probable candidate. The present study aimed at finding a
model for the production of monoclonal antibodies to citrullinated collagen type II. Several
immunization protocols were carried out before a specific anti Cit-CII response could be
generated. Mice of BQ, DBA/1J, and the F1 of their breeding, QD, strains were challenged
with a synthetic in vitro citrullinated peptide containing both the known D8 B-cell epitope and
the immunodominant T-cell epitope corresponding to the motif 259 to 273 of CII. The strains
of mice used for the experiment responded differently to the immunization, both
quantitatively and qualitatively. DBA/1 mice generate a higher anti-Cit response, but
differences were also observed in the anti-Cit Ab pattern of the strains. Preliminary data
indicates that genetic differences explain how an anti-Cit response is determined. Monoclonal
antibodies
have
been
produced
for
future
antibody-transfer
experiments
and
immunohistochemistry experiments will be used to study the pathogenic effect of the Abs and
the role of Ag in disease development.
