Qulturum Rapport
Hur mäter man
njurfunktionen hos äldre?
Vilken betydelse har
nedsatt njurfunktion för
läkemedelsbehandlingen?
Linda Kindgren
Kjell Lindström
Tamara Zafirova
Carsten Frisenette-Fich
Primärvårdens FoU-enhet
2005:2
Författare: Linda Kindgren, receptarie
Gamlarpsvägen 13
571 33 NÄSSJÖ
Kjell Lindström, Med Dr, distriktsläkare
Primärvårdens FoU-enhet
551 85 JÖNKÖPING
Tfn 036-32 52 02
kjell.lindströ[email protected]
Tamara Zafirova, Överläkare, medicinsk chef
Klinisk kemi och transfusionsmedicin
Länssjukhuset Ryhov
551 85 JÖNKÖPING
Tfn 036-32 23 88
[email protected]
Carsten Frisenette-Fich, Överläkare
Medicinkliniken
Länssjukhuset Ryhov
551 85 JÖNKÖPING
Tfn 036-32 19 74
[email protected]
Sammanfattning
Njurfunktionen avtar successivt med stigande ålder. Nedsatt njurfunktion är därför
vanligt bland äldre. S-kreatinin används vanligen för att uppskatta njurfunktionen,
men det finns brister med denna metod speciellt hos äldre. Cystatin C är en bättre
och obetydligt dyrare analysmetod. De flesta äldre använder läkemedel som bör
dosjusteras eller undvikas vid nedsatt njurfunktion.
Syftet med denna studie var att kartlägga och åskådliggöra njurfunktionen hos de
boende på ett äldreboende i Jönköpings kommun. Syftet var också att analysera om
olämpliga läkemedelsordinationer förekom som följd av att patienter med nedsatt
njurfunktion inte upptäckts med den metod (S-kreatinin) som används.
I studien ingick 17 män och 31 kvinnor boende på ett äldreboende i Jönköpings
kommun. Njurfunktionsprover (S-kretinin och S-cystatin C) togs och patientdata
(ålder, kön, vikt m.m.) och läkemedelslistor samlades in för analys och statistiska
beräkningar.
Resultaten visar att 38 av 48 patienter hade normala S-kreatininvärden, medan endast
7 av 48 hade normal eller lätt sänkt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet,
GFR > 60 ml/min) beräknat utifrån S-cystatin C. Så många som 41 av 48 hade alltså
måttligt (29) eller gravt (12) nedsatt njurfunktion.
13 patienter hade GFR > 60 ml/min beräknat utifrån S-kreatinin med CockcroftGaults ekvation.
26 av 48 patienter hade läkemedelsordinationer som föreföll teoretiskt olämpliga vid
nedsatt njurfunktion och efter bedömning av läkare ansågs 8 av dessa ha en
behandling som var kliniskt olämplig. Hos dessa patienter hade inte graden av
njurfunktionsnedsättning framkommit vid kontroll med S-kreatinin. Om S-cystatin C
använts rutinmässigt istället för S-kreatinin hade de olämpliga
läkemedelsordinationerna kunnat undvikas.
Resultaten från denna studie talar för att S-cystatin C-analysen bör användas i ökad
omfattning för att spegla njurfunktionen hos äldre personer eftersom S-kreatinin
förfaller vara en dålig metod att upptäcka nedsatt njurfunktion i denna åldersgrupp.
Innehållsförteckning
Sammanfattning
Bakgrund....................................................................................................................1
Njurfunktion............................................................................................................1
Graviditet.............................................................................................................1
Sjukdom...............................................................................................................1
Ålder....................................................................................................................1
Olika sätt att mäta njurfunktionen...........................................................................2
Njurclearance ......................................................................................................2
Kreatininclearance...............................................................................................2
Cystatin C............................................................................................................3
Njurfunktionens betydelse för läkemedelsanvändningen.......................................3
Nedsatt njurfunktion............................................................................................4
Dosjustering.........................................................................................................4
Andra studier...........................................................................................................4
Syfte ........................................................................................................................5
Material och metod ...................................................................................................5
Population................................................................................................................5
Genomförande.........................................................................................................5
Databearbetning.......................................................................................................6
Resultat.......................................................................................................................7
Jämförelse mellan S-kreatinin och Cystatin C........................................................7
Läkemedelsbehandling............................................................................................9
Diskussion................................................................................................................10
Slutsats .....................................................................................................................11
Referenser................................................................................................................12
Bilaga 1 ………………………………………….………………………………....13
Bakgrund
Antalet patienter med nedsatt njurfunktion ökar, framförallt bland äldre. Detta ökar
behovet att hitta tillförlitliga metoder för att mäta nedsatt njurfunktion [1]. Den
metod som används i praktiken i primärvården är S-kreatinin och att ev. härifrån
uppskatta den glomerulära filtrationshastigheten (GFR), som är ett bra mått på
njurfunktionen. Det finns felkällor när man uppskattar njurfunktionen genom Skreatinin, särskilt hos äldre. Kreatininproduktionen varierar över dygnet och är
beroende av ett flertal faktorer t.ex. ålder, kön, kost och kroppssammansättning. Man
har gjort försök att förbättra de formler som används vid beräkning av GFR utifrån
S-kreatinin, t.ex. genom att inte bara ta hänsyn till kön, ålder och vikt utan även till
etnicitet och kroppsyta, men det finns fortfarande betydande osäkerhet när det gäller
att upptäcka nedsatt njurfunktion hos äldre [2].
I syfte att förbättra diagnostiken av nedsatt njurfunktion införde man i Jönköpings
landsting 1999 en ny mätmetod för njurfunktion, cystatin C, och våren 2005
utvecklades och förbättrades analysmetoden.
Njurfunktion
Graviditet
När en gravid kvinna behandlas med läkemedel påverkas även fostret indirekt.
Placentan fungerar inte som en barriär, utan är liksom andra biologiska membran
permeabel för de flesta läkemedel. Läkemedelskinetiken hos en gravid kvinna skiljer
sig ofta ifrån den hos en icke-gravid kvinna. Elimineringen ökar för vissa läkemedel,
vilket ger en lägre plasmakoncentration av läkemedel. Mycket tyder på att detta beror
på ökad läkemedelsmetabolism, men även den renala eliminationen har setts öka
under graviditeten. Det är dock inte självklart att doserna av läkemedel skall höjas
eftersom känsligheten för läkemedel hos den gravida kvinnan kan vara förhöjd.
Läkemedel som passerar över till fostret elimineras långsamt eftersom fostrets
elimineringsfunktioner inte är utvecklade.
Sjukdom
En rad njursjukdomar leder till njursvikt. Nedsatt njurfunktion förekommer även
sekundärt till andra sjukdomstillstånd, t.ex. hjärtsvikt, ateroskleros och otillräckligt
behandlad hypertoni. Diabetes är också en riskfaktor för nedsatt njurfunktion.
Ålder
Hög ålder är den vanligaste orsaken till nedsatt njurfunktion. GFR börjar sjunka hos
människan vid 20 års ålder för att vid 50 års ålder ligga på c:a 75 %. Vid 75 års ålder
finns c:a 50 % av den ursprungliga glomerulära filtrationshastigheten kvar.
Hög ålder ökar härigenom känsligheten och biverkningsrisken för många läkemedel.
1
Olika sätt att mäta njurfunktionen
Njurens blodflöde, förmåga att koncentrera urinen och den glomerulära filtrationen
speglar tillsammans njurens funktion.
Blodflödet är normalt högt i njurarna, något som kan förändras vid olika sjukdomar.
Bestämning av njurarnas blodflöde är en komplicerad metod som ofta görs inom
forskningsprojekt.
Njurarnas förmåga att koncentrera urinen är ett bra test på funktionen som ofta
används inom pediatriken.
Den glomerulära filtrationshastighet (GFR) är det praktiskt viktigaste måttet för att
spegla njurfunktionen. GFR definieras som den vätskemängd som filtreras från
glomeruluskapillärerna över i tubulussystemet per minut. Normalt blodtryck är
tillräckligt för att filtrera c:a 125 ml per minut hos en person som väger 70 kg, vilket
innebär att hela plasmavolymen filtreras 60 gånger per dygn.
Gränserna för njurinsufficiens har ändrats de senaste åren och följer nu de
internationella riktlinjerna [3]
• normal njurfunktion, GFR = 90 ml/min
• lätt nedsatt njurfunktion (asymtomatisk), GFR 60-89 ml/min
• måttligt nedsatt njurfunktion, GFR 30-59 ml/min
• gravt nedsatt njurfunktion, GFR <30 ml/min
• terminal njursvikt, GFR <15 ml/min
Njurclearance
GFR och det renala plasmaflödet (RPF) är bäst på att beskriva njurarnas förmåga att
upprätthålla den inre miljön genom att kontrollera och reglera extracellulärvätskans
storlek och sammansättning. Njurclearance, eller renalt clearance, definieras traditionellt som den volym plasma som renas fullständigt av njurarna per tidsenhet med
avseende på ett speciellt ämne.
Njurclearance bestäms med tekniker som konstant infusion eller bolusinjektion av en
exogen markör (t.ex. inulin och 51 Cr-EDTA) eller så utnyttjas den konstanta produktionen av en endogen markör. Inulinmetoden görs i kombination med urinsamling
under 24 timmar och är ganska omständig att analysera. Inulin kan därför bytas ut
mot en mer lättanalyserad, vanligen isotopmärkt indikator, och för att slippa urinsamlingen så bestäms plasmaclearance istället för renalt clearance. Standardmetoden
i Sverige har varit single injection plasma clearancemetoden med 51 Cr-EDTA som
markör. Iohexol, som är ett röntgenkontrastmedel, används numera som rutinmetod.
Kreatininclearance
Kreatinin är en nedbrytningsprodukt som bildas vid musklernas metabolism. Med en
minskad muskelmassa, normalt åldrande och malnutrition följer en sänkt kreatininbildning . I huvudsak avlägsnas kreatinin ur blodet genom glomerulär filtration i njurarna och därför kan man använda kreatinin för att uppskatta njurfunktionen. Serumkoncentrationen av kreatinin varierar över dygnet p.g.a. tillförseln av proteiner via
kosten. Kreatininclearance är inte tillförlitligt då njurfunktionen är gravt nedsatt
(GFR < 30 ml/min).
2
I vanliga fall används S-kreatinin för att uppskatta GFR. S-kreatininkoncentrationen
ökar inte linjärt med avtagande njurfunktion. Värdena på S-kreatinin kan hålla sig
inom det normala (<115 µmol/L) ganska länge hos äldre, trots att GFR kan vara
rejält sänkt.
För att räkna ut GFR från S-kreatinin finns olika formler, den vanligast använda
skapades redan på 70-talet av Cockcroft och Gault [5]. I Cockcroft-Gaults ekvation
tas hänsyn till kön, ålder, vikt och S-kreatinin.
Försök har gjorts att hitta ett bättre sätt att uppskatta GFR på än med CockcroftGaults ekvation. En mer komplex metod som utöver S-kreatinin, ålder och kön även
tar hänsyn till etnicitet, urea- och albuminkoncentrationer och kroppsytan är bättre på
att uppskatta GFR [6].
Cystatin C
Cystatin C är ett lågmolekylärt protein som produceras i alla kärnförande celler i
kroppen med en jämn hastighet. Mycket stora doser av glukokortikoider och
påverkad thyroideafunktion påverkar produktionen av cystatin C [7]. Cystatin C
påverkas inte av muskelmassan, vilket är positivt när det gäller mätningar på barn
och äldre [1]. I en normalt fungerande njure reabsorberas lågmolekylära proteiner
som cystatin C i det närmaste fullständigt och bryts sedan ned i proximala tubuli.
Koncentrationen av cystatin C i serum stiger vid nedsatt glomerulär
filtrationshastighet.
I en svensk studie var korrelationen mellan S-cystatin C och Iohexol god (p<0,0001)
vilket tyder på att S-cystatin C skulle kunna vara en bra markör för GFR [9].
I mars 2005 introducerades en ny och pålitligare analysmetod för S-cystatin C på
avdelningen för Klinisk kemi i Jönköping. Referensintervallet är vid 1-50 år mellan
0,55-1,15 mg/L och vid >50 år mellan 0,63-1,44 mg/L. S-cystatin C > 1,15 mg/L
motsvarar GFR < 75 ml/min.
I Jönköpings län gjordes år 2004 c:a 200 000 S-kreatininanalyser, att jämföra med
c:a 800 S-cystatin C-analyser och 720 iohexol-clearance.
Njurfunktionens betydelse för läkemedelsanvändningen
Ett läkemedels elimination sker genom två processer, metabolism och utsöndring.
Metabolismen involverar enzymatisk omvandling av en substans, medan njuren
utsöndrar oförändrade föreningar eller dess metaboliter.
Läkemedel och deras metaboliter lämnar i många fall kroppen via njurarna.
Läkemedel utsöndras via njurarna genom tre processer; glomerulär filtration, aktiv
tubulär sekretion och passiv diffusion. Utsöndringshastigheten styrs av läkemedlets
egenskaper såsom proteinbindningsgrad och jonisering. Interaktioner kan uppstå när
olika läkemedel tävlar om samma transportsystem och detta kan förlänga effekten av
läkemedlen. Eftersom många läkemedel är svaga syror eller baser så ändras deras
jonisering med pH och på så sätt även deras utsöndringsmöjlighet. Ett sätt att
påverka utsöndringen av läkemedel är att ändra pH i urinen.
3
Nedsatt njurfunktion
Nedsatt njurfunktion förändrar ett läkemedels farmakokinetik, detta gäller främst de
läkemedel som utsöndras oförändrade via njurarna. Om dessa ges i normal dos
erhålls en högre plasmakoncentration och risken för biverkningar och överdoseringar
ökar. Generellt är läkemedel som utsöndras oförändrade till mer än 70 % via njurarna
aktuella för dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Till denna grupp hör många
vattenlösliga läkemedel, t.ex. penicilliner, cefalosporiner, aminoglykosider och
digoxin.
Det är inte bara utsöndringen som påverkas av nedsatt njurfunktion, även
biotillgängligheten, proteinbindningsgraden och distributionen kan förändras.
Dosering av läkemedel måste därför anpassas till njurfunktionen för att
plasmakoncentrationerna skall ligga på terapeutisk nivå.
Dosjustering
Dosreduktion av läkemedel kan ske antingen genom att förlänga intervallet mellan
doserna eller genom att minska varje enskild dos. Att förlänga doseringsintervallet
lämpar sig till exempel vid viss antibiotikabehandling, medan en minskning av dosen
ger en jämnare plasmakoncentrationsnivå vilket kan vara fördelaktigt för läkemedel
med liten terapeutisk bredd, t.ex. digoxin. Vid grav funktionsnedsättning kan
dosminskningen kombineras med ett förlängt intervall för att i möjligaste mån
efterlikna plasmakoncentrationen hos en person med normal njurfunktion. I vissa fall
kan även en dosökning krävas vid nedsatt njurfunktion till exempel vid behandling
med furosemid.
Det finns rekommendationer för dosjusteringar i FASS och i Läkemedelsboken
2001/2002 (LB), under kapitlet ”Nedsatt njurfunktion och läkemedel”.
När GFR sjunker under 30 ml/min sker så stora förändringar i farmakokinetik och
farmakodynamik att vissa åtgärder bör övervägas:
• Sätt ut kaliumsparande diuretika.
• Sätt ut kaliumsubstitution.
• Byt tiaziddiuretika till loopdiuretika.
• Dosreducera/sätt ut ACE-hämmare.
• Reducera dosen av digoxin (och liknande läkemedel).
• Byt ut perorala antidiabetika till insulin.
• Undvik potentiellt nefrotoxiska medel.
Andra studier
I en studie utförd i Finland under 1998-1999 var syftet att uppskatta förekomsten av
nedsatt njurfunktion i en äldre population och att utvärdera olika markörer för GFR
[1]. Studiepopulationen bestod av 1246 äldre personer boende i samma by, 525 män
och 721 kvinnor. Åldern varierade mellan 64 och 100 år med en medelålder på 74 år.
S-kreatinin, S-cystatin C och GFR beräknat genom Cockcroft-Gaults ekvation (CG)
och the MDRD Study formulae användes för jämförelser mellan metoderna. Man
fann att S-cystatin C var ett lovande alternativ i de fall där S-kreatinin är mindre
användbart t.ex. vid störd kreatininmetabolism.
4
I en svensk studie var syftet att öka kunskapen om den optimala användningen av
cystatin C och kreatinin som markörer för GFR [8]. I studien mättes även
muskelmassan för att åskådliggöra kroppssammansättningens inverkan. Populationen
var 42 män och kvinnor mellan 18 och 50 år med god hälsa utan tidigare njur- eller
muskelsjukdom och med ett normalt GFR (>80 ml/min/1,73m²). GFR bestämdes
genom mätning av iohexol-clearance.
Resultaten visar att kreatininnivåerna var 20% högre i den manliga gruppen men
varken GFR eller S-cystatin C skiljde sig signifikant mellan könen. Ingen korrelation
fanns mellan S-kreatinin och GFR, medan ett statistiskt signifikant samband fanns
mellan S-cystatin C och GFR. Inget samband kunde ses mellan S-cystatin C och
muskelmassan.
Syfte
Syftet med denna studie var att kartlägga och åskådliggöra njurfunktionen (GFR) hos
de boende på ett äldreboende i Jönköpings kommun och analysera om olämpliga
läkemedels- ordinationer förekommer som följd av att patienter med nedsatt
njurfunktion inte upptäcks med den vanliga analysmetoden (S-kreatinin).
Material och metod
Population
Studien genomfördes under våren 2005 på ett särskilt boende för äldre (SÄBO) i
Jönköpings kommun. Det har 60 platser varav 10 är kortvårdsplatser för patienter
som t.ex. varit inlagda på sjukhus och inte kan flyttas direkt hem. På ett SÄBO
ansvarar kommunen för sjukvården men läkarinsatserna görs av distriktsläkare från
närliggande vårdcentral som kommer till SÄBO en gång per vecka. Det finns
sjuksköterskor på varje SÄBO som har kontakt med alla boenden och deras anhöriga
vid hälsoproblem. Sjuksköterskan kan rådfråga läkaren i samband med läkarens
besök på SÄBO eller övriga dagar via telefon. Sjukvårdsinsatserna är som regel mer
intensiva på kortvårdsplatserna.
När en ny patient skall flytta in tas rutinprover inklusive S-kreatinin och en
genomgång av läkemedelslistan görs. S-Cystatin C har inte använts hittills.
Genomförande
De boende på hemmet tillfrågades om de ville medverka i studien.
Blodprov togs av sjuksköterskan på boendet under april 2005 på de 51 patienter som
ville delta. Proverna skickades till laboratoriet på Länssjukhuset Ryhov i Jönköping
för bestämning av serumkoncentrationerna av kreatinin respektive cystatin C. Skreatinin mättes genom användning av Jaffés reaktion och S-cystatin C fastställdes
genom immunoturbidimetri (Dako Cytomation).
Patienternas ålder, kön och vikt noterades för att kunna beräkna GFR från S-kreatinin
med hjälp av Cockcroft-Gaults formel.
Läkemedelslistor insamlades för alla patienter som ingick i studien.
5
Alla data avidentifierades av sköterskan på SÄBO genom att patienterna tilldelades
ett nummer istället för namn och födelsedata.
Beräkningar av GFR gjordes på laboratoriet utifrån både S-kreatinin och S-cystatin
C. Kreatininclearance (GFR) beräknades med hjälp av Cockcroft-Gaults formel
GFR = 1,23 x (140-ålder) x vikt i kg/ S-kreatinin (x 0,85 för kvinnor).
För att kunna beräkna GFR utifrån S-cystatin C har man på Klinisk kemi gjort en
referenskurva (Figur 1). Denna är framtagen efter värden från 60 personer som
analyserat både S-cystatin C och iohexolclearance och stämmer väl överens med
liknande beräkningar gjorda på andra laboratorier enl. GFRCystatin C = 69,378 x
cystatin C(mg/L)-1,6605
90
Samband Cystatin C och GFR
80
70
GFR ml/min
60
50
40
30
20
10
0
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Cystatin C
Figur 1. Sambandet mellan Cystatin C och beräknad GFR enl. GFRCystatin C = 69,378 x
cystatin C(mg/L)-1,6605
Patienternas läkemedelslistor gicks igenom och bedömdes av en receptariestudent
utifrån ”Riktlinjer för dosering av läkemedel vid nedsatt njurfunktion” ur
Läkemedelsboken 2001/2002 och FASS 05. De läkemedel som inte påverkas av
njurfunktionen uteslöts innan listan med patienternas njurfunktion och listan över
deras läkemedel jämfördes. En rad läkemedelsordinationer som var olämpliga p.g.a.
nedsatt njurfunktion noterades.
De framkomna teoretiskt olämpliga läkemedelsordinationerna granskades därefter av
en oberoende distriktsläkare och en njurläkare som tog ställning till vad som var
praktiskt olämpligt. Kontakt togs också med Läkemedelsverkets experter (N.
Feltelius och B. Ljungberg) för klarläggande angående Trombyl® och FASS-uppgift
om kontraindikation vid GFR<30 ml/min.
Databearbetning
Statistiska analyser utfördes i Microsoft Excel version 97. Korrelationen mellan
beräknat GFR med hjälp av S-kreatinin respektive S-cystatin C beräknades med
Pearsons korrelationskoefficient.
6
3,5
Resultat
Av 59 boende ville 51 medverka i studien. Tre patienter föll bort p.g.a. saknad
läkemedelslista respektive svårigheter att ta prov. Av de återstående 48 personerna
var 31 kvinnor och 17 män. Sex av de boende gick ej att väga av praktiska skäl
varför GFR ej gick att räkna ut från S-kreatinin.
Deskriptiva data på patienterna återfinns i Tabell 1.
Tabell 1. Data på patientpopulationen (medelvärde ± en standardavvikelse).
Parameter
N
Ålder
Vikt
S-kreatinin
S-cystatin C
GFR kreat. (CG)
GFR cyst. C *
Antal läkemedel
Enhet
år
kg
µmol/L
mg/l
mL/min
mL/min
Män
17
83,5±9
69,8±17
93,7±40
1,44±0,39
59,3±45
43,7±18
7,8
Kvinnor
31
85,2±5
60±16
82,2±32
1,48±0,42
37,4±23
40,7±14
7,2
Total
48
84,6±6
63,7±17
86,3±35
1,47±0,41
45,1±33
41,8±15
7,4
Värdena angivna som medelvärde. CG = Cockcroft-Gault, * = GFRCystatin C = 69,378 x Cyst. C (mg/L)-1,6605
Utvärtes läkemedel ej medräknade. Vikt N=42
Jämförelse mellan S-kreatinin och Cystatin C
I figur 2 framkommer att njurfunktionen mätt med S-kreatinin överensstämmer dåligt
med Cystatin C och GFR uträknat från Cystatin C.
80
Förhållandet mellan S-Krea och GFR
70
GFR (Cystatin C)
60
50
40
30
20
10
0
0
50
100
150
200
S-Kreatinin
Figur 2. Korrelation mellan S-kreatinin och beräknad glomerulär filtrationshastighet
(GFR) från Cystatin C (n=48).
Om man räknar om S-kreatinin till GFR enl. Cockcroft-Gaults formel blir
överensstämmelsen avsevärt bättre (figur 3).
7
Korrelationen mellan GFR beräknat med hjälp av S-kreatinin och GFR från Scystatin C var 0,70 (figur 3).
250
Förhållandet mellan GFR-Cyst C och GFR-Krea
200
GFR-Kre
150
100
50
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
GFR-Cyst C
Figur 3.
Korrelation mellan GFRKreatinin beräknad med Cockcroft-Gaults ekvation
och GFRCystatin C.
Tabell 2. Överensstämmelse mellan beräknad njurfunktion (GFR) för GFRKreatinin
beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation och GFRCystatin C.
GFRcystatin
GFRKreatinin
<30
30-59
60-89
=90
Totalt
ml/min
ml/min
ml/min
ml/min
C
<30 ml/min
5
4
1
0
10
30-59 ml/min
3
15
6
1
25
60-89 ml/min
0
2
4
1
7
=90 ml/min
0
0
0
0
0
Total
8
21
11
2
42
Som framgår av tabell 2 fanns ingen patient med normal njurfunktion (GFR =90
ml/min) beräknat med S-cystatin C och bara två personer med normalt GFR beräknat
utifrån S-kreatinin med Cockcroft-Gaults ekvation. I gruppen gravt nedsatt
njurfunktion (GFR <30 ml/min) återfanns 10 personer beräknat med S-cystatin C,
bara 5 av dessa 10 hittades med hjälp av S-kreatinin.
Tabell 3. Diagnostisk specificitet och sensitivitet av Cockcroft-Gaults ekvation om
cystatin C är den bästa metoden.
Metod
Cockcroft-Gault
Cockcroft-Gault
Cockcroft-Gault
Cockcroft-Gault
Gräns
<30
30-59
60-89
>90
Specificitet
0,9
0,65
0,8
8
Sensitivitet
0,5
0,62
0,57
Läkemedelsbehandling
Patienternas läkemedelsordinationer i relation till njurfunktion gicks igenom med
hjälp av både FASS och kapitlet ”Nedsatt njurfunktion och läkemedel”, tabell
”Riktlinjer för dosering av läkemedel vid nedsatt njurfunktion” i Läkemedelsboken
2001/2002. Ett antal olämpliga läkemedelsordinationer konstaterades (tabell 4).
29 olika läkemedelsordinationer till 19 patienter inom 8 läkemedelsgrupper föreföll
teoretiskt olämpliga. 15 patienter hade läkemedel som borde undvikits och 4 hade
läkemedel där dosen borde reducerats.
Utöver detta fanns 14 läkemedelsordinationer inom 5 läkemedelsgrupper till
ytterligare 6 patienter där nedsatt njurfunktion var ett observandum (tabell 5).
Sammanlagt 26 patienter av 48 var alltså berörda av teoretiskt olämpliga läkemedelsordinationer.
Tabell 4. Läkemedelsordinationer, till totalt 19 patienter, som bedömdes olämpliga.
Aktuella läkemedel
Brufen®/Diklofenak
Enalapril
Glibenklamid
Kalium
Normorix®/Sparkal®
Spironolakton
Tradolan®/Tramadol
Trombyl®
Antal ord.
3
3
3
2
3
4
4
7
Totalt
29
Rekommendation enligt FASS
KI vid GFR<30 ml/min
DR och/eller FI
KI vid allvarlig njurinsuff.
KI vid njurinsuff.
Varning vid nedsatt njurfunk.
Varning vid nedsatt njurfunk.
FI
KI vid GFR <30 ml/min
Rekommendation enl. LB
*(uu)
**
uu
uu
**uu
**u
uu, plasmakonc. bör följas vid små
doser under längre tid
KI = kontraindicerat, DR = dosreduktion, FI = förlängt doseringsintervall
* = dosreduktion först vid grav njurinsufficiens (kreatininclearance <10 ml/min)
** = dosreduktion vid måttlig till grav njurinsuff. (10-50 ml/min)
*** = dosreduktion redan vid lätt njurinsuff. (50-80 ml/min)
u = undviks vid grav njurinsuff., uu = undviks vid måttlig och grav njurinsuff., uuu = undviks vid lätt, måttlig och
grav njurinsuff.
( ) = motstridiga eller ofullständiga uppgifter i litteraturen.
Tabell 5. Läkemedelsordinationer, till totalt 6 patienter, där nedsatt njurfunktion är
ett observandum.
Aktuella läkemedel
Insuliner
Antal ord.
4
Rekommendation enl. FASS
Nedsatt njurfunk. kan minska
behovet
Aromasin®
1
Lanacrist®
Risperdal®
Selexid®
4
1
4
Vid GFR <30 blir den systemiska
exponeringen dubbel
DR vid nedsatt njurfunktion
Varning vid njursjukdom
Ingen på tabletterna, sänkt dos för
injektion
Totalt
14
För förklaring se tabell 4.
Rekommendation enl. LB
** bör anv. vid uttalad
njurinsuff. och föredras vid
måttlig njurinsuff.
**
**
De teoretiskt olämpliga läkemedelsordinationerna granskades av en njurläkare och en
oberoende distriktsläkare. Man fann därvid att flertalet av dessa inte hade någon
praktisk klinisk betydelse (bilaga 1). Hos 8 patienter fanns olämpliga läkemedelsordinationer som bedömdes ha praktisk betydelse. Teoretiskt olämpliga men praktiskt
användbara läkemedelsordinationer var t.ex. vanliga läkemedel som T. Trombyl®
75mgx1 och T. Selexid® 200mgx3.
9
Diskussion
De flesta patienterna på ett äldreboende har nedsatt njurfunktion. Detta åskådliggörs
dåligt i praktiken eftersom man rutinmässigt endast analyserar S-kreatinin som i de
flesta fall är normalt eller endast lätt förhöjt. Om Cockcroft-Gaults ekvation användes rutinmässigt för omräkning till GFR hade flertalet patienter med nedsatt njurfunktion identifierats. Men detta görs sällan i praktiken i sjukvården. Detta leder till
att många patienter med nedsatt njurfunktion förbises vilket ibland kan leda till problem. För att åskådliggöra nedsatt njurfunktion kan också S-cystatin C-analysen användas. Metoden anses speciellt värdefull på äldre personer eftersom S-kreatinin då
är mindre tillförlitligt. Användningen av S-cystatin C-analysen har dock hittills fått
begränsad spridning. Den diskussion som pågår i landet om eventuellt byte från Skreatinin till S-cystatin C handlar främst om kostnader eftersom S-cystatin C kostar
2-3 gånger mer än S-kreatinin (12 respektive 37 kronor år 2005 i Jönköpings län).
Att mäta iohexolclearance kostar betydligt mer (490 kronor år 2005).
Boende på SÄBO hade i Jönköpings län år 2001 i genomsnitt c:a 10 stående läkemedelsordinationer [12]. Flera av dessa bör justeras vid nedsatt njurfunktion. Om man
inte har klart för sig att patienten har nedsatt njurfunktion riskeras att fel läkemedel
ordineras eller felaktig, oftast för hög, dos ges.
I denna studie framkommer att endast 8 av 48 boende hade GFR >60 ml/min (normal
eller lätt nedsatt njurfunktion) beräknat via S-cystatin C medan 38 av 48 hade normalt S-kreatinin (<115 µmol/L).
Om man utgår från njurfunktionen mätt via S-cystatin C hade hälften av patienterna
minst en läkemedelsordination som var teoretiskt olämplig medan olämpliga läkemedelsordinationer av praktisk betydelse fanns hos 17% (8 personer). Teoretiskt
olämpliga men praktiskt användbara läkemedelsordinationer var t.ex. vanliga läkemedel som T. Trombyl® 75mgx1 och T. Selexid® 200mgx3.
Felkällorna vid bestämningen av njurfunktion hos äldre med S-kreatinin (muskelmassa, vikt m.m.) är stora, men de finns även för S-cystatin C (analysberoende).
Spridningen (+2 SD) är 0,10-014 vid normala värden för S-cystatin C, vilket kan
innebära en felmarginal ± 7-8 ml i GFR. Vid nedsatt njurfunktion är felmarginalen
betydligt mindre.
Sammantaget skulle felkällorna minska betydligt om S-cystatin C används på de
grupper där S-kreatinin har klara brister, t.ex. äldre.
Resultaten i denna studie överensstämmer i stora drag med andra studier men få studier är gjorda på äldre. I studien visas att 70 % av patienterna har måttligt till gravt
nedsatt njurfunktion beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation. Beräknat med S-cystatin C är motsvarande siffra 84 %. Detta kan jämföras med studien på över 1000
patienter i Finland [1] där 58,6 % av de deltagande hade måttligt till gravt nedsatt
njurfunktion. Den lägre andelen med nedsatt njurfunktion beror troligen på att patienterna var något yngre (medelålder 74 år).
I den tidigare nämnda svenska studien gjord på 42 unga, friska personer [9] fanns
ingen korrelation mellan S-kreatinin och GFR medan ett signifikant samband fanns
mellan S-cystatin C och GFR. I studien framhålls att den viktigaste frågan kanske
10
inte är vilken av metoderna som är bäst, utan snarare i vilka situationer som cystatin
C respektive kreatinin är att föredra.
Att S-kreatinin är ett dåligt mått på njurfunktionen framgår också i en studie gjord i
Tyskland [2,10]. Av 30 patienter mellan 57 och 90 år från en sjukhusavdelning
uppvisade endast tre förhöjda nivåer av S-kreatinin. Tolv patienter hade ett GFR <70
ml/min/1,73m² (mätt med inulinclearance) vilket var gränsen för nedsatt
njurfunktion. I denna studie identifierades endast 1 av dessa 12 patienter med nedsatt
njurfunktion med hjälp av S-kreatinin och 8 identifierades med hjälp av S-cystatin C.
Urvalet till vår studie är alla boende på ett SÄBO, inga boende uteslöts på grund av
viss sjukdom eller annat. Åldersfördelning och könsfördelning överensstämmer med
resultaten från andra SÄBO [12]. Resultatet vad beträffar njurfunktionen hos de
boende är troligen jämförbart med njurfunktionen hos boende på andra SÄBO.
Materialet i studien är dock begränsat (48 patienter), för ökad säkerhet krävs
ytterligare studier på fler SÄBO.
Resultaten rörande läkemedelsbehandlingen beror av en läkare och några få
sjuksköterskor och kan därför inte generaliseras. Bedömningen är att detta SÄBO är
välskött av kompetent personal med god kontinuitet och rimligt med tid avsatt.
Läkemedelsgenomgångar genomförs regelbundet vilket resulterat i att antalet stående
läkemedel per boende (tabell 1) är klart lägre än på andra SÄBO [12]. Sannolikt är
därför de läkemedelsproblem som beror av nedsatt njurfunktion inte mindre på andra
SÄBO än på det studerade.
Slutsats
Resultaten från denna studie talar klart för att S-cystatin C-analysen bör användas i
ökad omfattning för att spegla njurfunktionen hos äldre personer även om kostnaden
ökar något.
Om S-cystatin C använts rutinmässigt istället för S-kreatinin hade troligen flertalet av
de olämpliga läkemedelsordinationerna kunnat undvikas.
11
Referenser
1. Wasén E, Isoaho R, Mattila K et al. Estimation of glomerular filtration rate in
the elderly: a comparison of creatinine-based formulae with serum cystatin C,
J Intern Med, 2004;256:70-78
2. Burkhardt H, Bojarsky G, Gladisch R. Diagnostic efficiency of cystatin C and
serum creatinine as markers of reduced glomerular filtration rate in the
elderly, Clin Chem Lab Med 2002;40(11):1135-1138
3. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) of the National
Kidney Foundation (www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines.cfm ),
2005.
4. Heilman RL, Mazur MJ. Cystatin C as a more sensitive indicator of
diminished glomerular filtration rate, Liver Transpl. 2005;11(3):264-266
5. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum
creatinine, Nephron 1976;16:31-41
6. Levey AS, Bosch JP, Breyer Lewis J et al. A more accurate method to
estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: A new prediction
equation, Ann Intern Med 1999;130(6):461-470
7. Filler G, Bökenkamp A, Hofmann W et al. Cystatin C as a marker of GFRhistory, indications, and future research, Clin Biochem 2005;38:1-8
8. Vinge E, Lindergård B, Nilsson-Ehle P et al. Relationship among serum
cystatin C, serum creatinine, lean tissue mass and glomerular filtration rate in
healthy adults, Scand J Clin Lab Invest 1999;59:587-592
9. Larsson A, Malm J, Grubb A et al. Calculation of glomerular filtration rate
expressed in mL/min from plasma cystatin C values in mg/L, Scand J Clin
Lab Invest 2004;64:25-30
10. Burkhardt H, Bojarsky G, Gretz N et al. Creatinine clearance, CockcroftGault formula and cystatin C: Estimators of true glomerular filtration rate in
the elderly?, Gerontology 2002;48:140-146
11. Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum
creatinine as a marker of kidney function: A meta-analysis, Am J Kidney Dis
2002;40:221-226
12. Socialstyrelsen. Kvaliteten i äldres läkemedelsanvändning. En tillämpning av
kvalitetsindikatorer för analys av läkemedelsanvändningen hos äldre med
dosexpedition på kommunala äldreboenden i ett svenskt län.
Källa-projektet, 2004.
12
BILAGA 1
Klinisk bedömning av distriktsläkare och njurläkare av 22 patienter
med olämplig/för hög läkemedelsdos i relation till sin njurfunktion.
Nr
Ålder/kön S-Krea
GFR från Läkemedel
Cystatin C
Kliniskt
relevant?
23
85 K
170
19,9
!
16
83 K
138
22,3
44
1
28
49
86 M
89 M
88 M
89 K
200
142
135
170
17,5
26,1
21,8
10,7
11
86 M
134
37,0
18
88 K
117
28,7
6
89 K
99
32,5
14
33
22
67 M
85 K
82 K
93
92
90
49,9
48,5
19,0
41
92 K
90
31,1
13
90 K
77
35,8
2
10
51
17
15
25
39
45
83 K
84 K
91 K
83 K
92 K
89 K
84 K
84 K
74
73
68
67
62
37
57
106
39,7
38,8
66,1
55,8
62,0
41,1
43,7
39,7
22
17 K
5M
Enalapril 15mgx1 (d)
Glibenklamid 3,5 mgx1 (k)
Kalium 750mgx2 (k)
Trombyl 320mgx1 (k)
Spironolakton 25mgx1 (u)
Diklofenak 50mgx2 (u)
Trombyl 75mgx1 (k)
Trombyl 75mgx1 (k)
Trombyl 320mgx1 (k)
Normorix 1x1 (u)
Risperdal 0,25mgx1 (d)?
Glibenklamid 7mgx2 (d)
Tradolan 50mgx2 (d)
Kalium 1500mgx1 (k)
Enalapril 10mgx1 (d)
Trombyl 320mgx1 (u)
Brufen 400mgx3 (k)
Tradolan 150mgx2 (d)
Spironolakton 25mgx1 (u)
Trombyl 75mgx1 (k)
Diklofenak 50mgx2 (u)
Enalapril 10mgx2 (d)
Lanacrist 0,13mgx1 (d)
Spironolakton 50mgx1 (u)
Trombyl 75mgx1 (u)
Spironolakton 25mgx1 (u)
Lanacrist 0,13mgx1 (d) ?
Selexid 200mgx3 (d)
Sparkal 1x1 (u)
Normorix 1x1 (u)
Tradolan 150mgx2 (d)
Tramadol 50mgx1 (d/u)
Glibenklamid 1,75mgx1 (u)
Selexid 200mgx3 (d)
Selexid 200mgx3 (d)
Selexid 200mgx3 (d)
!
?
?
?
!
!
!
!
?
(!)
!
!
(!)
(!)
(!)
?
?
?
(!)
(!)
(!)
8=!
7 = (!)
7=?
(d) = dosreduktion, (u) = undviks, (k) = kontraindicerat
! = troligen betydelse, (!)= tveksam betydelse, ? = troligen ingen betydelse
13
Apoteket AB
Kontaktperson: Carin Svensson
Apoteket Qulturum
Box 702
551 20 JÖNKÖPING
Tfn: 036-32 51 82
Barnhälsovårdsenheten
Kontaktperson: Annette Yxne
Qulturum
551 85 JÖNKÖPING
Tfn: 036-32 51 95
GUID-gruppen
Kontaktperson: Britt-Louise Suneson
Qulturum
551 85 JÖNKÖPING
Tfn: 036-32 10 22
Primärvårdens FoU-enhet
Kontaktperson: Lisbeth Nyman
Qulturum
551 85 JÖNKÖPING
Tfn: 036-32 52 00
[email protected]
[email protected]
Qulturum
Kontaktperson: Rolf Bardon
Box 702
551 20 JÖNKÖPING
Tfn: 036-32 12 86
Vetenskapliga rådet
Qulturum
Box 702
551 20 JÖNKÖPING
Tfn: 036-32 10 28
[email protected]
[email protected]
[email protected]
www.qulturum.se
www.lj.se/fouenheten
