Vaccinsäkerhet
Tillsatser, adjuvans, konserveringsmedel
Vad vet vi om riskerna?
Utbildningsdag med inriktning på Barnvaccinationsprogrammet
Folkhälsomyndigheten
Göteborg 26 maj 2015
Agneta Aust Kettis
Läkemedelsverket
1
Vad innehåller vacciner ?
Tillverkningen av alla vaccin innefattar odling av bakterier eller virus i lämpligt
odlingsmedium; för vissa rekombinanta vaccin på celler eller i jäst och för en del
vacciner som influensavacciner i befruktade hönsägg
Vaccin kan indelas i levande och inaktiverade
Levande: levande försvagade stammar av bakterier eller virus
Inaktiverade: bakterie eller virusstammar avdödade
Vaccin med framrenade komponenter från bakterier eller virus, t.ex. inaktiverat
bakterietoxin
Protein vaccin framställda med rekombinant DNA teknik
Polysackarider i vaccin är kopplade till bärarprotein
Det framrenade vaccinantigenet blandas med övriga ingredienser i slutlig behållare eller
frystorkas
2
Tillsatsämnen
Vaccin innehåller
Ett eller flera antigen
hjälpämnen såsom
- konserveringsmedel
- stabilisatorer
- ämnen för att påverka pH och jonstyrka
- adjuvans
samt
restmängder av substanser använda i tillverkningen
3
Hjälpämnen och restprodukter
I produktdeklarationen skall tillverkaren ange enbart de ämnen som tillsätts vid
formulering av slutprodukten
Rester från substanser som används vid tillverkningen av de enskilda
komponenterna anges inte i normalfallet
När det finns risk för överkänslighetsreaktioner mot restprodukter skall
tillverkaren dock varna för den potentiella förekomsten av sådana
restprodukter i produktresumén oavsett mängd som finns kvar i vaccinet:
formaldehyd, antibiotika använt vid odling, äggproteiner från virusodling på
hönsägg eller kycklingembryokulturer
4
Formaldehyd
Formalin: vattenlösning av formaldehyd används för inaktivering av
virus och av t.ex. bakterietoxiner
Små mängder formalin kan finnas i färdigt vaccin
< 1% av naturlig daglig exponering t.ex. spånplattor, tobaksrök, i
inomhusluft: 0.01-0.1 mg/kbm luft
Formalin kan ge kontaktallergi
Det finns inga belägg för att formalin utlöser allergiska reaktioner i
samband med vaccination
5
Odlingsmediekomponenter
Medium 199 Parker/medium 199
Används som odlingsmedium för virus och förekommer i flera vacciner
som innehåller virusantigen
Ett komplext odlingsmedium med många (c:a 60) komponenter
mineralsalter, aminosyror, vitaminer, nukleosider (beståndsdelar för
bildning av nukleinsyra som DNA/RNA) kolesterol, kolhydrater
Mindre mängder följer med när man blandar till konserveringsmedel
men bryts ned och försvinner snabbt ur kroppen
6
Rester från cellsubstrat
Rester från de celler som virus odlats på ss
äggproteiner från hönsägg eller kycklingembryokulturer
Äggallergi är vanligare hos barn än hos vuxna (1/20)
MMR vaccin: medium med kycklingembryoceller
mängden (40 picog) ger ingen allergirisk
Influensavacciner för barn och vuxna innehåller virus odlat på hönsägg
och innehåller ovalbumin – försiktighet vid äggallergi
Gula febern vaccin innehåller ovalbumin (2-3 mg/dos)
7
Restsubstanser
Protaminsulfat restsubstans efter tillverkningen i bl.a. TBE vacciner
och Vaccin mot Japansk encephalit .
Inga visade biverkningsrisker
Natriumborat hjälpämne Gardasil.
Inga visade biverkningsrisker
Fenolrött finns i odlingsmedium Medium 199 Parker/medium 199 som
pH indikator.
Inga visade biverkningsrisker
8
Antibiotika
Antibiotika används i tillverkningen av vissa vacciner för att
förhindra bakteriekontamination vid odling.
Eventuella rester av dessa kan förekomma i låg halt i det
färdiga vaccinet och varnas för i produktresumén när så
är fallet.
Penicilliner, cefalosporiner, sulfonamider används ej
9
Jästprotein
Jästprotein används vid framställning av
Gardasil
Jästprotein finns ej kvar i slutprodukten
Hepatit B vacciner
Små mängder, aldrig visat att de orsakat allergiska
reaktioner
10
Konserveringsmedel
Konserveringsmedel tillsättes
- vaccin i flerdosförpackningar
- vissa endosförpackningar av vacciner som inte kan filtreras eller värmebehandlas
Med förbättrade tillverkningsprocesser kan man numera tillverka de flesta endosförpackade
vaccinerna utan konserveringsmedel
Kvicksilverföreningar tiomersal ( eng. thimerosal el. merthiolate)
använt i vacciner sedan 1930 talet
I Sverige togs preparat med tiomersal från marknaden 1992 (flergångsförpackningar upphörde)
Numera används huvudsakligen fenoxietanol som konserveringsmedel om konserveringsmedel alls
används. Fenol förekommer också i tre vacciner (Typhim Vi, Typherix och Pneumovax –
okonjugerade polysackaridvacciner)
FDA godkänner tiomersal som konserveringsmedel i vissa influensavacciner som distribueras i
flerdosförpackning. Förekom också under influensapandemin i Europa.
11
Kvicksilver
EMA Doser av tiomersal som konserveringsmedel ( 50 mikrog/dos) i vacciner
medför inga biverkningar förutom ev. överkänslighetsreaktioner.
Ingen anledning att därför att förbjuda tiomersal men är ändå avlägsnat av
miljöhänsyn.
Tills ganska nyligen användes tiomersal tidigt i processen vid tillverkningen av vissa
vaccinantigen men inte som konserveringsmedel. Krav att restmängd vid
tillverkning > 40 ng/dos skall redovisas i produktresumén
Jfr vaccinering och intag med födan.
Restmängder av tiomersal i barnvaccinationer var c:a 20-100 ng/dos då det
användes vid tillverkning.
Detta är 50 – 250 ggr lägre än mängden i en barnmatsburk (eller 1000-5000 ggr
lägre än i en portion insjöfisk)
12
Stabilisatorer
Stabilisatorer
Används främst för att skydda antigenet och för att öka mängden torrsubstans i vaccin som
frystorkas
Vanliga stabilisatorer är
Sackaros, laktos, aminosyror (glycin, glutaminsyra)
HSA ( humant serumalbumin) används ofta i konc. kring 1 mg/dos - (teoretisk risk för CJD eller
virusöverföring) men robusta tillverkningssteg och exklusionskriterier för donatorer på
samma sätt som för andra plasmaderiverade produkter eliminerar den risken
Gelatin
Utvinnes från gris (”non BSE specie”)
Kan ge upphov till allergi
Fosfatbuffer - stabilisera pH
Natriumklorid - upprätthålla isotonicitet
13
Adjuvans
Adjuvans är ämnen som blandas med antigenet för att förstärka
immunsvaret mot detta
däremot är
Bärarprotein kemiskt kopplat till antigenet
Adjuvans används främst för inaktiverade vacciner
Aluminiumsalter har använts i vaccin sedan 1920 talet
Vanligaste adjuvans är
Aluminiumhydroxid och aluminiumfosfat
14
Adjuvans
Aluminiumhydroxid och aluminiumfosfat
Suspensioner av aluminiumsaltpartiklar med en mediumstorlek av 3-4 mikrog
(0,5 -10 mikrog) där antigenet är adsorberat till partiklarna
Mängden aluminium/dos ofta 0.5 – 0.7 mg/dos. Högsta tillåtna mängd enl.
Europafarmakopén är 1.25 mg/dos
Jfr
daglig tillförsel av aluminium i dricksvatten, matlagning i aluminiumkärl
modersmjölksersättning i 2 dgr = 1 dos DTP vaccin
15
Adjuvans
Aluminiumhydroxid bidrar i många vacciner till ett starkt antikroppssvar
och god skyddseffekt; dock ej lika god effekt vid utveckling av
influensavaccin
Emulsioner av olja och vatten fungerar som kraftfulla adjuvans (visat
redan på 1940 talet). Ursprungligen användes icke-nedbrytningsbar
mineralolja som gav upphov till kraftig, smärtsam, svårläkt lokal
reaktion
Med minskad mängd av nedbrytningsbar olja i emulsionen och
användande av en nedbrytningsbar oljekomponent, skvalen, har
adjuvans med betydligt mindre lokala biverkningar utvecklats.
16
Adjuvans
ASO3
(skvalen, DL-alfa tokoferol ( vitamin E) och polysorbat 80)
Ingår i Pandemrix
AS04
(MPL(detoxifierad form av lipid A) och aluminiumhydroxid)
Ingår i Cervarix
AS04C
(MPL och aluminiumfosfat)
Ingår i Fendrix
MF59
(skvalen, Polysorbat 80 och sorbitantrioleat)
Ingår i Fluad – vaccin avsett för personer > 65 år och använt sedan 1990 talet
Aluminiumhydroxyfosfatsulfat
Ingår i Gardasil
17
Aluminium lokala reaktioner
I sällsynta fall kan inträffa en sen lokal reaktion hos vaccinerade barn i
form av kliande och kvarstående knuta på injektionsstället ”klåda, kula”
•
Uppmärksammades först hos barn som fått fler än tre vaccinationer
med kikhostevaccin
•
Liknande reaktioner observerats efter andra aluminiuminnehållande
barnvacciner
•
Observeras även efter hyposensibiliseringsterapi (preparat med
aluminiumhydroxid)
•
Långdragna besvär med reaktioner mot aluminiuminnehållande
preparat (t.ex deodoranter)
•
Mindre mängder aluminium i kombinationsvacciner
18
Vaccininnehåll som kan ge problem
(BLF sektion för barn och ungdomsallergi)
Ägg i vacciner
MPR och TBE vaccinerna innehåller < 50 ng/dos bovint serumalbumin, odling i
vävnadskultur S.g.s försumbar risk för anafylaktisk reaktion
Influensavacciner innehåller oftast äggprotein < 150 ng/dos. Risk för allergisk
reaktion låg
Gula febern vaccin innehåller ovalbumin 2-3 mg/dos. Allergirisk och bedömning av
specialist
Gelatin
MMRII, Vivotif, Varivax, ProQuad, Rabipur, Zostavax. Risken liten men
specialistbedömning vid känd allergi
Antibiotika
MPR neomycin. Minimal biverkningsrisk
Pentavac, Tetravac, ACTHibPolio, Imovax Polio, Vaccin mot polio spårmängder
streptomycin. Små mängder och ytterst liten allergirisk
19
Vad innehåller vacciner
•
sid 20
www.lakemedelsverket.se
https://lakemedelsverket.se/upload/om-lakemedelsverket/publikationer/information-franlakemedelsverket/2014/Information_fran_Lakemedelsverket_nr_6_2014.pdf
20
