B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Neuroleptika vid autismspektrumtillstånd hos barn
och ungdomar
Mats Johnson
Sammanfattning
Det är vanligt att SGA neuroleptika (andra generationens antipsykotika) används till barn och ungdomar
med autismspektrumtillstånd (ASD) med eller utan intellektuell funktionsnedsättning (utvecklingsstörning),
ofta för behandling av irritabilitet och humörsvängningar. Relativt få studier har dock undersökt effekt och
säkerhet i denna population.
Tillgängliga studier visar att risperidon och aripiprazol har god evidens för förbättring av irritabilitet, hyperaktivitet och repetitivt beteende hos barn med ASD
jämfört med placebo (evidensgrad måttlig–hög, 2B).
För risperidon inkluderar det barn med ASD och intellektuell funktionsnedsättning, men för aripiprazol kan
det inte bedömas eftersom begåvningsnivå inte rapporterats i studierna. Evidens för övriga läkemedels effekt,
och för behandling av ungdomar, är otillräcklig beroende
på brist på studier av hög kvalitet. Evidens för positiv effekt av antipsykotika hos barn med ASD och normal begåvning finns för risperidon, men är i övrigt ofullständig.
De vanligaste biverkningarna i studierna var viktökning, sedering och extrapyramidala symtom. Dyslipidemi förekom. Risperidon kunde ge prolaktinstegring,
aripiprazol prolaktinsänkning. Studierna påvisade dock
ingen ökad insulinresistens. Biverkningsprofilerna gör
att försiktighet rekommenderas vid behandling av barn
och ungdomar, och indikation för medicinering bör
vägas mot graden av funktionsnedsättning/problemtyngd. Behandling bör regelbundet följas upp med
bland annat mätning av midjemått, längd och vikt samt
provtagning för att upptäcka metabola förändringar.
Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell
vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den 16–17
november 2015. Författaren ansvarar för innehållet.
Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid
vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar,
lv.se/neuroleptikatillbarn.
Inledning
Det är vanligt att andra generationens neuroleptika (SGA)
används till barn och ungdomar med autismspektrumtillstånd (ASD) med eller utan intellektuell funktionsnedsättning (utvecklingsstörning), ofta för behandling av irritabilitet och humörsvängningar. Relativt få studier har dock
undersökt effekt och säkerhet i denna population.
Inkluderade studier
I SBU:s sökning efter systematiska översikter om neuroleptikabehandling för barn, gjord i maj 2015, hittades 18 artiklar.
Nio av dessa översikter höll god kvalitet enligt Läkemedels-
verkets bedömning gjord med AMSTAR (A MeaSurement
Tool to Assess Systematic Reviews)-kriterier (två oberoende
bedömare, hänsyn tagen till studiernas kvalitet, och sammanvägning av resultat gjord med lämpliga metoder), och
de har inkluderats i denna rapport. Exempel på originalstudier (RCT, randomised controlled trials) som bedömts i
översikterna har också tagits med i rapporten.
Utfallsmått
Många studier har använt ABC-skalan (Aberrant Behavior
Checklist), ett utfallsmått för beteendesymtom vid ASD som
mäter irritabilitet, social tillbakadragenhet, stereotypt (repetitivt) beteende, hyperaktivitet och avvikande tal. Den
mäter dock inte specifikt social kommunikation, ångest,
humör, eller bredare mått som livskvalitet.
”Få studier har undersökt
effekt och säkerhet av
neuroleptika till barn och
ungdomar med ASD”
Studier med ungdomar
Två systematiska översikter (1,2) har bedömt studier om
medicinering för ungdomar med autismspektrumtillstånd.
I en sökning i databaser mellan 1980 och 2011 fann man
bara två studier och sammanfattade att bristen på evidens
var markant för effekt och säkerhet med antipsykotika hos
ungdomar och unga vuxna, och att evidensstyrkan var
otillräcklig. De föreslog i framtida forskning studier av
autism med olika begåvningsnivåer och medicinsk komorbiditet. Man betonade också vikten av ökad kunskap om utfallsmått som är valida och lämpliga, samt väldesignade
studier med öppen rapportering för att undvika bias. En av
studierna (3) var en dubbelblind RCT med crossover-design
som jämförde sju veckor med haloperidol, klomipramin
eller placebo till 36 ungdomar med ASD. Studien bedömdes
ha medelgod kvalitet. Cirka 30 % avbröt, sju av dem på
grund av biverkningar som trötthet (n = 5), dystoni (n = 1)
och depression (n = 1). Haloperidol gav signifikant bättre
effekt än placebo på ABC, delskalorna hyperaktivitet/trots.
Den andra var en placebokontrollerad crossover-studie (4) av
låg kvalitet med risperidon till 40 barn, ungdomar och
vuxna (6–65 år) med aggression eller självskadande beteende.
Alla hade intellektuell funktionsnedsättning, 70 % hade
DSM-IV-diagnosen autism och 20 % ASD. De främsta biverkningarna var sedering, viktökning och ökad aptit.
Utfallsmått var ABC, en dyskinesiskala och biverkningsrapport. Fullt behandlingssvar (> 50 % reduktion på ABC-delskala irritabilitet/agitation) hade 57,5 % av alla patienter.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 016
•
63
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Studier med barn
En Cochrane-översikt och metaanalys (5) identifierade två
8-veckors placebokontrollerade RCT av god kvalitet (6–8)
med risperidon till barn, som visade signifikant större förbättring i ABC-poäng jämfört med placebo. Den ena var
RUPP (Research Units on Pediatric Psychopharmacology)studien (6–7) som inkluderat 101 barn i åldern 5–15 år med
DSM-IV-autism eller autismliknande tillstånd (PDD,
Pervasive Developmental Disorder). Som biverkning såg
man större viktökning i risperidon-gruppen, medel 2,7 kg
jämfört med placebo 1,0 kg. I den andra studien jämförde
Shea och medarbetare (8) risperidon mot placebo hos
79 barn, 5–12 år, med autism eller PDD. Extrapyramidala
bieffekter sågs hos 27,5 % med risperidon och hos 12,8 %
med placebo. Båda studierna hade relativt stort bortfall,
20–25 %. Bedömarna drog slutsatsen att risperidon kan
förbättra flera aspekter associerade med autism, som irritabilitet, repetitivt beteende och hyperaktivitet, men jämförelser
försvårades av att studierna var små, inkluderade personer i
varierande åldrar, hade olika utfallsmått, kort duration, och
avsaknad av långtidsdata. Den vanligaste biverkningen var
viktökning.
De två studierna med aripiprazol var åtta veckor långa RCT,
totalt med 213 barn i aripiprazol-grupperna och 103 i placebogrupperna. Dosering var 2–15 mg/dag. Aripiprazol
jämfört med placebo gav mindre irritabilitet, med större
förbättring vid högre dos, mindre hyperaktivitet och repetitivt
beteende på ABC-skalan, samt mindre tvångsmässigt beteende på CY-BOCS-skalan (evidensgrad hög). De vanligaste
biverkningarna var viktökning, sedering och extrapyramidala
symtom. Prolaktinsänkning var signifikant större med aripiprazol än med placebo (evidensgrad måttlig–hög). Aripiprazol-studierna har också bedömts i en systematisk översikt av
Deb och medarbetare 2014 (10) och i en Cochrane-översikt av
Ching och Pringsheim 2012 (11).
”Behandling bör regelbundet
följas upp med bl.a. mätning
av midjemått, längd och
vikt samt provtagning”
Bedömarna sammanfattade att risperidon och aripiprazol
visade tydlig evidens för förbättring i irritabilitet, hyperaktivitet och repetitivt beteende. Biverkningsprofilerna gör dock
att försiktighet rekommenderas vid behandling av barn,
och indikationen bör vägas mot graden av funktionsnedsättning/problemtyngd.
En senare systematisk översikt (12) i serien Effective
Health Care Program, US Department of Health, sökte i
databaser mellan 1987 och 2011 efter studier på första och
andra generationens antipsykotika (first generation antipsychotics, FGA; second generation, SGA) till barn och unga
vuxna, och fann elva RCT. Flera av dessa studier analyserades även i den tidigare översikten i samma serie, se ovan (9).
De flesta studierna var små till medelstora RCT. Undersökta
substanser var haloperidol, olanzapin, risperidon, aripiprazol, quetiapin, klozapin och ziprasidon. Sammantaget
fann man ingen skillnad mellan SGA och FGA i förbättringar på ABC-skalan (irritabilitet, hyperaktivitet och repetitivt beteende). Studierna visade fördel för SGA jämfört
med placebo på ABC-skalesymtom och tvångsmässighet.
Evidensstyrka utvärderades med EPC GR ADE (Grading of
Recommendations Assessment, Development and Evaluation),
som graderar bland annat studiernas tydlighet i design,
precision och risk för bias i rapportering. Evidensstyrkan för
alla head-to-head FGA-SGA-studier bedömdes som låg eller
otillräcklig för att dra slutsatser.
Sammantagna resultat för biverkningar visade att haloperidol hade mer extrapyramidala biverkningar än SGA,
men man såg mindre viktökning med haloperidol än med
olanzapin (evidensstyrka låg). Risperidon hade mindre dyslipidemi än olanzapin, men olanzapin mindre prolaktinstegring. Både quetiapin och risperidon hade mindre viktökning
än olanzapin (evidensstyrka måttlig). Jämfört med placebo
hade SGA-gruppen mer dyslipidemi, extrapyramidala biverkningar, prolaktinstegring (dock inte aripiprazol), sedering (dock inte olanzapin och quetiapin) och viktökning
(dock inte ziprasidon). Inga studier visade ökad insulinresistens för SGA jämfört med placebo.
En systematisk översikt (9) i serien Effective Health Care
Program, US Department of Health and Human Services,
sökte i databaser åren 2000–2010 efter studier på terapier
för barn med ASD i åldern 2–12 år. Man fann nio studier
som undersökt antipsykotika till barn med ASD. Av dem var
fyra placebokontrollerade RCT med risperidon (delvis
samma studier som analyserades i Cochrane-översikten
ovan), och två med aripiprazol. De flesta studierna var medelstora med omkring 100 deltagare och korttidsstudier om
åtta veckor, medan enstaka varade upp till sex månader.
Totalt deltog 322 barn i medicineringsgrupperna och 214 i
placebogrupperna. Studiernas evidensstyrka undersöktes
med en metod från Evidence-based Practice Centers (EPC) i
USA. Man bedömde studiekvaliteten som måttlig till god.
Bara tre studier, alla av risperidon, rapporterade intelligenskvot (IQ) och de flesta barn i dessa studier hade förutom sin
ASD också intellektuell funktionsnedsättning.
Två av risperidon-studierna visade fördel för risperidon
jämfört med placebo i förbättring av irritabilitet, hyperaktivitet och stereotypt (repetitivt) beteende på ABC-skalan. En
studie visade minskat repetitivt (tvångsmässigt) beteende på
CY-BOCS (Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive
Scale) – PDD-versionen (evidensgrad måttlig). De vanligast
beskrivna biverkningarna var viktökning, sedering och prolaktinstegring, men inte gynekomasti eller galaktorré, samt
extrapyramidala symtom som tremor, dyskinesi, rigiditet,
dock utan signifikant skillnad mot placebo (evidensgrad
hög). Man fann inte någon försämrad kognitiv funktion.
64
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 016
”Biverkningsprofilerna
gör att försiktighet
rekommenderas vid
behandling av barn”
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Nästan alla studier hade hög risk för bias, med till exempel
otillräcklig blindning, saknade data och selektiv datarapportering. Sammantaget fanns dock entydig evidens för
att SGA gav större symtomförbättring och hade sämre säkerhetsprofil med mer biverkningar än placebo. Evidensen var
otillräcklig för flera utfall som kan vara viktiga för patienten,
till exempel livskvalitet och skolprestationer. Få studier rapporterade långtidsdata. Bedömarna rekommenderade fler långtidsstudier (> 6 månader), utfallsmått som är viktiga för patienten
och studier som bättre matchar den kliniska vardagen.
En annan systematisk översikt (13) sökte studier på antipsykotika till barn med ASD och begåvning i normalområdet
(IQ > 71). Man sökte på olanzapin, risperidon, quetiapin,
ziprasidon och aripiprazol under perioden 1990–2012.
Sökningen identifierade fyra dubbelblinda, placebokontrollerade RCT, en 8-veckors med olanzapin samt två 8-veckors
och en 6-månaders studie med risperidon. RCT:er med aripiprazol exkluderades då de saknade uppgifter om begåvningsnivå. Evidensgrad bedömdes som låg–måttlig enligt GR ADEkriterier. Sammantaget bedömde man att det fanns en
markant brist på studier i denna population. Man drog slutsatsen att risperidon, aripiprazol, olanzapin och quetiapin
kan vara effektiva mot beteendeproblem vid ASD och normal
begåvning. Risperidon hade mest evidens, men man kunde
inte rekommendera någon SGA framför någon annan. Låg
studiekvalitet, små urvalsgrupper och kort studietid försvårade bedömningen. Större, väldesignade RCT med väl definierade populationer efterfrågades.
Medicinering och föräldraträning
I en 24-veckors RCT med 124 barn, 4–13 år gamla, som
hade ASD och frekventa utbrott, självskadande beteende och
aggression, randomiserades patienterna till en grupp som
fick medicinering med risperidon i kombination med föräldraträning (COMB), och en grupp som enbart fick risperidon. Doseringen var 0,5–3,5 mg/dag. Efter 24 veckor visade
COMB-gruppen signifikant större förbättringar i beteende
och följsamhet, med lägre risperidon-doser (14).
Referenser
1.
Dove D, Warren Z, McPheeters MP, et al. Medications for adolescents
and young adults with autism spectrum disorders: a systematic review.
Pediatrics. 2012;130:717–26.
2.
Lounds Taylor J, Dove D, Veenstra-VanderWeele J, et al. Interventions
for adolescents and young adults with autism spectrum disorders.
AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2012;65.
3. Remington G, Sloman L, Konstantareas M, et al. Clomipramine versus
haloperidol in the treatment of autistic disorder: a double-blind, placebocontrolled, crossover study. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:440–44.
Hellings JA, Zarcone JR, Reese RM, et al. A crossover study of risper4.
idone in children, adolescents and adults with mental retardation.
J Autism Dev Disord. 2006;36:401–11.
Jesner OS, Aref-Adib M, Coren E. Risperidone for autism spectrum
5.
disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2007;CD005040.
Arnold LE, Vitiello B, McDougle C, et al. Parent-defined target
6.
symptoms respond to risperidone in RUPP Autism study: Customer
approach to clinical trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.
2003;42:1443–50.
McDougle CJ, Scahill L, Aman MG, et al. Risperidone for the core
7.
symptom domains of autism: results from the study by the Autism
Network of the Research Unit on Pediatric Psychopharmacology.
Am J Psychiatry. 2005;162:1142–8.
Shea S, Turgay A, Carroll A, et al. Risperidone in the treatment of
8.
disruptive behavioral symptoms in children with autistic and other
pervasive developmental disorders. Pediatrics. 2004;114:e634–41.
9.
Warren Z, Veenstra-VanderWeele J, Stone W, et al. Therapies for children with autism spectrum disorders. Comparative effectiveness
review, No. 26. Rockville, MD. Agency for Healthcare Research and
Quality (US). 2011.
10. Deb S, Farmah BK, Arshad E, et al. The effectiveness of aripiprazole in
the management of problem behaviour in people with intellectual disabilities, developmental disabilities and/or autistic spectrum disorder –
A systematic review. Res Dev Disabil. 2014;35:711–25.
11. Ching H, Pringsheim T. Aripiprazole for autism spectrum disorders
(ASD). Cochrane Database Syst Rev. 2012;CD009043.
12. Seida JC, Schouten JR, Mousavi SS, et al. First- and second-generation
antipsychotics for children and young adults. Comparative effectiveness review, No. 39. Rockville, MD. Agency for Healthcare Research
and Quality. 2012.
13. Sochocky N, Milin R. Second generation antipsychotics in Asperger’s
Disorder and high functioning autism: a systematic review of the literature
and effectiveness of meta-analysis. Curr Clin Pharmacol. 2013;8:370–9.
14. Aman MG, McDougle CJ, Scahill L, et al. Research Units on Pediatric
Psychopharmacology Autism Network. Medication and parent training in children with pervasive developmental disorders and serious
behavior problems: results from a randomized clinical trial. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry. 2009;48:1143–54.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 016
•
65
