FARMAKOLOGI,
SJUKDOMSLÄRA OCH
LÄKEMEDELSKEMI
Apotekarprogrammet (MAPTY/F2APO) termin 5-6
Kardiovaskulär, renal och respirationsfarmakologi
Njurfysiologi / cirkulation
”Vad behöver en farmaceut kunna om njuren?”
Dick Delbro
Ht-12
Urinbildande organsystemet:
njurar, ureterer, urinblåsa,
uretra.
Njurens olika funktioner
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Avlägsna avfallsprodukter – t.ex. urea.
Reglera blodvolym och blodtryck.
Reglera plasmakoncentration av joner.
Syra-basreglering (stabilisera blodpH).
Spara viktiga näringsämnen.
Avgifta blodet – t.ex. läkemedel!!!
Producera hormoner (renin; EPO;
vitamin D)
Njuren: Vikt och mått
120 g
10 x 5 x 3 cm
Viktiga makro-anatomiska
strukturer i njuren
Njurhilus (njurporten)
Cortex (bark)
Medulla (märg)
Njurkolumner
Njurpyramid
Pelvis renalis (njurbäcken)
Njurkalkar
Blodförsörjning:
1200 ml/min genom njurarna
De njurkärl vi måste kunna
Afferenta arteriolen
Glomeruluskapillär-nätverket
Efferenta arteriolen
Peritubulära kapillär-nätverket
Vasa recta
Nefronet är njurens
funktionella enhet
1,25 miljoner nefroner i
vardera njuren
Två typer av nefron med mycket
lika utseende, men delvis olika
funktioner: Cortikala nefron och
juxtamedullära nefron.
Njurblodflöde och
plasmaflöde
Blodflödet är 1,2 l/min = 25% av
cardiac output (= hjärtminutvolymen)
Renalt plasmaflöde (RPF) är 0,65
l/min
I glomerulus filtreras blodet
och bildar primärurin
Primärurin: 180 l/dygn
Drivkraften är trycket i
glomeruluskapillären
Detta balanseras av det
proteinosmotiska suget i glomerulus
och hydrostatiska mottrycket i
glomeruluskapseln. Pnet = 10 mm Hg.
Filtrationshastigheten = GFR = 180
l/dygn = 125 ml/min
Vad bestämmer glomeruluskapillärtrycket (60 mm Hg)?
Systemblodtrycket (medelartärtrycket)
Flödesmotståndet (= resistansen i
den afferenta arteriolen
Resistansen i den efferenta arteriolen
OBS medeltrycket i glomerulus är ca.
25 mm Hg högre än i de flesta
kapillärbäddar.
Är primärurinen = plasma?
50 ggr högre genomsläpplighet (=
permeabilitet) i glomeruluskapillären än
i skelettmuskelkapillären
GFR = Pnet x Kf
Filtrationskoefficienten Kf bestäms av
kapillärytans storlek och dess
permeabilitet – bestäms av porantal,
pordiameter och elektrisk laddning
Filtrationsfraktionen (FF) = GFR / RPF
= 20%
Den glomerulära
filtrationsbarriären
Lager 1: Fenestrerade kapillärer (diam.:
70 nm); släpper igenom vatten, lösta
ämnen och proteiner.
Lager 2: Basalmembran (som i sig
består av 3 lager) med negativ laddning,
som repellerar proteiner.
Lager 3: Fotutskott från podocyter
(specialiserade epitelceller) med
filtration slits, vilka täcks av filtration
slit diaphragm.
Vilka plasmakomponenter
kommer inte ut i primärurinen?
Röda och vita blodkroppar
Molekyler med diameter > 7 nm
Albumin har diameter 7,1 nm
Molekyler > 5 kDA (albumin = 69
kDa – helt impermeabelt!)
Vilka läkemedel kommer att
filtreras ut till primärurinen?
Vad tyder det på om man har
albumin i urinen? Röda
blodkroppar?
Hur håller kroppen
GFR (nästan) konstant?
1. Autoreglering – samma GFR trots
variationer i blodtryck
2. Hormonell reglering med RAAS.
Renin frisätts av:
- Tryckfall i afferenta arteriolen
- Sympaticusstimulering till njuren
+
- Låg koncentration av Na i primärurinen
Vad händer med GFR om…
- afferenta arteriolen dilaterar? Svar:
Hydrostat. trycket ökar, GFR stiger.
- afferenta arteriolen konstringerar?
Svar: Hydrostat. trycket minskar, GFR
sjunker.
- efferenta arteriolen dilaterar? Svar:
Hydrostat. trycket minskar, GFR sjunker.
- efferenta arteriolen konstringerar?
Svar: Hydrostat. trycket ökar, GFR stiger.
Glomerulotubulär balans
Ökar GFR ökar också upptaget av
salt och vatten (fr.a. i proximala
tubulus). Flera olika mekanismer,
bl.a. ökat osmotiskt tryck i
peritubulära kapillärer.
Tubuloglomerulär feed-back –
autoreglering via JGA (tubulus,
mesangieceller, aff., eff. arterioler)
GFR minskar om flödet i distala tubulus
ökar.
Mekanism: Signal från macula densa
(TAL; NaCl) via mesangieceller att öka
inflödet av kalciumjoner till afferenta
arteriolen. Effekt: Minskad
reninfrisättning; AD till A1 på aff. art
(konstriktion) A2 på eff. art. (dilatation).
Därmed minskar blodflödet och GFR.
Effektorn i RAAS är
AngioII. Vad gör AngioII?
1. Perifer vasokonstriktor – mer potent än
noradrenalin. Höjer systoliskt och diastoliskt
tryck
2. Selektiv vasokonstriktion av efferenta
arteriolen
3. Frisätter aldosteron från binjurebarken
4. Stimulerar sympaticus – frisätter NA från
sympatiska postganglionärer
5. Stimulerar till ADH-frisättning
6. Aktiverar törstcentrum
7. Ökar natriumreabsorption från njurtubulusceller
Övrig reglering av
filtration
Prostaglandiner och kväveoxid (NO)
dilaterar aff. art. – ökar RBF och GFR.
Sympaticus aktiveras av bltr.fall;
konstringerar först eff. art. och sedan
också aff. art.
Adrenalin har samma effekt som
sympaticus.
ANP dilaterar aff. art., relaxerar
mesangieceller. RBF, GFR ökar,
utsöndring av salt-vatten ökar.
Tre händelser i nefronet
mellan bildning av primärurin
och utsöndring av final urin
Glomerulär filtration av vatten,
elektrolyter, urea, glukos,
aminosyror, läkemedel
Tubulär sekretion (av t.ex.
kaliumjoner, vätejoner och
läkemedel)
Tubulär reabsorption (av salt,
vatten och läkemedel)
Vart tar vattnet vägen?
Re-absorptionsprocesser
längs nefronet. Vattnet följer med
p.g.a. osmotisk kraft, när NaCl
reabsorberas
Hur transporteras joner och
andra molekyler över
cellmembranet i allmänhet?
1. Enkel diffusion: Molekylen följer
koncentrationsgradienten
(=skillnaden).
2. Faciliterad diffusion: Ett carrierprotein
hjälper till.
3. Aktiv transport: Energikrävande.
4. Cotransport/countertransport: En
molekyl ”hänger på” när en annan
transporteras aktivt. Kallas också
sekundär-aktiv transport.
Hur sker reabsorptionen
av salt-vatten i njuren?
Natriumjon-reabsorption är en
aktiv transport i alla delar av
tubulus (utom i Henles
nedåtstigande). Vatten följer
passivt med natriumtransporten.
2/3 av natrium-vattentransporten
sker i proximala tubulus (och kan
ej regleras).
Glukostransporten från proximala
tubulusurinen till blodet
Natrium och glukos binder till
samma transportör (SGLT1 och 2)
och går in i tubuluscellen cotransport. Glukos förs ut från
tubuluscellen till interstitiet med
GLUT1 och 2.
Normalt reabsorberas all filtrerad
glukos.
Varför har man socker i urinen
vid diabetes?
Glukostransportören i den luminala
delen av tubulusmembranet har ett
transportmaximun (Tm). När detta
överskrids kommer glukos att
utsöndras i urinen.
Reglering av den finala
urinvolymen – 3 processer
1. Ca. 85% av primärurinen
reabsorberas i proximala tubulus och
nedåtgående slyngan. I distala tubulus
och samlingsrören avgörs hur stor den
finala urinvolymen skall bli.
2. Aldosteron (från binjurebarken:
Frisättningen stimuleras av angiotensin
II) ökar natrium-vattenupptag i distala
tubulus-samlingsrör, i utbyte mot
kalium som förloras till urinen.
3. ADH-mekanismen.
ADH kommer från
hypofysens baklob, med
blodet till njuren
En ökad saltkoncentration i blodet
(tydande på vattenbrist) stimulerar
hypothalamus till att frisätta ADH
till blodkärlen i hypofysbakloben.
ADH (forts.)
ADH kommer att öka genomsläppligheten för vatten i samlingsrören,
så att primärurinen minskar i
volym och mer vatten dras ut,
tillbaka till blodbanan.
Samlingsrören har aquaporiner
Dessa lagras i P celler i vesikler.
ADH åstadkommer att
aquaporinerna ”monteras” in i
luminala delen av cellmembranet.
Vilken kraft drar ut vatten
från samlingsrören i närvaro
av ADH?
I njurvävnaden runt samlingsrören är
det en hög koncentration av NaCl.
Denna ”hypertona” miljö har skapats
genom att NaCl har pumpats aktivt från
Henles uppåtstigande ut i extracellulärrummet. Detta utgör ett osmotiskt sug
för vatten, som alltså lämnar samlingsrören i närvaro av ADH, och dras in i
vasa recta, och går vidare till
cirkulationen.
Sekretion i nefronet vätejoner
Vätejoner utsöndras till
primärurinen i hela nefronet. I
samlingsrören sker den viktigaste
surgörningen av urinen.
Intercalated cells utsöndrar
vätejoner genom flera
mekanismer, bl.a. genom att byta
kalium mot väte.
Prostaglandiner i njuren
Syntes stimuleras av ischemi,
AngioII, ADH, bradykinin.
Fr.a. PGI2 (glomerulus) och PGE2
(medulla) – vasodilaterande och
natriuretiska.
NSAID: Försiktighet vid hjärtsvikt,
hypertoni, levercirrhos,
njursjukdom.
Schematic showing the absorption of sodium and chloride in the nephron and the main sites of action of drugs. Cells are depicted as an orange border
round the yellow tubular lumen. Mechanisms of ion absorption at the apical margin of the tubule cell: (1) Na+/H+ exchange; (2) Na+/K+/2Cl- cotransport; (3)
Na+/Cl- cotransport, (4) Na+ entry through sodium channels. Sodium is pumped out of the cells into the interstitium by the Na+/K+ ATPase in the basolateral
margin of the tubular cells (not shown). The numbers in the boxes give the concentration of ions as millimoles per litre of filtrate, and the percentage of filtered
ions still remaining in the tubular fluid at the sites specified. CT, collecting tubule; DT, distal tubule; PCT, proximal convoluted tubule; TAL, thick ascending loop.
(Data from Greger, 2000.)
Clearancebegreppet
Clearance (CL) = den volym av plasma
som blir fullständigt renad på en viss
substans/tidsenhet (ml/min).
För läkemedel som utsöndras genom
glomerulär filtration (men inte via
tubulär sekretion, eller reabsorberas)
blir Cl = GFR!
Clx = (Ux . V) / Px
Njurbäckenet övergår i
ureteren
Ureteren består av glatt
muskelvävnad, ca. 30 cm lång, som
tränger in i bakre delen av
urinblåsan.
Man blir kissnödig när blåsan fyllts
med 200 ml. Vid 500 ml går det
inte att hålla emot…
Urinblåsan består av
slemhinna och glatt
muskulatur
-
Blåshalsen hålls stängd av inre sfinktern (glatt
muskel) och ytttre sfinktern (bäckenbotten =
tvärstrimmig muskel, viljestyrd).
Miktionsreflexen (blåstömningen) är beroende
av:
Afferenter från blåsväggen till ryggmärgen;
Signaler från ryggmärgen till hjärnan;
Signaler från hjärnan till ryggmärgen;
Parasympatiska efferenter till blåsväggen.
Somatiska efferenter till bäckenbotten.
Fig. 26-18
Fig. 26-18
Miktionsreflexen
Urethra (= urinröret) består av
slemhinna och glatt muskulatur
