FARMAKOLOGI,
SJUKDOMSLÄRA OCH
LÄKEMEDELSKEMI
Apotekarprogrammet (MAPTY/F2APO) termin 5-6
Kardiovaskulä r, renal och respirationsfarmakologi
Njurfysiologi / cirkulation
”Vad behöver en farmaceut kunna om njuren?”
Dick Delbro
Ht-11
Urinbildande organsystemet:
njurar, ureterer, urinblåsa,
uretra.
Njurens olika funktioner
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Avl ä gsna avfallsprodukter – t.ex. urea.
Reglera blodvolym och blodtryck.
Reglera plasmakoncentration av joner.
Syra-basreglering (stabilisera blodpH).
Spara viktiga nä ringsämnen.
Avgifta blodet – t.ex. lä kemedel!!!
Producera hormoner (renin; EPO;
vitamin D)
Njuren: Vikt och mått
n
n
120 g
10 x 5 x 3 cm
Viktiga makro-anatomiska
strukturer i njuren
n
Njurhilus (njurporten)
Cortex (bark)
n
Medulla (märg)
n
Njurkolumner
Njurpyramid
n
n
n
n
Pelvis renalis (njurbäcken)
Njurkalkar
Blodförsö rjning:
1200 ml/min genom njurarna
De njurkärl vi måste kunna
n
Afferenta arteriolen
Glomeruluskapillär-nätverket
n
Efferenta arteriolen
n
Peritubulära kapillär-nätverket
Vasa recta
n
n
Nefronet är njurens
funktionella enhet
n
1,25 miljoner nefroner i
vardera njuren
n
Två typer av nefron med mycket
lika utseende, men delvis olika
funktioner: Cortikala nefron och
juxtamedullära nefron.
Njurblodflöde och
plasmaflöde
n
Blodflödet är 1,2 l/min = 25% av
cardiac output (= hjärtminutvolymen)
n
Renalt plasmaflöde (RPF) är 0,65
l/min
I glomerulus filtreras blodet
och bildar primärurin
n
n
n
n
Primä rurin: 180 l/dygn
Drivkraften är trycket i
glomeruluskapillä ren
Detta balanseras av det
proteinosmotiska suget i glomerulus
och mottrycket i glomeruluskapseln.
Pnet = 10 mm Hg.
Filtrationshastigheten = GFR = 180
l/dygn = 125 ml/min
Vad bestämmer glomeruluskapillärtrycket (50 mm Hg)?
n
Systemblodtrycket (medelartärtrycket)
n
Flö desmotståndet (= resistansen i
den afferenta arteriolen
n
Resistansen i den efferenta
arteriolen
Är primärurinen = plasma?
n
n
n
n
50 ggr hö gre genomslä pplighet (=
permeabilitet) i glomeruluskapillä ren ä n
i skelettmuskelkapillä ren
GFR = Pnet x Kf
Filtrationskoefficienten Kf bestä ms av
kapillä rytans storlek och dess
permeabilitet – bestä ms av porantal,
pordiameter och elektrisk laddning
Filtrationsfraktionen (FF) = GFR / RPF
= 20%
Vilka plasmakomponenter
kommer inte ut i primärurinen?
n
Röda och vita blodkroppar
Molekyler med diameter > 7 nm
n
Albumin har diameter 7,1 nm
n
Vilka läkemedel kommer att
filtreras ut till primärurinen?
n
Vad tyder det på om man har
albumin i urinen? Röda
blodkroppar?
Hur håller kroppen
GFR (nästan) konstant?
1. Autoreglering – samma GFR trots
variationer i blodtryck
2. Hormonell reglering med RAAS.
Renin frisätts av:
-
Tryckfall i afferenta arteriolen
Sympaticusstimulering till njuren
Låg koncentration av Na+ i primärurinen
Glomerulotubulär balans
n
Ökar GFR ökar också upptaget av
salt och vatten (fr.a. i proximala
tubulus). Flera olika mekanismer,
bl.a. ökat osmotiskt tryck i
peritubulära kapillärer.
Tubuloglomerulär feed-back
n
GFR minskar om flödet i distala
tubulus ökar.
n
Signal från macula densa att
frisä tta kalciumjoner till afferenta
arteriolen.
n
Därmed minskar blodflödet och
GFR.
Effektorn i RAAS är
AngioII. Vad gör AngioII?
n
n
n
n
n
n
n
1. Perifer vasokonstriktor – mer potent än
noradrenalin. Höjer systoliskt och diastoliskt
tryck
2. Selektiv vasokonstriktion av efferenta
arteriolen
3. Frisätter aldosteron frå n binjurebarken
4. Stimulerar sympaticus – frisätter NA frå n
sympatiska postganglionärer
5. Stimulerar till ADH-frisä ttning
6. Aktiverar tö rstcentrum
7. Ökar natriumreabsorption från njurtubulusceller
Tre händelser i nefronet
mellan bildning av primärurin
och utsöndring av final urin
n
Glomerulär filtration av vatten,
elektrolyter, urea, glukos,
aminosyror, läkemedel
n
Tubulär sekretion (av t.ex.
kaliumjoner, vätejoner och
läkemedel)
Tubulär reabsorption (av salt,
vatten och läkemedel)
n
Vart tar vattnet vägen?
n
Re-absorptionsprocesser
längs nefronet. Vattnet följer med
p.g.a. osmotisk kraft, när NaCl
reabsorberas
Hur transporteras joner och
andra molekyler över
cellmembranet i allmänhet?
1. Enkel diffusion: Molekylen fö ljer
koncentrationsgradienten
(=skillnaden).
2. Faciliterad diffusion: Ett carrierprotein
hjälper till.
3. Aktiv transport: Energikrävande.
4. Cotransport/countertransport: En
molekyl ” hänger på” när en annan
transporteras aktivt. Kallas också
sekundär-aktiv transport.
Hur sker reabsorptionen
av salt-vatten i njuren?
n
Natriumjon-reabsorption är en
aktiv transport i alla delar av
tubulus (utom i Henles
nedåtstigande). Vatten följer
passivt med natriumtransporten.
n
2/3 av natrium-vattentransporten
sker i proximala tubulus (och kan
ej regleras).
Glukostransporten frå n proximala
tubulusurinen till blodet
n
Natrium och glukos binder till
samma transportör (SGLT) och går
in i tubuluscellen - cotransport.
Glukos förs ut från tubuluscellen
till interstitiet med GLUT2.
n
Normalt reabsorberas all filtrerad
glukos.
Varför har man socker i urinen
vid diabetes?
n
Glukostransportören i den luminala
delen av tubulusmembranet har ett
transportmaximun (Tm). När detta
överskrids kommer glukos att
utsöndras i urinen.
Reglering av den finala
urinvolymen
n
n
n
Ca. 85% av primä rurinen reabsorberas i
proximala tubulus och nedåtgående
slyngan. I distala tubulus och
samlingsrö ren avgö rs hur stor den
finala urinvolymen skall bli.
Aldosteron (från binjurebarken:
Frisä ttningen stimuleras av angiotensin
II) ö kar natrium-vattenupptag i distala
tubulus-samlingsrö r, i utbyte mot
kalium som fö rloras till urinen.
ADH-mekanismen.
ADH kommer från
hypofysens baklob, med
blodet till njuren
n
En ökad saltkoncentration i blodet
(tydande på vattenbrist) stimulerar
hypothalamus till att frisätta ADH
till blodkärlen i hypofysbakloben.
ADH (forts.)
n
ADH kommer att öka genomsläppligheten för vatten i samlingsrören,
s å att primärurinen minskar i
volym och mer vatten dras ut,
tillbaka till blodbanan.
Samlingsrören har aquaporiner
n
n
Dess lagras i P celler i vesikler.
ADH å stadkommer att
aquaporinerna ”monteras” in i
luminala delen av cellmembranet.
Vilken kraft drar ut vatten
från samlingsrören i närvaro
av ADH?
n
n
I njurvä vnaden runt samlingsrö ren ä r
det en hö g koncentration av NaCl.
Denna ”hypertona” miljö har skapats
genom att NaCl har pumpats aktivt frå n
Henles uppå tstigande ut i extracellulä rrummet. Detta utgö r ett osmotiskt sug
fö r vatten, som alltså lämnar samlingsrö ren i nä rvaro av ADH, och dras in i
vasa recta, och gå r vidare till
cirkulationen.
Sekretion i nefronet vätejoner
n
Vätejoner utsöndras till
primärurinen i hela nefronet. I
samlingsrören sker den viktigaste
surgörningen av urinen.
Intercalated cells utsöndrar
vätejoner genom flera mekanismer,
bl.a. genom att byta kalium mot
väte.
Prostaglandiner i njuren
n
n
n
Syntes stimuleras av ischemi,
AngioII, ADH, bradykinin.
Fr.a. PGI2 (glomerulus) och PGE2
(medulla) – vasodilaterande och
natriuretiska.
NSAID: Försiktighet vid hjärtsvikt,
hypertoni, levercirrhos,
njursjukdom.
Schematic showing the absorption of sodium and chloride in the nephron and the main sites of action of drugs. Cells are depicted as an orange border
round the yellow tubular lumen. Mechanisms of ion absorption at the apical margin of the tubule cell: (1) Na+/H+ exchange; (2) Na+ /K+ /2Cl- cotransport; (3)
Na +/Cl -cotransport, (4) Na+ entry through sodium channels. Sodium is pumped out of the cells into the interstitium by the Na+/K + ATPase in the basolateral
margin of the tubular cells (not shown). The numbers in the boxes give the concentration of ions as millimoles per litre of filtrate, and the percentage of filtered
ions still remaining in the tubular fluid at the sites specified. CT, collecting tubule; DT, distal tubule; PCT, proximal convoluted tubule; TAL, thick ascending loop.
(Data from Greger, 2000.)
Printed from: Rang & Dale's Pharmacology 6E (on 11 November 2009)
© 2009 Elsevier
Clearancebegreppet
n
n
n
Clearance (CL) = den volym av plasma
som blir fullstä ndigt renad på en viss
substans/tidsenhet (ml/min).
Fö r lä kemedel som utsö ndras genom
glomerulä r filtration (men inte via
tubulär sekretion, eller reabsorberas)
blir Cl = GFR!
Clx = (Ux . V) / Px
Njurbäckenet övergå r i
ureteren
n
n
Ureteren består av glatt
muskelvävnad, ca. 30 cm lång, som
trä nger in i bakre delen av
urinblåsan.
Man blir kissnödig när blåsan fyllts
med 200 ml. Vid 500 ml går det
inte att hålla emot…
Urinblåsan består av
slemhinna och glatt
muskulatur
n
n
-
Blåshalsen hålls stängd av inre sfinktern (glatt
muskel) och ytttre sfinktern (bäckenbotten =
tvärstrimmig muskel, viljestyrd).
Miktionsreflexen (blåstömningen) ä r beroende
av:
Afferenter från blåsväggen till ryggmärgen;
Signaler från ryggmä rgen till hjärnan;
Signaler från hjärnan till ryggmärgen;
Parasympatiska efferenter till blåsväggen.
Somatiska efferenter till bä ckenbotten.
Fig. 26-18
Fig. 26-18
Miktionsreflexen
Urethra (= urinröret) bestå r av
slemhinna och glatt muskulatur
