Vårdprogrammet för Cervixcancerprevention
Kristina Elfgren
Överläkare Med Dr Kvinnokliniken Karolinska Universitetssjukhuset
Ordförande i C-ARG-SFOGs arbetsgrupp för cervixcancerprevention
Ännu bättre cancervård
Jävsdeklaration
• Var 1e prövare i Gardasilstudien.
• Erhållit ersättning och föreläsararvoden från
SPMSD samt Cellabb.
Swedescreen Världens först startade randomiserade prövning
av primärscreening med HPV
• Startade 1997. Finansierat av Cancerfonden.
• 12 527 kvinnor i hela Sverige som deltog i organiserad
gynekologisk cellprovtagning deltog. 1:1 randomisering till HPVtest eller ej.
• Uppföljning med hjälp av nationellt kvalitetsregister för
cervixcancerprevention (NKCx).
• HPV testning minskade risken för livmoderhalscancer-in-situ
med ungefär 50% (NEJM, 2007)
•
•
Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer.
Naucler P, Ryd W, Törnberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K, Rådberg T, Strander B, Johansson B,
Forslund O, Hansson BG, Rylander E, Dillner J.
N Engl J Med. 2007 Oct 18;357(16):1589-97
Kolposkopidata del 1 -Swedescreen:
Kvinnor m typspecifik persistens (>12 mån, m 19 mån) och samma antal kvinnor från
kontrollarmen inbjöds till kolposkopi
Resultat: 28% av cytologi-neg, persisterande HPV-pos kvinnor hade
en odiagnosticerad CIN 2/3
Kristina Elfgren et al, Am. J. Ob. Gyn., 193, 650-657 (2005)
Ectocervical
histopathology
Intervention group: Population based Controls
HPV persistence
All
HPV+
Benign
50 (50 %)
79 (83.2 %)
Koilocytosis
7
(7.0 %)
5
Atypia
1
(1.0 %)
1 (1.1 %)
0
CIN 1
12 (12.0 %)
6 (6.3 %)
0
CIN 2
12 (12.0 %)
1
0
CIN 3
16 (16 %)
1 (1.1 %)
1*
Missing diagnosis
2 (2.0 %)
2 (2.1 %)
0
Total
100
95
(5.3 %)
(1.1%)
4+1*
0
Hur ska de persistent HPV positiva och cyt negativa
kvinnorna följas upp i screeningprogrammet baserat
på HPV analys?
De tidigare kolposkoperade kvinnorna i Swedescreen fortsatte
inbjudas till HPV test årligen
Den kumulativa incidensen av CIN2+ bland kvinnor med persistent
HPV infektion, uppföljda aktivt med förnyad kolposkopi eller i register
14 juli 2017
Metoder
Analys
HPV persistens
I denna analys följdes 195 kvinnor
som deltog i den första studie
kolposkopin. Utveckling av CIN 2+
följdes antingen vid 2a
studiekolposkopin eller senare under
långtidsuppföljningen i register.
Känd persistens – tidsintervall
definierat som HPV + test plus 1 år
Okänd persistens – ingen HPV test
utförd 1 år efter den senaste HPV
testen
Länkning till 2012 gjordes via
Nationellt kvalitetsregister för
cervixcancerprevention - (NKCx)för
att samla histologiska data.
HPV clearance/utläkning efter
persistens – kvinnor med byte av
HPV typ efter persistens eller HPV
negativitet efter persistens
Cumulative incidence beräknades
som 1-Kaplan Meier curve
14 juli 2017
Resultat
• Den kumulativa incidencen av CIN 2+ ökade
stadigt under de första 6 åren hos de
persistent HPV+
• Efter 6 år återfanns endast ytterligare 3 fall
Cumulative incidence of CIN2+
Intervention och control arm
Figure 2. Cumulative Incidence Proportion of CIN2+ by Study Arm
1.00
0.90
0.80
0.70
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0.00
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Time since baseline screening (Years)
Control arm
14 juli 2017
Miriam Elfström
9
10
11
12
13
Intervention arm
8
Resultat
• För CIN 3+ var mönstret detsamma med
endast 1 fall efter 6 år
Cumulative incidence of CIN3+
Intervention och control arm
Figure 3. Cumulative Incidence Proportion of CIN3+ by Study Arm
1.00
0.90
0.80
0.70
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0.00
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Time since baseline screening (Years)
Control arm
14 juli 2017
Miriam Elfström
9
10
11
12
13
Intervention arm
10
Resultat
• Bland de kvinnor som kom till upprepad provtagning och hade
känd persistens av HPV utvecklade alla CIN 2+ inom 7 år från
första testen
• Risken för kvinnor som inte upprepat testen årligen och hade
okänd persistens status var likartad risken för de som haft
persistens vid base-line, 49,7% utvecklade CIN 2+ inom 7 år
• Ingen av kvinnorna som haft initial HPV + utvecklade CIN 2+
om de senare hade typbyte eller negativ HPV test
Cumulative incidence of CIN2+
HPV persistence status
Figure 4. Cumulative Incidence Proportion of CIN2+ among Women with Type-Specific Persistence
1.00
0.90
0.80
0.70
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0.00
0
14 juli 2017
1
2
3
4
5
6
7
8
Time since baseline screening (Years)
9
10
11
Known persistence status
Unknown persistence status
HPV type switch during follow-up
HPV negative after persistence
Miriam Elfström
12
13
12
Resultat
• Under 13 års uppföljning diagnosticerades ytterligare 25 CIN2+ i
interventionsarmen men inga fler fall av CIN2+ i kontrollarmen
• Bland de 102 kvinnorna med typ-specifik persistens av hrHPV (n=100 i
interventionsarmen, n=2 I kontrollarmen) var den absoluta risken för
CIN2+ 54% och för CIN 3 32%.
• Bland de 25 kvinnorna med HPV16 persistens utvecklade 68% CIN2+
och 56% CIN3+
14 juli 2017
Management of women with Human Papillomavirus (HPV) persistence detected in organized
HPV screening: Long-term follow-up of randomised clinical trial
Kristina Elfgren, Senior Consultant1; K Miriam Elfström, Research Fellow4; Pontus Naucler, Research Fellow3,
Lisen Arnheim-Dahlström, Associate Professor2; and Joakim Dillner, Professor2,4
• Alla kvinnor med initial normal cytologi och kolposcopi som
kom för uppföljning, med persisterande HPV infektion kom att
utveckla CIN2+ inom 7 år liksom 49,7% av dem som inte kom
för uppföljning usk men följdes i register.
• Kvinnor med HPV persistens som blir HPV negativa har ingen
mätbar risk för CIN2
• Viktigt att alla kvinnor med kontinuerlig HPV persistens inte
tappas bort under uppföljningen
Stockholmsstudien fas Ia - 2012
• ”Check-out”-test vid 60 års ålder.
– HPV test först, cytologi endast om HPV+
– Endast HPV-negativa utgår ur screeningprogrammet.
– Handläggning av HPV-positiva: upprepat HPV-test 12 - 36
månader senare. Remittering till kolposkopi om persistens.
.
• Studiedesign:
– Randomisering 1:1 till HPV-LBC eller LBC-HPV.
Screening cohort
Women 56-60 years of age,
living in Stockholm and Gotland County
Primary HPV
N: women invited: 16200
N: women participating: 5979
Positive HPV-test
Primary Cytology
N: women invited: 16571
N: women participating: 6087
Negative HPV-test
Back to Screening
programme
Routine management
Cytology Triage
Cytology negative
Cytology positive
Routine management
Repeat HPV testing 1 year
later
Positive HPV test
Referred to Colposcopy
14/07/2017
Negative HPV test
Back to Screening programme
Elfgren
17
Sammanfattning
• Primär HPV screening accepterades väl av kvinnorna och båda
studiearmarna uppvisade samma deltagande.
• Kolposkopi av cyt neg/ HPV++ kvinnor i åldern 56-60 år resulterade,
för histologiskt verifierad CIN 2+, i PPV 23% (18/79).
• PPV för CIN2+ om HPV 16 persistens var 42%
• Atrofiskt vaginal epitel och vanligt förekommande TZ typ 3 är
utmaningar vid kolposkopi av den här gruppen kvinnor
• Vi använde endocervical cytologi, blinda biopsier och diagnostisk
konisering samt riskbedömning vilket förefaller vara en adekvat
handläggning i denna grupp.
14 juli 2017
Elfgren
18
Kontrollfil HPV-positiva
• I kontrollfilen inkluderas alla kvinnor ≥ 30 års ålder som testar positivt för
HPV, såväl utanför som i screening. Inklusion sker oavsett ev. samtidig
cytologisk diagnos.
• Kvinnan utgår ur Kontrollfil HPV-positiva när hon har en negativ HPVanalys. Isåfall - åter till GCK (3 eller 7 år). Utgår ur Kontrollfil
• HPV-positiva:
• Om persisterande HPV-positiv vid något prov taget ≥ 2,5 år efter inklusion
i Kontrollfil
• HPV-positiva x2:
• Kolposkopi inom 3 månader.
Persisterande HrHPV infektion
• HPV-infektion som persisterat över 2
screeningtillfällen med normal cytologi bör utredas
med kolposkopi inom 3 månader efter indexprovet.
• Flera biopsier bör tas, även vid normal kolposkopi.
Vid kolposkopiskt fynd som motsvarar HSIL kan
excision utföras utan biopsitagning.
• Vid ofullständig kolposkopi (TZ typ 3) bör excision
göras, oavsett kvinnans ålder.
• Om utredningen utfaller normalt återgår kvinnan till
GCK med övervakning i Kontrollfil HPV-positiva.
Persistent HPV-infektion med normal
cytologi
• HPV-infektion som persisterat 3 år med normal eller avvikande cytologi
bör utredas med kolposkopi inom 3 månader efter att HPV-positivt
cellprov nr 2 är taget (GRADE +++)
• Provexcision (px) bör ingå i utredningen. (GRADE ++)
• Om utredningen utfaller normalt återgår kvinnan till GCK (blir kvar i
Kontrollfil HPV-positiva).
• Observationsstudier med stark effekt; viss osäkerhet beträffande optimala
tidsintervall (balans effekt/kostnad/biverkningsrisk)
• Observationsstudier med prediktiva värden jämförbara med HSIL
Persisterande HPV-infektion >2,5 år.
Blå box är fynd/tillstånd. Grön box är åtgärd. Diskrepans mellan px och kolpo ska värderas särskilt. Schemat förutsätter adekvat kolposkopi med TZ typ 1
eller 2.
Q. Graviditet och
Immunosuppression
• Graviditet påskyndar inte utveckling av cervixdysplasi till
cervixcancer, men utredning av cervixdysplasi bör göras
under graviditet för att utesluta cancer och identifiera
höggradiga lesioner, som kan behandlas snart efter
förlossningen. Syftet med utredningen är att utesluta
cancer samt att informera den gravida kvinnan.
• All utredning av gravida och immunosuprimerade bör
utföras på kolposkopimottagning och av van kolposkopist
med kunskap om utredning av dessa patientgrupper.
• Prover från gravida bör behandlas skyndsamt på lab
Gravida kvinnor
• Rekommendationer
• Vid första besöket i mödrahälsovården bör
barnmorskan undersöka när föregående prov togs
och erbjuda provtagning om det har gått mer än 2,5
år och kvinnan har fyllt 23 år. (GRADE +++)
Utredning vid blödning och symtom under
graviditet
• Vid vaginal blödning som inte har obstetrisk orsak bör cellprov med analys
för cytologi och HPV tas och analyseras snarast. Om HPV-analysen är
positiv eller kvinnan har cytologisk atypi görs kolposkopi och eventuell px.
Vid upprepad blödning bör kvinnan kolposkoperas även vid negativt HPVtest.
• Makroskopiska tumörsuspekta cervixförändringar ska utredas skyndsamt
av gynekolog, med cellprov med dubbelanalys, kolposkopi och riktade
cervixbiopsier.
Initial utredning av avvikande cellprov under
graviditet
•
Utredning bör göras av kolposkopist med vana och kunskap att utreda gravida.
Optimal tidpunkt är graviditetsvecka 13–14. (GRADE ++)
•
Swedescore rekommenderas vid kolposkopisk utredning. (GRADE +++)
•
Biopsi med kolposkopiskt riktade px samt slyngbiopsi innebär liten risk för blödning
och graviditetskomplikationer, men excision ska endast göras vid misstanke om
cancer. (GRADE +++)
•
•
•
Observationsstudier
Flera observationsstudier med stark effekt
Flera tydliga observationsstudier
Fortsatt uppföljning under graviditet
• Rekommendationer
• Vid höggradig skivepiteldysplasi bör
uppföljning ske i graviditetsvecka 28–30 med
cytologprov och kolposkopi. (GRADE ++)
Uppföljning efter förlossning
• Uppföljning med cellprov med analys för
cytologi, kolposkopi och eventuell biopsi vid
utbredd HSIL bör ske 6–8 veckor efter
förlossningen.
• I övriga fall bör kontroll med cellprov med
dubbelanalys, kolposkopi och eventuell biopsi
göras 3–6 månader efter förlossningen.
Eventuell behandling görs därefter.
(GRADE +++)
•Naturalförlopp hos cervixdysplasi i samband
med graviditet
Regress av cervixdysplasi:
Progress av cervixdysplasi:
Yost et al, 1999: 70% ( CIN3)
Cubo-Abert et al, 2012: 4% (progress av CIN)
Palle et al, 2000: 25% (alla grader av CIN)
Coppolillo et al, 2012: 13% (progress till cancer)
Coppola et al, 1997: 8% (CIN3)
Palle et al, 2000: 28% ( progress av CIN)
Ackermann et al, 2006: 34% (CIN3)
Yost et al, 1999: Ingen progress till cancer
Kärrberg et al, 2013: 33% (alla grader av CIN),
26 % (CIN3)
Fader et al, 2010: Ingen progress till cancer
Kaplan et al, 2006: 11 % progress till mikroinvasiv
cancer
Kärrberg, 2013: 12,5% progress (alla dysplastiska
förändringar)
2,4% progress till cancer
Kvinnor med immunsuppression
• Immunsupprimerade kvinnor med dysplasi bör skötas på kvinnoklinik av
specialist med särskild kompetens inom området. Samverkan med
behandlande läkare för grundsjukdomen, t.ex infektionsläkare eller
reumatolog, bör ske.
• Kvinnor som diagnostiseras med hiv bör snarast remitteras för
cellprovtagning, vanligen till kvinnoklinik med särskild kompetens i
omhändertagandet av kvinnor som lever med hiv. Fortsatt screening bör
ske här, enligt riktlinjer.
• Läkare som behandlar kvinnor med sjukdomar där immunhämmande
behandling ska sättas in bör fråga kvinnan om hon tagit cellprov enligt
screeningrutinen, och om detta är oklart rekommendera kvinnan att
kontakta gynekolog- eller barnmorskemottagning.
• Kvinnor med nedsatt immunförsvar pga. infektion med humant
immunbristvirus (hiv), kontinuerlig immunsuppressiv behandling, t.ex i
samband med transplantation, SLE eller andra orsaker löper ökad risk att
utveckla dysplasi och cervixcancer. Dessa kvinnor bör undersökas och
kontrolleras hos en gynekolog med vana att handlägga kvinnor med dessa
tillstånd.
• Det är vanligt med multifokal dysplasi, d.v.s. i cervix, vagina, vulva,
perinealt och perianalt.
• Behandlingen av dysplasin och uppföljningsplanen får ofta
individualiseras. Ett samarbete med de läkare som behandlar kvinnans
grundsjukdom är viktig så att kvinnans immunförsvar kan optimeras.
Kvinnor som lever med hiv
•
•
•
•
2395 kvinnor i Sverige
har oftare multipla HPV-infektioner
har oftare HPV-persistens och CIN 2+ (Upp till 9 ggr ökad risk för CIN 2+)
svarar sämre på sedvanlig behandling än icke hiv-infekterade.
• Screening för cervixcancer av dessa kvinnor har därför under lång tid
rekommenderats ske 1–2 ggr/år på en mottagning särskilt inriktad på
denna patientgrupp, oftast på kvinnoklinik. Man har då kunnat se en
minskad incidens av CIN 3. Bland screeningdeltagare är incidensen av
cervixcancer inte heller förhöjd jämfört med hiv-negativa
Screening av kvinnor som lever med hiv
• Screening av kvinnor som lever med hiv bör ske på gynekologmottagning
med särskild erfarenhet av och kompetens i omhändertagandet av dessa
kvinnor.
• Kvinnor som lever med hiv bör screenas inom samma åldrar som hivnegativa kvinnor, d.v.s. 23–64 (70) år.
• Kvinnor som lever med hiv som är i screeningåldrarna och har
välkontrollerad hiv-infektion, negativ HPV-analys och negativ cytologi vid
första undersökningen kan screenas med cellprov med rutinanalyser vart
3:e år. Dock kan riskfaktorer såsom rökning och onkogena HPV-infektioner
motivera tätare screeningintervall. Detta gäller även i de äldre
screeningåldrarna 50–64 (70) år.
• Övriga hiv-infekterade kvinnor screenas varje år. För att hinna före en
kommande kallelse till GCK bör kvinnor under 50 år få kallelse till kontroll
på kliniken med 30 månaders intervall.
• Dubbeltestning med cellprov för HPV och cytologi bör även ske hos
kvinnor som lever med hiv vid ca 40 års ålder.
Utredning
• Kvinnor som lever med hiv med HPV-positivt LSIL/HSIL bör utredas på
sedvanligt vis enligt vårdprogrammet. Kolposkopisten bör dock vara
särskilt uppmärksam på eventuella multifokala förändringar.
• Kvinnor som lever med hiv som testar positivt för HPV och har normal
cytologi bör ta nytt prov efter ett år.
• Kvinnor som lever med hiv med persisterande HPV-infektion eller fynd av
HPV 16 vid ett tillfälle bör remitteras för kolposkopi.
Handläggning och behandling
• Samråd med behandlande infektionsläkare rekommenderas för
ställningstagande till hur fortsatt antiretroviral behandling (ART) ska
utformas.
• Kvinnor som lever med hiv med HSIL handläggs enligt vårdprogrammet.
• Kvinnor som lever med hiv med LSIL bör erbjudas aktiv exspektans. Nytt
cellprov med dubbelanalys och kolposkopi efter ett år. Bör följas årligen
med kolposkopi. Ställningstagande till behandling efter individuell
bedömning.
Uppföljning efter utredning och
behandling
• Kvinnor som lever med hiv som behandlats för
dysplasi bör inte remitteras till
Kontrollfil/surveillancefil efter behandling.
• Uppföljning efter behandling bör ske livet ut.
• För kvinnor som lever med hiv och har
dysplasianamnes, även annan än HSIL, kan
provtagning livet ut övervägas.
Indikatorsjukdom för hiv
• Kvinnor med okänd hiv-status och konstaterad
HSIL bör erbjudas hiv-test.
• Kvinnor med återkommande
behandlingskrävande dysplasi och/eller
multipla lesioner bör erbjudas hiv-test.
Organtransplanterade
• Gynekologisk bedömning inklusive genomgång av
screeninghistorik bör göras innan transplantation. Efter
transplantation bör gynekologisk undersökning, inklusive
cellprovtagning, göras vart tredje år, livslångt hos
specialkunnig gynekolog, företrädesvis vid kvinnoklinik. För att
hinna före en kommande kallelse från GCK bör kallelser till
kontroll på kliniken utgå med 30 månaders intervall för
kvinnor som är under 50 år.
• Vid cervixdysplasi handläggs kvinnan enligt
rekommendationerna i vårdprogrammet, av specialkunnig
gynekolog företrädesvis vid kvinnoklinik.
• Vid multifokal dysplasi bör kvinnan behandlas och kontrolleras
hos specialkunnig gynekolog i samråd med behandlande
läkare, t.ex. transplantationskirurg.
• Risk för dysplasi tidsberoende, 3-10ggr ökad.
Stamcellstransplanterade
•
•
•
•
•
•
Före transplantation:
Inför stamcellstransplantation bör gynekologisk bedömning inklusive värdering av
screeninghistorik göras. Cellprov för analys av HPV och cytologi bör alltid tas.
Om kvinnan är HPV-negativ och har normal cytologi innan transplantation bör hon
kontrolleras hos gynekolog var tredje år livslångt. För att hinna före en kommande
kallelse till GCK bör kallelser till kontroll på kliniken utgå med 30 månaders
intervall.
Cervixdysplasi bör handläggas enligt vårdprogrammet och behandlas innan
transplantation.
Efter transplantation:
Om kvinnan är HPV-positiv utan cellatypi bör kolposkopi och nytt cellprov utföras
ca 12 månader efter transplantation av specialkunnig gynekolog, företrädesvis vid
kvinnoklinik. Om kvinnan är fortsatt HPV-positiv eller har dysplasi bör samråd
göras med gynekolog med särskild kunskap om dysplasi hos immunsupprimerade
kvinnor. Dysplasi behandlas enligt vårdprogrammet av specialkunnig gynekolog.
Övriga immunsupprimerande tillstånd
• Kvinnor med reumatologiska sjukdomar (251, 252), systemisk lupus
erytematosus (252, 253) samt inflammatoriska tarmsjukdomar har i vissa
fall en ökad risk att utveckla cervixdysplasi och cervixcancer. Ssk under
immunsupprimerande behandling. Evidens saknas för att kunna
rekommendera särskilda screeningrutiner för dessa kvinnor
• När immunsupprimerande behandling sätts in bör behandlande läkare
fråga kvinnan om hon tagit cellprov enligt screeningrutin, om detta är
oklart rekommendera kvinnan att kontakta gynekolog- eller
barnmorskemottagning.
• Om kvinnan har normalt cellprov kan hon fortsätta kontrolleras inom
gynekologisk cellprovskontroll (GCK).
• Utredning och behandling av avvikande prover i GCK sker enligt
vårdprogrammet. Det kan med fördel göras av gynekolog med särskild
kunskap om dysplasi hos immunsupprimerade kvinnor, i samråd med
behandlande läkare.
Harald zur Hausen
wins Nobel for
cervical cancer
discovery
Lancet 2008;372:1374; zur Hausen H: Helsinki 2009
