Role of Unlicensed NK cells in
Immunotherapy of Acute Myeloid
Leukemia
Oscar Wilsson
Olle Werlenius (supervisor)
Läkarprogrammet VT14
Sahlgrenska Akademin
Göteborg
Populärvetenskaplig sammanfattning
Kroppens immunförsvar är ett komplext system som består av flera olika komponenter. Man
brukar dela in immunförsvarets beståndsdelar i medfödda och förvärvade.
Till de medfödda hör celler som makrofager och neutrofiler, som kan konsumera och avdöda
t.ex. bakterier, men också lösliga ämnen i blod och i slem som motverkar och neutraliserar
främmande ämnen. Det medfödda immunsvaret kan sägas vara förprogrammerat eftersom
dess komponenter i DNA redan har sina specifika mål bestämda.
Det förvärvade immunsvaret består av bl.a. antikroppsproducerande plasmaceller och
cytotoxiska lymfocyter som kan avdöda celler genom att känna igen mål via sin s.k. Tcellsreceptor. Antikroppar och T-cellsreceptorer kan byggas om på ett nära nog oändligt antal
sätt, och om en cell aktiveras av larmsignaler samtidigt som ett struktur binder in till
receptorn kan cellen dela sig och ge upphov till ett mycket stort antal celler som alla kan
känna igen samma mål – det ämne som presenterades för cellen. Denna process tar flera
dagar i anspråk och är alltså jämfört med det medfödda immunsvaret relativt långsamt.
Samtidigt har det via sin omfattande variabilitet en mycket stor förmåga att känna igen
strukturer och mål hos främmande ämnen, vilket gör att t.ex. infektioner som kan maskera sig
från det medfödda immunsvaret ändå kan kännas igen och elimineras.
En undergrupp av celler i det medfödda immunsvaret är NK-celler (”Natural Killer”). En
viktig funktion hos dessa celler är att de kan döda celler som på sin yta inte presenterar HLA
(det protein som används för att särskilja kroppens egna celler från främmande celler, och
som är viktigt vid transplantationer). Den här förmågan fungerar som ett komplement till de
cytotoxiska lymfocyterna som annars kan känna igen HLA som presenterar främmande
Page 22
ämnen och avdöda de sjuka cellerna. Exakt hur NK-cellerna känner igen sina mål är
ofullständigtinte helt känt, men man kan dela in de receptorer som cellerna uttrycker i två
kategorier: aktiverande och hämmande. Om en NK-cell väljer att döda en målcell eller inte
beror på balansen mellan dessa. De aktiverande receptorerna känner framför allt igen celler
som visar tecken på stress via larmsignaler på ytan. De hämmande känner igen strukturer som
normalt ska finnas på friska celler, och i frånvaro av dessa minskas deras bromsande effekt på
NK-cellen.
NK-cellernas receptorer kan ytterligare delas in i flera kategorier, men en familj bland dessa
är KIR (”Killer cell Immunoglobin-like Receptor”). Flertalet av dessa är inhiberande och
känner igen specifika typer av HLA. Man kan i sitt DNA ha olika uppsättningar av KIR –
vissa personer har relativt få, vissa relativt många. Samtidigt skiljer det sig också vilka HLAprotein man har på sina celler på vad man ärvt från sina föräldrar. Eftersom KIR och HLA
ligger på olika kromosomer kan man ärva KIR för vilka det inte finns någon motsvarande
HLA.
I NK-cellernas mognadsprocess ingår steg där NK-cellen börjar uttrycka KIR slumpmässigt,
och i takt med att inbindning sker via HLA blir cellen mer och mer beredd på att reagera på
celler som inte uttrycker HLA. Celler som genomgått detta förlopp brukar kallas för
licensierade och är effektiva och kraftfulla i sina svar. För de NK-celler som uttrycker KIR
vars HLA saknas kan inte denna process ske, och de kallas därför olicensierade. Eftersom
olicensierade NK-celler saknar inte går att stänga av genom vissa hämmande signaler utgör
de ett potentiellt hot mot kroppens egna vävnader. Normalt är olicensierade celler därför
försatt i ett passivt, svåraktiverat tillstånd.
Under förra årtiondet presenterades flera studier där man undersökt vikten av olicensierade
celler vid bl.a. AML – akut myeloisk leukemi, en form av ”blodcancer”. Det verkar finnas
Page 23
stöd för att denna cellpopulations oförmåga att bromsas av HLA förbättrar deras effekt på att
avdöda maligna celler.
I detta arbete har vi studerat rollen av interaktioner mellan KIR och HLA hos patienter med
AML som behandlats med immunstimulerande medel i en läkemedelsstudie. Jag har
extraherat DNA från blodprover tagna från patienterna. Från DNA har jag sedan analyserat
vilka gener för KIR och HLA varje patient bär på. Denna information har sedan kombinerats
med återfallsdata från studien för att kunna studera effekten av HLA/KIR-interaktioner på
återfallsrisken. Det förefaller inte som att just förekomst av olicensierade celler bidrar med
någon signifikant skillnad i det här patientmaterialet. Det finns flera tänkbara förklaringar till
detta, t.ex. att doseringen av läkemedlet har för låg dos för att kunna hjälpa dessa celler att
vakna till och bli aktiva.
Vidare kommer kunskapen om vilka KIR-gener patienterna i den här läkemedelsstudien bär
på kunna användas för att utforska andra frågeställningar kring NK-cellers funktion.
Page 24
