2016-11-14
Bakgrund
För alla läkemedel som godkänns har kliniska studier visat gynnsamma effekter som
överväger riskerna för biverkningar
Med läkemedel avses varje substans eller kombination av substanser
a) som tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att förebygga eller
behandla sjukdom hos människor eller djur, eller
Vaccinsäkerhet – vad vet vi om riskerna?
b) som kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa,
korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk,
immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos.
Vaccin = läkemedel
Agneta Aust Kettis
Utbildningsdag med inriktning på Barnvaccinationsprogrammet
Linköping 7 november 2016
2
1
Kvalitetssäkring
Ett läkemedels livscykel
Även inom EU-arbetet finns ett system för att kvalitetssäkra utredningar och beslut.
Idéfas
Prekliniska
studier
Kliniska
prövningar
SäkerhetsGodkännande uppföljningar
Ändringar i
godkännandet
Förnyat
godkännande
När Läkemedelsverket gjort en utredning, granskar alla de övriga medlemsländerna
Avregistrering
denna rapport. På samma sätt bidrar Läkemedelsverket i arbetet med att
kvalitetssäkra övriga medlemsländers utredningar. Beroende på typ av ärende
diskuteras granskningen sedan i minst en av EMAs vetenskapliga kommittéer,
CHMP eller PRAC. När utredningen är färdig står alla medlemsländer bakom den.
• Risk-nytta bedömning före godkännandet, men också löpande i användning
Ett liknande system är uppbyggt för veterinära läkemedel. CVMP är EMAs
vetenskapliga kommitté för läkemedel till djur. Säkerhetsfrågor rörande
• Nationella biverkningsrapporter => EudraVigilance
djurläkemedel behandlas av Pharmacovigilance working party-V (PhWP-V).
• Uppföljningen bygger på data som insamlats nationellt/EU/globalt
3
4
Vacciner – procedurer och produkter
Säkerhetsuppföljning efter första
godkännandet
Vacciner godkänns numera centralt inom EU: d.v.s varje godkänt vaccin har granskats av experter
från alla medlemsstater
Åtgärder för att hantera “osäkerheter” som kan påverka nytta/risk balansen för en enskild
produkt hanteras genom:
LV/EMA bedömer nytta/risk-balansen baserad på säkerhetsdata och effektdata från kliniska studier
Produkter som LV arbetar med
HPV: Gardasil och Gardasil 9 (SE rapp), Cervarix ( SE MS)
•
Information i Produktresumén
•
Uppföljningsstudier m.a.p. säkerhetsaspekter
•
Riskhanteringsplaner – definierar risker och aktiviteter för att monitorera och följa upp
Pneumokockvaccin: Synflorix, Prevenar 13 (SE rapp för båda)
Kombinationsvacciner: Infanrix hexa, Hexyon/Hexacima, (SE MS)
dessa risker
Rotavacciner: Rotateq, Rotarix (SE co-rapp / MS)
Meningococc B: Trumemba ( SE co-rapp)
•
MPR-vacciner: Finns flera, (SE / MS)
“Periodic safety update reports” (PSUR) som företagen sammanställer på regelbunden
basis
•
Länk till ”Så godkänns vaccciner”: https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Allmanhet/Allmant-omvacciner-och-vaccination/Sa-godkanns-vacciner/
Signaler från biverkningsrapporter från allmänhet, förskrivare, apotek och företag
hanteras nationellt och via det Europeiska systemet.
6
5
Sigrid Klaar
1
2016-11-14
Farmakovigilanslagstiftningen
Farmakovigilanslagstiftningen
December 2010 antogs direktivet 2010/84/EU och förordningen (EU) nr
Några viktiga förändringar är (forts):
1235/2010 Några viktiga förändringar är:
En kommitté för riskbedömning och säkerhetsövervakning (PRAC) inrättas
Register över biverkningar centraliseras inom EU (Eudravigilance)
Definitionen av ”biverkning” utökas till att omfatta alla negativa effekter som
fortlöpande publiceras
authorisation efficacy studies)
Utöver läkare samt annan hälso- och sjukvårdspersonal får farmaceuter och
Inspektioner av läkemedelsföretagens system för säkerhetsövervakning utökas
En europeisk web portal introduceras där man kan få information om alla
patienter/konsumenter möjlighet att rapportera biverkningar
Uppföljning av nyttan och riskerna med läkemedel förbättras genom säkerhetsoch effektstudier (PASS – post authorisation safety studies och PAES – post
noteras i samband med läkemedelsanvändning
En lista över läkemedel under särskild övervakning (additional monitoring) ska
läkemedel som är godkända i Europa
Elektronisk biverkningsrapportering genomförs i hela EU
7
Nyheter för PSURar: single assessment, nytta-risk balans, inga PSURar för
generika om inte annat anges, m. fl.
8
PRAC
Utökad övervakning
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee
Vid godkännandet av nya läkemedel är endast de vanligaste biverkningarna
kända. Kunskapen om mer ovanliga biverkningar är ofta mycket begränsad.
En bra biverkningsrapportering är därför av stor betydelse för att klargöra
riskprofilen hos läkemedel när de kommit i normalt bruk av patienter. Det är
särskilt viktigt att rapportera biverkningar för läkemedel som är föremål för så
kallad utökad övervakning, märkta med svart triangel
PRAC sammanträder en gång per månad (4-dagars möte)
Allmän information om PRACs arbete sedan starten:
http://ec.europa.eu/health/human-use/pharmacovigilance/developments/index_en.htm
9
10
Målen för biverkningsrapportering
Vaccination och oönskade händelser/biverkningar
Höga säkerhetskrav
- friska individer (barn) för att förebygga sjukdom
- programvaccinationer – omfattar stor del av populationen
•
Skydda patienten
•
Förbättra säkerheten
- sällsynta biverkningar/händelser
•
Stödja en säker användning av läkemedlen
- akuta eller fördröjda biverkningar/händelser
•
Användningen skall bli mer ändamålsenlig
- AESI (adverse events of special interest)
Effektiva uppföljningssystem
Stärka tilltron till vaccinets säkerhet hos allmänheten
11
12
2
2016-11-14
Vaccinsäkerhet
Säkerhetsövervakning av vaccin
Man vaccinerar friska individer i förebyggande syfte –behandlar ej sjukdom
•
Aktiv uppföljning inom ramen för EU’s regulatoriska system
Vaccinsäkerhet - frekvens och karaktär av biverkningar och/eller ogynnsamma
oönskade händelser efter vaccination.
•
Spontanrapportering av misstänkta biverkningar via sjukvård och
•
Biverkning– fastställt orsakssamband med läkemedlet/vaccinet
•
Ogynnsam, oönskad händelse - möjligt samband kan finnas
Tidssamband , ej nödvändigtvis orsakssamband när en händelse inträffar
efter vaccination.
konsumenter m fl samt s.k. signalspaning
•
Vid behov: Långsiktig säkerhetsuppföljning baserad på registerdata
•
Vid behov: Uppföljning av eventuella akuta signaler och larm baserade på
registerdata
Långtidsuppföljning - identifiera sällsynta eller tidigare okända reaktioner och
möjligt samband med vaccinet
13
14
Biverkningsrapportering i kliniska prövningar
Vem gör vad?
Sjukvård och patienter/konsumenter:
•
rapporterar misstänkta biverkningar
Läkemedelsföretagen:
•
ansvarar för att registrera och reagera på signaler om misstänkta risker med läkemedel.
Informationen kan komma från biverkningsrapporter, kliniska studier eller rapporter i vetenskapliga
tidskrifter
•
ska sammanställa signaler om misstänkta biverkningar och övrig information om
läkemedelssäkerhet från kliniska prövningar, vetenskaplig litteratur, biverkningsrapporter,
periodiska säkerhetsrapporter (PSUR).
• storlek av databas - 3000 individer
• metodologi för insamling av säkerhetsdata
Läkemedelsmyndigheterna:
• bedömning av erhållna säkerhetsdata
•
Värderar och granskar information om läkemedelssäkerhet från kliniska prövningar, vetenskaplig
litteratur, biverkningsrapporter, periodiska säkerhetsrapporter (PSUR).
• risk/nytta bedömning
•
Enskilt eller gemensamt genomför också inspektioner av företagens läkemedelssäkerhetssystem
för att se till att reglerna följs
• RMP (Risk Management Plan)/riskhanteringsplan
15
16
Exempel då större/mindre säkerhetsdatabas
krävs
Farmakovigilansplan
Större
• Rotashield ( vaccin mot rotavirus) godkändes l998
Farmakovigilans är, enligt WHO:s definition, den vetenskap och de aktiviteter som relaterar till att
upptäcka, utvärdera, förstå och förhindra biverkningar av läkemedel samt alla andra
• Vaccinet drogs tillbaka från marknaden 1999 efter säkerhetssignal om
tarminvagination (post marketing).
läkemedelsrelaterade problem
Plan:
• Nya rotavirusvacciner godkändes senare med säkerhetsdatabas om c.a
60 000 barn
Mindre
• Prototypvaccin för pandemisk användning
•
Betydelsen av det nationella vaccinationsprogrammet ?
•
Är rutinövervakning tillräcklig?
•
Hur upptäcker man vaccingenombrott
•
Behövs säkerhetsstudier efter godkännande?
•
Metodologi och metodologiska utmaningar?
•
PSUR: globala data, litteratur
• Om den förväntade användningen av vaccinet är begränsad
17
18
3
2016-11-14
Biverkningsrapportering i Sverige
Nyregistrering – lansering av ett vaccin
•
•
Kunskapen om biverkningar främst baserad på kliniska prövningar
Biverkningsregistret upprättades 1965
Obligatorisk rapportering av misstänkta biverkningar/händelser sedan 1975
- spontanrapportering - sjukvården
- konsumentrapportering – allmänheten 2008
•
•
Kliniska prövningar är i regel dimensionerade för att upptäcka biverkningar ned till frekvens
•
Regionala biverkningscentra 1995 – 2012
1/1000 – om placebogruppen (kontrollgruppen) har få /eller inga händelser
•
Ny lag om farmakovigilans sedan 2012
•
Nytt biverkningssystem installerat på LV okt 2013 BiSi (Biverkningar och Signaler)
Frekvensen för att påvisa de vanliga händelserna räknas – kunskapen om de mer sällsynta
händelserna är ofullständiga
Möjliggör att biverkningsrapporter från både sjukvård och konsumenter hanteras i samma databas
•
•
Rapporter kan distribueras elektroniskt till EMA och MAH
Del av EU systemet sedan 1995
- Eudravigilance (http://www.addrreports.eu/SV/disclaimer.html)
Biverkningsmönstret kan vara förväntat eller ej förväntat
19
20
Vad skall rapporteras?
Vad skall rapporteras?
Helst rapportera redan vid misstanke om läkemedelsbiverkning
För samtliga läkemedel skall vården rapportera:
För nya läkemedel skall rapporteras
• dödsfall
• Alla misstänkta biverkningar frånsett de som står som ”vanliga”
• livshotande reaktioner
• biverkningar som leder till permanent skada eller långvarig
funktionsnedsättning
( <1/10- 1/100) i produktresumén (FASS texten)
• nya oväntade biverkningar och interaktioner
• Enligt EU:s regler skall även förgiftningar med och missbruk av nya
• biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad
läkemedel rapporteras.
Gäller också biverkningar av naturläkemedel och vissa utvärtes
läkemedel
21
22
Biverkningsrapportering
Biverkningsrapportering
• Alla biverkningar/händelser bedöms av LV: svårighetsgrad,
tidsrelation, kausalitet (orsaksamband)
• Till BiSi och WHO databaser - allvarliga och icke allvarliga
händelser
•
Kontinuerlig uppföljning av säkerhetsdata sker
•
Stora säkerhetsdatabaser förväntas identifiera också mycket sällsynta
oönskade händelser
• Allvarliga ej listade händelser och dödsfall rapporteras vidare till
•
– Eudravigilance databas
– företaget/tillverkaren
Biverkningsrapporteringen ytterst viktig; barnhälsovård, skolhälsovård
och övriga vaccinatörer uppmanas till noggrann rapportering av
avvikande händelser
•
Allvarliga händelser/säkerhetssignaler bedöms av PRAC och/eller
CHMP
• Åter till ansvarig rapportör för utredning
•
Föräldrar och vaccinerade barn skall uppmärksamgöras på möjligheten
till konsumentrapportering
23
24
4
2016-11-14
Kan tillsatsämnen utgöra risker?
Risker
Vaccin innehåller
Det är ofta svårt att särskilja vad som orsakas av det aktuella sjukdomstillståndet och vad
som kan vara en följd av läkemedelsbehandlingen. Att ett symptom uppträder under
•
antigen, ett eller flera
•
hjälpämnen,
pågående läkemedelsbehandling eller efter en behandling är därför inte liktydigt med att
såsom
det är orsakat av läkemedlet.
konserveringsmedel
Ett exempel på hur spontanrapporteringen kan fungera är upptäckten 2010 att
stabilisatorer
influensavaccinet Pandemrix i sällsynta fall kunde orsaka det ovanliga sjukdomstillståndet
ämnen för att påverka pH och jonstyrka
narkolepsi. Efter att ha fått endast en handfull spontanrapporter så startade
adjuvans
Läkemedelsverket en utredning, och kunde senare påvisa en ökad risk att utveckla
samt
narkolepsi efter vaccination med Pandemrix.
•
restmängder av substanser använda i tillverkningen
25
Hjälpämnen och restprodukter
26
Kvicksilver
I produktdeklarationen anges enbart de ämnen som tillsätts vid formulering av
slutprodukten
EMA Doser av tiomersal som konserveringsmedel i vacciner medför inga
biverkningar förutom ev. överkänslighetsreaktioner.
Ingen anledning att därför att förbjuda tiomersal men ändå avlägsnat av
miljöhänsyn.
Rester från substanser som används vid tillverkningen av de enskilda komponenterna
anges inte i normalfallet
Vid risk för överkänslighetsreaktioner mot restprodukter skall tillverkaren varna för den
potentiella förekomsten av sådana i produktresumén oavsett mängd som finns kvar i
vaccinet:
Jfr vaccinering och intag med födan.
Restmängder av tiomersal i barnvacciner är c:a 20-100 ng/dos, vilket är
- formaldehyd
- 50 – 250 ggr lägre än mängden i en barnmatsburk eller
- antibiotika använt vid odling,
- 1000-5000 ggr lägre än i en portion fisk
- äggproteiner från virusodling på hönsägg eller kycklingembryokulturer
27
Adjuvans
28
Vaccination - risker
Adjuvans är ämnen som blandas med antigenet för att förstärka
immunsvaret mot detta
Dagens vacciner har betydligt färre biverkningar än de vi tidigare haft.
Bärarprotein är kemiskt kopplat till antigenet
Ett väl utvecklat system finns för kontroll av vaccinernas säkerhet och hantering; allt
för att minimera de risker som finns.
Adjuvans används främst för inaktiverade vacciner
Alla vacciner som används i Sverige är godkända av Läkemedelsverket.
Aluminiumsalter har använts i vaccin sedan 1920 talet
Kontinuerlig kontroll av vaccinernas effekt och säkerhet då de används i
barnvaccinationsprogrammet.
Vanligaste adjuvans är
De allra flesta barn får inga eller obetydliga vaccinbiverkningar, som normalt går
över inom ett par dagar
Aluminiumhydroxid och aluminiumfosfat
29
30
5
2016-11-14
Risker – biverkningar vid barnvaccinationer
Allmänt om risker vid vaccination
Rotavirusvaccin kan ge potentiell mycket allvarlig biverkan – invagination
• MRP ömhet, smärta feber 5-15% feberkramp, 1/10 000 allergisk
chock
• sen lokal reaktion efter aluminiuminnehållande barnvacciner ”klåda,
kula”
• flerkomponentvaccin mindre obehag och risk för biverkningar
Större risk ju äldre barnen är; vaccinationsrekommendationerna skall därför
följas noga
Incidensen av invagination hos barn beräknas vara 36/100 000 ovaccinerade
barn <1 år i sluten vård
• 98% av svenska barn vaccinerade
Om/när rotavirusvaccination införs i barnvaccinationsprogrammet beräknas
incidensen öka med 1-7 fall/år
• flockimmunitet - påverkan
Risken är dubbelt så hög bland pojkar som bland flickor
• resevaccinationer
• farliga sjukdomar i vaccinationsprogrammet
31
32
Vaccininnehåll som kan ge problem
När skall man inte vaccinera barnen?
(BLF sektion för barn och ungdomsallergi)
•
Ägg i vacciner
Barn som har en akut infektionssjukdom med feber och allmänpåverkan ska
inte vaccineras. En lättare förkylning utan feber är dock inget hinder.
MPR och TBE vaccin : < 50 ng/dos bovint serumalbumin,(odling i vävnadskultur)
Anafylaktisk reaktion; s.g.s försumbar risk
Influensavacciner: oftast äggprotein < 150 ng/dos.
Allergisk reaktion; låg risk
•
Gula febern vaccin : ovalbumin 2-3 g/dos.
Allergirisk; bedömning av specialist
Barn med kroniska sjukdomar, framför allt de med ett starkt nedsatt
immunförsvar, ska vaccineras i samråd med behandlande läkare. Det
Gelatin
samma gäller om barnet tidigare visat kraftig reaktion efter vaccinering, eller
MMRII, Vivotif, Varivax, ProQuad, Rabipur, Zostavax.
Risken liten; specialistbedömning vid känd allergi
har kraftig överkänslighet/allergi för något av de ämnen som ingår i vaccinet
Antibiotika
MPR neomycin.
Biverkningsrisk minimal
Pentavac, Tetravac, ACTHibPolio, Imovax Polio, Vaccin mot polio spårmängder streptomycin
Allergirisk; ytterst liten (små mängder)
34
33
LV kampanj för ökad biverkningsrapportering
har börjat vecka 41
Riskgruppsvaccination
•
Under 2015 registrerade Läkemedelsverket drygt 8 000 biverkningsrapporter för
humanläkemedel samt ca 500 rapporter för veterinärläkemedel.
Landstingsstyrelsen har begärt att hälso- och sjukvårdsnämnden ska yttra
•
sig över remissen från Socialdepartementet om förslaget från
Rapporteringen ökar, men det går långsamt och det finns ett stort mörkertal. Genom
rapporterna får vi signaler om tidigare okända misstänkta biverkningar liksom även
Folkhälsomyndigheten om riskgruppsvaccinationer som särskilda
större kunskap om redan kända biverkningar. I rapporteringen från konsumenter och
patienter finns ett särskilt intresse för rapporter avseende receptfria läkemedel,.
vaccinationsprogram.
•
Folkhälsomyndigheten föreslår att vaccination mot hepatit B, tuberkulos,
Biverkningsrapporteringen avser alla läkemedel inkluderande även naturläkemedel,
växtbaserade läkemedel, vissa utvärtes läkemedel och veterinärläkemedel.
influensa och pneumokocker införs som riskgruppsvaccination inom det
•
särskild nationella vaccinations-programmet
För att nå ut till allmänheten med informationen kommer bland annat animerade
kortfilmer spridas via sociala medier, i egna kanaler samt visas i sjukvårdens
väntrum.
35
36
6
