Malmö den 12 november 2009
Metabola syndromet 2009
bakgrund och behandling
Peter M Nilsson
Avdelningen för medicin
Institutionen för kliniska vetenskaper
Universitetssjukhuset MAS, Malmö
Structure of Inferno
• There are nine
concentric circles
in Hell
• Hell is
geographically
divided into Upper
Hell and the Lower
Hell by the Walls
of the Dis
Dante: Divine Comedy
Circle 3: Gluttony
• Sin: to give into
one’s physical
desires to eat
and drink
regardless of
consequences
• Punishment: To
be bloated and
mired in filth,
while filth rains
down from the
sky
Dante: Divine Comedy
Metabola syndromet
Livsstil
Arv
Ökad risk för:
Hjärtkärlsjukdomar
diabetes typ 2, kognitiv dysfunktion
Kliniska kardiovaskulära händelser
som måltavla för prevention
Hjärtinfarkt, ACS
Stroke/TIA
Är det Metabola syndromet mer användbart för prediktion av
kardiovaskulära händelser än dess ingående delkomponenter?
Gerald Reaven, Banting Lecture 1988
Karl Hitzenberger, Wien, Österrike
Beskrev Metabola syndromet 1921 på basen av studier gjorda 1915/16
Kylin E. Studien
über das
HypertonieHyperglykemieHyperurikemiesyndrom.
Zentralblatt für
Innere Medizin
1923;7:105
Eskil Kylin
(1886 – 1975)
Cornerstones in the Insulin Resistance
Syndrome (IRS)
Glucose
visceral obesity
hypertension
endothelial dysfunction
liver steatosis (NASH)
Insulin
resistance
dyslipidemia
Free
Fatty Acids
chronic inflammation
Insulin
heredity
(genes)
lifestyle
Fetal
tillväxt
hämning
- HT?
- DM2?
- CVD?
- IRS?
- MetS?
The Barker hypothesis vs.
The ”Mis-Match” hypothesis
Metabola syndromet 2009
Patofysiologi
• Insulinresistens med
kompensatorisk
hyperinsulinemi
• Glukosintolerans
• Dyslipidemi
• Bukfetma; adipokiner
• Defekt fibrinolys
• SNS aktivering
• Störd hemoreologi
• Neuroendokrina rubbningar
• Inflammatorisk aktivering
• Adiponektin (lågt)
• Endoteldysfunktion
Epidemiologi
• Olika utbredning i förhållande
till kön, ålder, social och etnisk
bakgrund
• Koppling till lägre social klass
• Avhängigt mindre hälsosam
livsstil
• Påverkas av kronisk stress och
sömnbrist
• Kan influeras av
läkemedelseffekter
Patient med Metabolt syndrom
- när misstänka detta?
• Status: Bukfetma (jfr. IDF-definition 2005), BT
• Dålig livsstil: inaktivitet, dålig kost, rökning
• Anamnes: ex. graviditetsdiabetes, PCO,
acantosis nigricans (mörka pigmenteringar i axiller och
runt mammiller)
• Familjehistoria: för DM2 och HT samt CVD
• Läkemedel: BB +TD i högdos, oselektiva BB,
atypiska neuroleptika, m.fl.
• Lab: IFG, IGT, ALAT , GT , urat , dyslipidemi
Metabolic factors associated with
CVD in the postprandial state
Endothelial Dysfunction
Platelet activation
Fibrinolytic resistance
Coagulability
Postprandial Glycemia
Postprandial lipemia
Inflammationens betydelse
• Inflammation är en evolutionärt selekterad mekanism för
vävnadsreparation
• Markörer för inflammation är akuta fasreaktanter i plasma (Creaktivt protein, fibrinogen, PAI-1 m.fl.)
• Dessa syntetiseras i levern och kan triggas av cytokiner, fr.a.
interleukin 6 (IL-6)
• Samband föreligger mellan (buk)fetma, insulinresistens och
ökade nivåer av cytokiner (IL-1, IL-6, TNF-)
• Rökning och kroniska infektioner (H. Pylori, C. pneumoniae,
CMV, parodontiter?) kan förstärka inflammatoriska svar
• Vulnerabla aterosklerotiska plack har en ökad inflammatorisk
aktivitet - detta kan inducera apoptos
Potential contribution of expanded visceral adipose tissue
to the athero-thrombotic proinflammatory profile of
abdominally obese patients
Apo B
Glucose
Triglycerides
. Thin fibrous cap
. Unstable plaque
. Impaired fibrinolysis
. Increased collagen
. Endothelial dysfunction
Insulin
Insulin resistance (IR)
syndrome of atherogenic
dyslipidaemia
HL
↓ Adiponectin
Liver
PAI-1
NEFAs
Expanded
Visceral
AT
IL-6
Adiponectin
TNF-
IR?
Subcutaneous AT
Glucose
X
IR
NEFAs
LPL
Skeletal Muscle
Després et al. Ann Endocrinol 2001; 61:31-38
Olika definitioner av MetS
• WHO 1998
• EGIR 1999
• NCEP-ATPIII 2001 (reviderad 2005)
• IDF 2005
NCEP ATPIII CRITERIA
Metabolic Syndrome (2001)
>3 of the following:
FPG > 6.1 mmol/L
Abdominal obesity: waist circumference
> 88 cm (women) or >102 cm (men)
Triglycerides ≥ 1.7 mmol/L
HDL-chol < 1.16 mmol/L (women) or < 0.91 mmol/L
(men)
Blood Pressure > 130/85 mm Hg
Metabolic Syndrome NCEP-ATPIII:
Prevalence Increases With Age
47 million or 23% of US Adults Have Metabolic Syndrome
45
40
Men (n=4265)
35
Women (n=4559)
30
25
20
15
10
5
0
20-29
30-39
40-49
Age, yr
Adapted from: Ford ES, et al. JAMA. 2002;287:356-359.
50-59
60-69
?
70
Adverse Prognostic Implications of
Cardiovascular Metabolic Syndrome
Population-based observational study in 1209 men
Metabolic syndrome present
Metabolic syndrome absent
Coronary heart
disease mortality
Cumulative
Hazard (%)
20
Cardiovascular
disease mortality
20
RR (95% CI):
3.77 (1.74-8.17)
All-cause mortality
20
RR (95% CI):
3.55 (1.96-6.43)
15
15
15
10
10
10
5
5
5
0
0
0
No. at risk
metabolic
syndrome
Yes
No
RR (95% CI):
2.43 (1.64-3.61)
0 2 4 6 8 10 12
0 2 4 6 8 10 12
0 2 4 6 8 10 12
Follow-up (years)
Follow-up (years)
Follow-up (years)
866
288
852
279
834
234
Lakka H-M et al. JAMA. 2002;288:2709-2716.
292
100
866
288
852
279
834
234
292
100
866
288
852
279
834
234
292
100
Kritik mot det Metabola syndromet
• Bristande precision i begreppet
• Prediktion av kardiovaskulära händelser kan göras med hjälp av
delkomponenter av syndromet – helheten behövs ej!
• Ej inklusion av variabler som är associerade med insulinresistens,
t.ex. markörer för kronisk inflammation
• Risk för medikalisering av stora befolkningsgrupper med för vida
definitioner
• Avsaknad av riktad medikamentell terapi – men nu finns glitazoner
och rimonabant
Kahn R, Ferrannini E et al. Diabetes Care 2005;28:2289-2304.
Nilsson PM, et al. Diabetic Medicine 2007
Genes and environment in the development of
type 2 diabetes and atherosclerosis - CVD
Charles Darwin
Key Neurochemical Systems Comprising
Brain Reward Circuitry
Brain Reward System triggered…
…but also by other things!
Prevention och behandling av
Metabola syndromet
Behandlingspyramiden
Farmaka
Livsstilsintervention
Motion rökstopp- viktstabilitet/viktreduktion
måttligt med alkohol
Effekter av motion
Lipider
HDL
LDL/HDL
Tg
LDL-K
Blodtryck
Fysisk
aktivitet
Glukos/Insulin
Övervikt, bukfetma
Trombogenes
Direkta effekter
på hjärtat
Direkta effekter
på perifer cirkulation
Vältränade överviktiga män löper mindre risk att dö
i hjärtkärlsjukdomar än otränade normalviktiga män
Hjärtkärl dödlighet
Total dödlighet
7,5
3
2,5
6
Relativ risk
Relativ risk
2
1,5
1
Smal
Normal
Övervikt
4,5
Vältränad
Otränad
3
1,5
0,5
Smal
0
Normal
0
Lee CD, Blair ST, Jackson AS. Clin Nutr 1999;69:372-80.
Övervikt
Mål för behandlingen
• Minska den absoluta kardiovaskulära risken associerad
med det Metabola syndromet, samt risken för att
utveckla typ 2 diabetes hos individer med nedsatt
glukostolerans
• Förbättra livsstil samt livskvalitet
• Tillämpa svenska riktlinjer från Läkemedelverket samt
Socialstyrelsen (Nationella riktlinjer för diabetes och för
kranskärlssjukdom), på basen av evidens (bl.a. SBU)
LMV. Behandling av typ 2 diabetes, 2003.
LMV. Behandling av ateroskleros och hyperlipidemi, 2004
LMV. Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom 2006
SCORE
Sammanfattning Hypertoni 2009
•
Korrekt diagnos - upprepade mätningar
•
Graden av organskada?
•
Kartlägg riskfaktorerna (blodfetter, glukos, rökning, albuminuri)
•
Börja behandla med livsstilsåtgärder, sedan med läkemedel
•
ACE-hämmare, lågdostiazider, kalciumantagonist (amlodipin) är
förstahandsmedel - ofta i kombination
•
Andrahandsmedel (?): beta-1 receptor blockerare, angiotensin-2
blockerare
PN 2009
Blodtrycksläkemedel 2009
SUBSTANS
EFFEKTER
PROBLEM
•
ACE-hämmare
RAS blockad
hosta 15%
•
Lågdos tiazider
diures, relaxation
gikt, DM2
•
Kalciumantagonister
relaxation
ödem
•
Beta-blockerare
minskar CO, puls
bradykardi, astma
•
Angiotensin-2 blockerare
RAS blockad
dyra (ännu)
•
CNS medel
minskar sympatikus
oprövade
Läkemedelsboken, Läkartidningen 2008, ESH Guidelines
Glitazoner - pros and cons
rosiglitazon & pioglitazon
Pros
Cons
• Riktad behandling mot
metabol rubbning (IR)
• Multipla effekter med
DM2 prevention
(DREAM)
• Sänker blodtryck något,
fr.a. hos IGT patienter
• Begränsad långtidsdokumentation
• Hög dygnskostnad
• Potentiellt allvarliga
biverkningar (lever) dock oftast sällsynta!
• CAVE! Risk för hjärtsvikt
Ridderstråle M, Groop L, Läkartidningen 2002;99:407-10
NEJM 2007, Lancet 2007, N Engl J Med 2007, Lancet 2009
Telomeres at the end of the DNA helix
Early Vascular Ageing (EVA):
MetS, atherosclerosis and arterial stiffening
Foam
Cells
Fatty Intermediate
Fibrous Complicated
Streak
Lesion Atheroma Plaque Lesion/Rupture
Endothelial Dysfunction
From First Decade
From Third Decade
Growth of the Lipid Core
Nilsson P, Fyhrqvist F, Läkartidningen 2007
From Fourth Decade
Smooth
Muscle and
Collagen
Thrombosis
Butler R, et al. Eur Heart J 1998;19:1617-1627.
Konklusioner
Det Metabola syndromet är ett koncept som vuxit fram
under de senaste 20 åren, men har rötter tillbaka i
observationer från tidigt 1900-tal
Insulinresistens förefaller vara en central komponent i
detta syndrom
En aktuell debatt med kritiska förtecken förs just nu inom
vetenskapen gällande definitioner, avgränsningar och
behandlingsaspekter på det Metabola syndromet
Skattning av absolut kardiovaskulär risk via SCORE och
HEARTSCORE bör användas mera
PN 2009
