Psoriasis, modern behandling

Psoriasis, modern behandling
Tore Särnhult 120202
Många olika former
• Drabbar inte bara huden utan ofta lederna
• Associerad med metabola sjukdomar som
diabetes och högt blodtryck
• Samsjuklighet även med inflammatorisk
tarmsjukdom
• Kan således ses som en autoimmun och
inflammatorisk systemsjukdom
Ärftlighet
• Så kallad komplext nedärvd sjukdom
• Ett 20-tal genloci med (olika stark) sjukdomsassociation
har hittats
• Kraftig association till HLA Cw-6, för psoriasis artrit
snarare till HLA B-27
• Sjukdomsdebut oftast i 20 åå (PsO 1), alternativt en
senare debuterande form >40 år (PsO 2)
• Risken att insjukna är ca 15% om en fä har psoriasis,
70% mellan enäggstvillingar
Uppkomstorsaker/-mekanismer
• Aktivering av immunceller leder till en
kaskad av inflammation i huden och eller
lederna
• Det utlösande antigenet är oftast okänt
förutom Streptokocker som utlöser så
kallad guttat psoriasis
Provocerande/utlösande
faktorer
• Livsstil som fetma, rökning och alkohol. Rökning, t ex, är
3 gånger vanligare bland psoriatriker än en matchad
normalpopulation.
• Läkemedel som betablockare, ACE-hämmare, litium,
klorokin och interferon
• Infektioner, ffa Streptokocker, men även HIV och
virusinfektioner
• Stress, psykiska trauman
• Traumatisering av huden/köbnerisering
Psoriasisartrit
• Kronisk inflammatorisk ledsjukdom
• Orsakar smärta, svullnad och stelhet
• Kan ge förstörda leder i sin svåraste form.
Detta är ovanligt!
• Drabbar ca 25%
Pssoriasisimmunologi
• Proinflammatoriska mediatorer; TNF-α, IL1 och IL-6 uttrycks i epidermis
• Proliferationsmarkörer som IL-20
• VEGF som stimulerar angioneogenes
• Adhesionsmolekyler i de vidagde dermala
kakpillärerna som VCAM-1 och ICAM-1
fångar in T-lymfoocyterna som migrerar ut
i huden
PSORIASIS
Utvecklingen av patogena Th17celler
Th1: (IL2, IFN , TNF)
IL12
IL23 + IL1
Th0
IL4
Th2: IL4, IL5, IL13
Louten J. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 1004-1011.
Th17: IL6, IL17, IL22, TNF
• Th-1 lymfocyter dominerar och uttrycker
TNF-α, IL-12 och IFN-γ
• Th-17 spelar en viktig roll med produktion
av IL-17, IL22 m fl cytokiner
• Makrofager och DC uttrycker IL-23
• Aktiverade T-lymfocyter liksom TNF
påvisas i synnovia och hud, högre
koncentrationer i pso-plack
• TNF bildas av keratinocyter, mastceller
och makrofager
Behandling av psoriasis
• Smörjning med kortison eller kombinationer
med D-vitamin
• Ljusbehandling med UVB
• Systemläkemedel som påverkar
immunsystemet som Methotrexat, ges i
tabletter eller injektion
• Biologiska läkemedel som ges i injektion eller
dropp (tabletter kommer!)
• Samt en lång rad kombinationer av dessa
behandlingar
Effektmått
• PASI: Psoriasis Area and Severity Index
väger samman yta med rodnad och
tjocklek av placken och fjällningen 0-72.
En minskning med värdet med 75% är ofta
använt i studier (PASI 75)
• BSA = kroppsyta i % med psoriasis
• DLQI: Dermatology Life Quality Index 030, 10 frågor med 0-3 poäng
PASI: Assessing Extent and Severity of Psoriasis
Clinical response is measured by % reduction in PASI
PASI 9.7*
Moderate
PASI 17.1*
PASI 31#
Severe
*Heydendael et al, N Engl J Med 2003;349:658-65,
# Courtesy of Dr Dalaker
Effekt vid behandling med äldre
läkemedel (andel som uppnår PASI 75)
• Methotrexat 36%, studie jämfört med
Humira (dock låg dos!). I annan studie
60%
• Neotigason 20-40%, snarare åt det lägre
hållet
• Ciklosporin ca 80%
• PUVA och NB-UVB ca 80%
(ljusbehandling)
BEHANDLING MED TNF-HÄMMARE VID PSORIASIS
Svår psoriasis och “the rule of
tens”:
– en rekommendation
•Patienter som uppfyller något av nedanstående kriterier:
– Kan anses ha svår psoriasis
– Indikation för systemisk behandling, krävs för biologics
Body Surface
Area >10 %
PASI >10
Endera av dessa
DLQI >10
Finley. Br J Dermatol 2005; 152: 861-867.
BEHANDLING MED TNF-HÄMMARE VID PSORIASIS
Översikt av TNF-hämmare vid
psoriasis
Infliximab
(Remicade)
Adalimumab (Humira)
Etanercept
(Enbrel)
–Samtliga TNF-hämmare har god eller mycket
god effekt
–Biverkansprofilerna för dessa läkemedel är lika
15
Anti-TNF Molecular Design
Infliximab
Murine variable domain
Human constant Domain
Chimeric mAb 75% human 25% murine
Human p75 TNF receptor
Etancercept
Human constant Domain
Recombinant sTNF-R construct
Recombinant human variable domain
Adalimumab
Human constant Domain
Humanized anti-TNF monoclonal antibody
19
Neutralization of TNF- by Infliximab
Macrophages
Keratinocytes
Dendritic Cells
Activated T-cells
Infliximab targets
transmembrane TNF-
Infliximab targets
soluble TNF-
Binds only to human
TNF with high:
– Specificity
– Affinity
– Avidity
Remicade Summary of Product Characteristics
Infliximab targets
receptor-bound
TNF-
Enbrel (etanercept)
• Löslig receptor som ges som injektion 1
(oftast) eller 2 gånger i veckan
• Kan ges till barn från 8 år med dosering
efter vikt (max 50mg/vecka), enda med
godkänd barnindikation
• Relativt långsamt insättande effekt
• Starkare effekt på både hud och leder vid
kombination med Methotrexate
Remicade (infliximab)
• Antikropp som ges i dropp under 2 timmar
var 8.e vecka, tätare i början
• Snabb och stark effekt
• Större risk för allergiska reaktioner vid
infusion än för läkemedel som ges som
injektioner
Humira (adalimumab)
• Fullt human antikropp (inga främmande
proteiner från mus, åtminstone i Fabdelen)
• Ges som injektion varannan vecka, efter
initial bolus
• Rätt snabb effekt
BEHANDLING MED TNF-HÄMMARE VID PSORIASIS
Effekt
av
TNF-hämmare
vid
plackpsoriasis
Andel patienter som uppnår PASI 75 vid vecka 10-16
Andel patienter (%)
Vecka 12 1,2
Vecka 16 3
100
100
80
80
60
40
49
34
100
71
60
40
40
20
0
0
Etanercept Etanercept
25 mg
50 mg
2 ggr/vecka 2 ggr/vecka
1. Papp KA et al. Br J Dermatol 2005; 152(6): 1304-1312.
2. Leonardi C et al. N Engl J Med 2003; 349(21): 2014-2022.
80
80
60
20
20
Vecka 10 4
Adalimumab 40 mg
varannan vecka
1 x 80 mg
induktionsbehandlin
g
0
Infliximab 5 mg/kg
v 0, 2 och 6
3. Menter A et al. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 106.
4. Reich K et al. Lancet 2005; 366: 1367.
EXPRESS
Percent of Respondents
No Impact of Psoriasis on QoL in Majority of
Infliximab-Treated Patients: DLQI at Week 24
100%
80%
60%
40%
65.9%
DLQI 0-1
20%
0%
Infliximab Baseline
No effect (0-1)
Moderate effect (6-10)
Extremely large effect (21-30)
Infliximab Week 24
Small effect (2-5)
Very large effect (11-20)
Reich K, et al. Br J Dermatol. 2006;154(6):1161
Kombinationer?
• Mtx i tillägg till Eta har visat klart bättre effekt vid
RA, men även ett par mindre studier vid PsO
• Acitretin + Eta; 25 +25mg lika bra som 25mgx2
Eta utan acitretin
• För Ada mindre väl studerat/dokumenterat, men
sannolikt mindre risk för ak-utveckling och bättre
effekt (?) vid tillägg av Mtx
• Kombination med ljus kan inte rekommenderas i
dagsläget, få studier gjorda, oklarhet om evt
risker för nonmelanoma skincancer
Nya biologiska läkemedel
• Anntikroppar som ges som injektioner i fettväven
• Riktas mot andra signalämnen (Il12/-23) än de
tidigare som var mot TNF
• Bromsar utvecklingen av vissa vita blodkroppar
(Th17) och deras produktion av cytokiner
• Verkar minst lika effektiva och har ännu mindre
biverkningar (än så länge)
• Ungefär samma kostnad; 165 000 första året,
därefter ca 130 000/år
Stelara (Ustekinumab)
• Ges i sc-injektion v 0 och 4, därefter var 12.e
vecka
• Doseras efter vikt; 45mg till 90kg, 90mg över
• Effektmässigt lika med Humira; i dosen 90mg
uppnådde 76% PASI 75 v 14
• Inte lika bra mot artrit som TNF-blockarna, men
har effekt
• Prövas även mot Crohns sjukdom
Golimumab, Simponi
•
•
•
•
•
Fullt human antikropp
Framställs av transgena möss
Indikationer; RA (alltid med Mtx), AS, PsA
Ges som sc injektion 1/månad
Fas III studie visade en PASI 75 reduktion hos 40% efter
14 veckor (50mg/månad) och 58% (100mg/månad)
• 50% efter 24 veckor med 50mg/månad
• Lägre förekomst av lokala infusionsreaktioner än ffa
Enbrel
Kavanaugh et al, Arthritis and Rheumatism 4, 2009, 976-986
Certolizumab, Cimzia
• Pegylerat Fab-fragment av antiTNFblockarantikroppp
• Framställs av E.coli, ej musovarier
• Indikation RA (Crohn, ej i Sverige)
• Ges som sc injektion varannan vecka efter en
induktionsfas med tätare injektioner
• Ger inte injektionsreaktioner
• Ger inte utveckling av dsDNA
• Ingen studie med utvärdering av effekt på PsO
Abatacept/Orenzia
• Fusionsprotein av CTLA och IgG1 som
blockerar CD28
• Ger en blockering av T-lymfocyt aktivering
• Mer immunsupprimerande än TNFblockarna
• Godkänd indikaton RA, men tänkbar för
PsA (PsO?)
Tofacitinib/Tasocitinib
• JAK-hämmare
• Liten molekyl, ges per os
• Hämmar induktion av Rantes, IP10 och
MCP1
• Fas III-studier på psoriasis
• Väntas bli godkänd för behandling av RA i
år
Vinster med biologisk
behandling
• Hjälper ofta när ingen annan behandling hjälper!
• Utomordentligt god effekt på ledsjukdomen,
stoppar ledförstörelse
• Ingen eller mycket liten risk för organskador
• Inga interaktioner, dvs krockar inte med andra
mediciner
• Få subjektiva biverkningar som är vanliga med
äldre systembehandling
• Lite behov av kontroller eller blodprover
• Kanske på sikt minskad risk för hjärt-kärl sjukdom,
detta är visat vid behandling mot reumatisk sjukom
Vilka patienter skall få behandling?
Nationella riktlinjer
• Utbredd svår psoriasis där annan
systembehandling ej ger effekt eller inte
tolereras. PASI, BSA (% av kroppsyta) eller
DLQI >10
• Skall ha provat äldre systembehandling med
bristande effekt, eller…
• Pat med risk för organbiverkningar eller
interaktioner vid annan systembehandling
• Samtidig Psoriasisartrit
Hur många får biologisk
behandling?
• Ca 125 miljoner i världen med psoriasis
• Ca 150 tusen som fått biologisk behandling på
psoriasisindikation (inklusive psorisisartrit) , dvs
en dryg promille!
• Uppskattat behov: 3-5% av patienterna (?), dvs
lågt räknat 5 miljoner patienter
• Stora skillnader mellan landstingen i Sverige;
Gotland och Skåne i topp, Vgr och Östergötland
i botten