Psoriasis, modern behandling Tore Särnhult 120202 Många olika former • Drabbar inte bara huden utan ofta lederna • Associerad med metabola sjukdomar som diabetes och högt blodtryck • Samsjuklighet även med inflammatorisk tarmsjukdom • Kan således ses som en autoimmun och inflammatorisk systemsjukdom Ärftlighet • Så kallad komplext nedärvd sjukdom • Ett 20-tal genloci med (olika stark) sjukdomsassociation har hittats • Kraftig association till HLA Cw-6, för psoriasis artrit snarare till HLA B-27 • Sjukdomsdebut oftast i 20 åå (PsO 1), alternativt en senare debuterande form >40 år (PsO 2) • Risken att insjukna är ca 15% om en fä har psoriasis, 70% mellan enäggstvillingar Uppkomstorsaker/-mekanismer • Aktivering av immunceller leder till en kaskad av inflammation i huden och eller lederna • Det utlösande antigenet är oftast okänt förutom Streptokocker som utlöser så kallad guttat psoriasis Provocerande/utlösande faktorer • Livsstil som fetma, rökning och alkohol. Rökning, t ex, är 3 gånger vanligare bland psoriatriker än en matchad normalpopulation. • Läkemedel som betablockare, ACE-hämmare, litium, klorokin och interferon • Infektioner, ffa Streptokocker, men även HIV och virusinfektioner • Stress, psykiska trauman • Traumatisering av huden/köbnerisering Psoriasisartrit • Kronisk inflammatorisk ledsjukdom • Orsakar smärta, svullnad och stelhet • Kan ge förstörda leder i sin svåraste form. Detta är ovanligt! • Drabbar ca 25% Pssoriasisimmunologi • Proinflammatoriska mediatorer; TNF-α, IL1 och IL-6 uttrycks i epidermis • Proliferationsmarkörer som IL-20 • VEGF som stimulerar angioneogenes • Adhesionsmolekyler i de vidagde dermala kakpillärerna som VCAM-1 och ICAM-1 fångar in T-lymfoocyterna som migrerar ut i huden PSORIASIS Utvecklingen av patogena Th17celler Th1: (IL2, IFN , TNF) IL12 IL23 + IL1 Th0 IL4 Th2: IL4, IL5, IL13 Louten J. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 1004-1011. Th17: IL6, IL17, IL22, TNF • Th-1 lymfocyter dominerar och uttrycker TNF-α, IL-12 och IFN-γ • Th-17 spelar en viktig roll med produktion av IL-17, IL22 m fl cytokiner • Makrofager och DC uttrycker IL-23 • Aktiverade T-lymfocyter liksom TNF påvisas i synnovia och hud, högre koncentrationer i pso-plack • TNF bildas av keratinocyter, mastceller och makrofager Behandling av psoriasis • Smörjning med kortison eller kombinationer med D-vitamin • Ljusbehandling med UVB • Systemläkemedel som påverkar immunsystemet som Methotrexat, ges i tabletter eller injektion • Biologiska läkemedel som ges i injektion eller dropp (tabletter kommer!) • Samt en lång rad kombinationer av dessa behandlingar Effektmått • PASI: Psoriasis Area and Severity Index väger samman yta med rodnad och tjocklek av placken och fjällningen 0-72. En minskning med värdet med 75% är ofta använt i studier (PASI 75) • BSA = kroppsyta i % med psoriasis • DLQI: Dermatology Life Quality Index 030, 10 frågor med 0-3 poäng PASI: Assessing Extent and Severity of Psoriasis Clinical response is measured by % reduction in PASI PASI 9.7* Moderate PASI 17.1* PASI 31# Severe *Heydendael et al, N Engl J Med 2003;349:658-65, # Courtesy of Dr Dalaker Effekt vid behandling med äldre läkemedel (andel som uppnår PASI 75) • Methotrexat 36%, studie jämfört med Humira (dock låg dos!). I annan studie 60% • Neotigason 20-40%, snarare åt det lägre hållet • Ciklosporin ca 80% • PUVA och NB-UVB ca 80% (ljusbehandling) BEHANDLING MED TNF-HÄMMARE VID PSORIASIS Svår psoriasis och “the rule of tens”: – en rekommendation •Patienter som uppfyller något av nedanstående kriterier: – Kan anses ha svår psoriasis – Indikation för systemisk behandling, krävs för biologics Body Surface Area >10 % PASI >10 Endera av dessa DLQI >10 Finley. Br J Dermatol 2005; 152: 861-867. BEHANDLING MED TNF-HÄMMARE VID PSORIASIS Översikt av TNF-hämmare vid psoriasis Infliximab (Remicade) Adalimumab (Humira) Etanercept (Enbrel) –Samtliga TNF-hämmare har god eller mycket god effekt –Biverkansprofilerna för dessa läkemedel är lika 15 Anti-TNF Molecular Design Infliximab Murine variable domain Human constant Domain Chimeric mAb 75% human 25% murine Human p75 TNF receptor Etancercept Human constant Domain Recombinant sTNF-R construct Recombinant human variable domain Adalimumab Human constant Domain Humanized anti-TNF monoclonal antibody 19 Neutralization of TNF- by Infliximab Macrophages Keratinocytes Dendritic Cells Activated T-cells Infliximab targets transmembrane TNF- Infliximab targets soluble TNF- Binds only to human TNF with high: – Specificity – Affinity – Avidity Remicade Summary of Product Characteristics Infliximab targets receptor-bound TNF- Enbrel (etanercept) • Löslig receptor som ges som injektion 1 (oftast) eller 2 gånger i veckan • Kan ges till barn från 8 år med dosering efter vikt (max 50mg/vecka), enda med godkänd barnindikation • Relativt långsamt insättande effekt • Starkare effekt på både hud och leder vid kombination med Methotrexate Remicade (infliximab) • Antikropp som ges i dropp under 2 timmar var 8.e vecka, tätare i början • Snabb och stark effekt • Större risk för allergiska reaktioner vid infusion än för läkemedel som ges som injektioner Humira (adalimumab) • Fullt human antikropp (inga främmande proteiner från mus, åtminstone i Fabdelen) • Ges som injektion varannan vecka, efter initial bolus • Rätt snabb effekt BEHANDLING MED TNF-HÄMMARE VID PSORIASIS Effekt av TNF-hämmare vid plackpsoriasis Andel patienter som uppnår PASI 75 vid vecka 10-16 Andel patienter (%) Vecka 12 1,2 Vecka 16 3 100 100 80 80 60 40 49 34 100 71 60 40 40 20 0 0 Etanercept Etanercept 25 mg 50 mg 2 ggr/vecka 2 ggr/vecka 1. Papp KA et al. Br J Dermatol 2005; 152(6): 1304-1312. 2. Leonardi C et al. N Engl J Med 2003; 349(21): 2014-2022. 80 80 60 20 20 Vecka 10 4 Adalimumab 40 mg varannan vecka 1 x 80 mg induktionsbehandlin g 0 Infliximab 5 mg/kg v 0, 2 och 6 3. Menter A et al. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 106. 4. Reich K et al. Lancet 2005; 366: 1367. EXPRESS Percent of Respondents No Impact of Psoriasis on QoL in Majority of Infliximab-Treated Patients: DLQI at Week 24 100% 80% 60% 40% 65.9% DLQI 0-1 20% 0% Infliximab Baseline No effect (0-1) Moderate effect (6-10) Extremely large effect (21-30) Infliximab Week 24 Small effect (2-5) Very large effect (11-20) Reich K, et al. Br J Dermatol. 2006;154(6):1161 Kombinationer? • Mtx i tillägg till Eta har visat klart bättre effekt vid RA, men även ett par mindre studier vid PsO • Acitretin + Eta; 25 +25mg lika bra som 25mgx2 Eta utan acitretin • För Ada mindre väl studerat/dokumenterat, men sannolikt mindre risk för ak-utveckling och bättre effekt (?) vid tillägg av Mtx • Kombination med ljus kan inte rekommenderas i dagsläget, få studier gjorda, oklarhet om evt risker för nonmelanoma skincancer Nya biologiska läkemedel • Anntikroppar som ges som injektioner i fettväven • Riktas mot andra signalämnen (Il12/-23) än de tidigare som var mot TNF • Bromsar utvecklingen av vissa vita blodkroppar (Th17) och deras produktion av cytokiner • Verkar minst lika effektiva och har ännu mindre biverkningar (än så länge) • Ungefär samma kostnad; 165 000 första året, därefter ca 130 000/år Stelara (Ustekinumab) • Ges i sc-injektion v 0 och 4, därefter var 12.e vecka • Doseras efter vikt; 45mg till 90kg, 90mg över • Effektmässigt lika med Humira; i dosen 90mg uppnådde 76% PASI 75 v 14 • Inte lika bra mot artrit som TNF-blockarna, men har effekt • Prövas även mot Crohns sjukdom Golimumab, Simponi • • • • • Fullt human antikropp Framställs av transgena möss Indikationer; RA (alltid med Mtx), AS, PsA Ges som sc injektion 1/månad Fas III studie visade en PASI 75 reduktion hos 40% efter 14 veckor (50mg/månad) och 58% (100mg/månad) • 50% efter 24 veckor med 50mg/månad • Lägre förekomst av lokala infusionsreaktioner än ffa Enbrel Kavanaugh et al, Arthritis and Rheumatism 4, 2009, 976-986 Certolizumab, Cimzia • Pegylerat Fab-fragment av antiTNFblockarantikroppp • Framställs av E.coli, ej musovarier • Indikation RA (Crohn, ej i Sverige) • Ges som sc injektion varannan vecka efter en induktionsfas med tätare injektioner • Ger inte injektionsreaktioner • Ger inte utveckling av dsDNA • Ingen studie med utvärdering av effekt på PsO Abatacept/Orenzia • Fusionsprotein av CTLA och IgG1 som blockerar CD28 • Ger en blockering av T-lymfocyt aktivering • Mer immunsupprimerande än TNFblockarna • Godkänd indikaton RA, men tänkbar för PsA (PsO?) Tofacitinib/Tasocitinib • JAK-hämmare • Liten molekyl, ges per os • Hämmar induktion av Rantes, IP10 och MCP1 • Fas III-studier på psoriasis • Väntas bli godkänd för behandling av RA i år Vinster med biologisk behandling • Hjälper ofta när ingen annan behandling hjälper! • Utomordentligt god effekt på ledsjukdomen, stoppar ledförstörelse • Ingen eller mycket liten risk för organskador • Inga interaktioner, dvs krockar inte med andra mediciner • Få subjektiva biverkningar som är vanliga med äldre systembehandling • Lite behov av kontroller eller blodprover • Kanske på sikt minskad risk för hjärt-kärl sjukdom, detta är visat vid behandling mot reumatisk sjukom Vilka patienter skall få behandling? Nationella riktlinjer • Utbredd svår psoriasis där annan systembehandling ej ger effekt eller inte tolereras. PASI, BSA (% av kroppsyta) eller DLQI >10 • Skall ha provat äldre systembehandling med bristande effekt, eller… • Pat med risk för organbiverkningar eller interaktioner vid annan systembehandling • Samtidig Psoriasisartrit Hur många får biologisk behandling? • Ca 125 miljoner i världen med psoriasis • Ca 150 tusen som fått biologisk behandling på psoriasisindikation (inklusive psorisisartrit) , dvs en dryg promille! • Uppskattat behov: 3-5% av patienterna (?), dvs lågt räknat 5 miljoner patienter • Stora skillnader mellan landstingen i Sverige; Gotland och Skåne i topp, Vgr och Östergötland i botten