Läkemedel för avancerad terapi
Lennart Åkerblom
Läkemedelsverket
Dialog kring aktuella vävnadsfrågor, 19 oktober, 2016, Stockholm
1
Läkemedel för avancerade terapier
• Ny lagstiftning sedan 30 december 2008:
- Läkemedel för genterapi
- Läkemedel för somatisk cellterapi
- Vävnadstekniska produkter
• Överstatlig läkemedelskommitté
• Centralt marknadsgodkännande
• Nationella beslut om klinisk prövning
• Sjukhusundantagsprodukt
2
Regulatoriskt system
Blod
2002/98/EC
Klinisk prövning
2001/20/EC
"Annex I"
2009/120/EC
Andra
startmaterial
Vävnader / Celler
2004/23/EC
Läkemedel
"Community Code"
Dir. 2001/83/EC
Läkemedel
Centraliserade
proceduren
Reg. (EC) 726/2004
Förordning för
avancerade terapiläkemedel
GMP
2003/94/EC
Ändringsförordning
1234/2008/EC
“Denna förordning fastställer specifika regler gällande godkännande,
rådgivning och säkerhetsbevakning av avancerade terapiläkemedel.”
3
Historisk bakgrundFörordning för avancerade terapier
• Lagtexten till Förordningen om avancerade terapier
utarbetades under 2005 – 2007
• Vävnadstekniska produkter blir en ny grupp av medicinska
produkter som skall regleras som läkemedel
• Gen- och cellbaserade läkemedel regleras sedan 2003 som
läkemedel via direktiv 2001/83/EG
• Frågeställning som debatterades: Ska alltid "manipulerade"
celler betraktas och regleras som läkemedel?
4
Avancerade terapier del av den regenerativa medicinen
Produkter som spänner över ett vitt fält, från
• regenerering av skadad vävnad,
• immunmodulering och
• genöverföring
5
Tre procedurer för ATMPs
Centrala proceduren inom EU
Marknadsgodkännande
Klinisk prövning (nationellt)
Tillstånd
klinisk
prövning
Sjukhusundantaget (nationellt)
Tillverkningstillstånd
6
Exempel på avancerade terapier
• Dentritiska celler för behandling av cancer
(immunaktivering via antigenpresenterade celler)
• Kondrocytimplantat för behandling av broskskador
• Autologa celler för att reparera kardiovaskulär
vävnad
• Genvektor för behandling av enzymdefekt (lipas)
• Mesenkymala stromaceller för behandling av
vävnadsavstötning (GvHD)
7
Godkända genterapiprodukter
•
•
•
•
Glybera; virusvektor - lipasbrist
Imlygic; virusvektor – onkolytiskt virus
Zalmoxis; genmodifierade T-celler ; TK kinas genen
Strimvelis; genmodifierade CD34+ celler; ADA genen
8
Aktiva substanser
ökande komplexitet
9
Aktiva substanser –
genterapi
Plasmidvektor
Virusvektor
10
När blir en vävnads- och cellterapi läkemedel?
Transplantation:
• Minimalt manipulerade autologa/ allogena celler för
homolog användning
• Minimalt manipulerad vävnad för homolog
användning
___________________________________________
Läkemedel:
• Minimalt manipulerade celler för heterolog
användning
• Mer extensivt manipulerade celler och vävnader
11
Gränsdragning mellan läkemedel och celler för
transplantation
Grund för klassning bestäms i stort i annex 1 till förordningen om
avancerad terapi (1394/2007) där de bearbetningssteg som inte innebär
en väsentlig modifiering av vävnaderna och cellerna räknas upp:
• Skärande bearbetning
• Strålning
• Malning
• Separering, koncentrering
eller rening av celler
• Formning
• Centrifugering
• Blötläggning i antibiotiska
eller antimikrobiella lösningar
• Sterilisering
• Filtrering
• Frystorkning
• Frysning
• Frysförvaring
Odlade broskceller för regenerering av brosk
Sfäroider
Cellodling
Matrix
Kondrocyter
13
Tillverkning av cellbaserad terapiprodukt
Tre viktiga moduler som är bundna till varandra.
1. Startmaterial
2. Tillverkningsprocess
3. Frisläppning/ slutkontroll
14
Processstryrning via kontroller och validering
1. Startmaterial
- kontroll av: vävnad/ celler; frånvaro av
infektionsagens; transport
2. Tillverkningsprocess
- in processkontroller: cellmarkörer; mikrobiologisk
kontroll
3. Frisläppning
- analys av produkt enligt specifikation
15
Föreskrifter om vävnader och celler
• Lagen (2008:286) om kvalitets- och säkerhetsnormer vid hantering av mänskliga vävnader och
celler
• Förordningen (2008:414) om kvalitets- och
säkerhetsnormer vid hantering av mänskliga
vävnader
• LVs föreskrift om vävnader och celler (LVFS 2008:12)
• Vägledning LVFS 2008:12
• LVFS 2011:4 Ändring i Läkemedelsverkets
föreskrifter (LVFS 2008:12)
Vägledning LVFS 2008:12
• Bearbetas vävnaderna eller cellerna på ett sådant sätt
att de efter bearbetningen klassificeras som, eller ingår i,
ett läkemedel krävs tillverkningstillstånd utfärdat av
Läkemedelsverket.
• Hänvisning till bilaga till förordning 1394/2007 om
manipulering av vävnader och celler.
• Om syftet är att mångfaldiga celler genom odling är detta
att betrakta som bearbetning och tillverkningstillstånd
krävs.
17
Klassificering av Läkemedel för avancerad
terapi
• "Reflection paper on classification" uppdateras nu
efter en konsultationsfas som avslutades 31/10 2014.
• Ändringarna återspeglar 5 års erfarenhet av
Förordningen för avancerad terapi
• Särskilt har informationen om substantiell
manipulering och icke-homolog användning
uppdaterats för att tydliggöra gränsdragningen
mellan läkemedel och transplantation
18
Sjukhusundantaget
Läkemedel för avancerad terapi för vård av enskild
patient:
• icke- rutinmässigt
• enligt särskilda kvalitetsnormer
som används
• enligt läkares förskrivning
• på ett sjukhus i samma medlemsstat
• under en läkares exklusiva yrkesmässiga ansvar
• LVFS 2011:3 "sjukhusundantaget"
19
Kliniska läkemedelsprövningar
• En klinisk prövning är en undersökning som syftar
till att t.ex. upptäcka eller verifiera de kliniska,
farmakologiska eller farmakodynamiska effekterna
av ett läkemedel.
• Syftet med prövningen kan också vara att identifiera
eventuella biverkningar, studera absorption,
distribution, metabolism och utsöndring av ett
läkemedel i syfte att säkerställa dess säkerhet och
effekt.
• Läkemedelsverkets föreskrifter LVFS 2011:19 om
kliniska läkemedelsprövningar på människor.
20
Behandling enligt sjukhusundantag eller klinisk
läkemedelsprövning?
Sjukhusundantag
Läkemedelsprövning
Risk-nytta värdering
Läkare/verksamhetschef,
enskild patient
Läkemedelsverket/
Etikprövningsnämnd
Protokoll, inklusions- &
exklusionskriterier,
randomisering
Nej
Ja
Dokumenterat informerat Nej
samtycke
Ja
Biverkningsrapport
Ja
Ja
Systematisk utvärdering
av effekt/säkerhet
Nej, fåtal patienter
Ja
Hur kontakta Läkemedelsverket?
• Via vår hemsida: kontakta Läkemedelsverket
• Ansökan för begäran av regulatorisk och/ eller
vetenskaplig rådgivning (blankett på LVs hemsida).
• Via telefonkontakt eller e-post:
- Lennart Åkerblom ([email protected])
- registrator ([email protected])
22
