Genetisk diagnostik vid neuropsykiatriska

Genetisk diagnostik vid
neuropsykiatriska funktionshinder
MaiBritt Giacobini, MD,PhD
PRIMA Barn och Vuxenpsykiatri AB
3 Maj, 2012
Upplägg
Lite om neuropsykiatriska
funktionshinder
Miljöfaktorer
Gener och kromosomer
Vad talar för ärftliga faktorer vid
neuropsykiatriska funktionshinder
Genetiska förändringar vid
neuropsykiatriska funktionshinder
Frågor
Neuropsykiatriska funktionshinder?
Hur vanliga?
• Diagnos
Prevalens
pojke:flicka
• ADHD
5%
3:1
• Dyslexi
5%
2:1
• Mental retardation
1- 3%
1.6:1
• Tourettes syndrom
0.5%
9:1
• Aspergers syndrom
0.4% - 0.8%
4:1
• Autism
0.2% - 0.4%
4:1
Autismspektrumtillstånd
Det finns flera typer av autism
Asperger syndrom
Desintegrativ störning hos barn
Autistiskt syndrom
Retts syndrom
Genomgripande störning i utvecklingen
UNS( = PDD-NOS)
Autism - Bakgrund
• Autism är ett neuropsykiatriskt funktionshinder som påverkar
– Samspel med andra
– Språk och kommunikation
Ofta har individer med autism
- Begränsade intressen
- Svårt med abstrakt tänkande
- Svårt med koncentration och motorik
Ca 1% av befolkningen
Vanligare hos pojkar än flickor
Etiologi - föreslagna miljöfaktorer
•
•
•
•
•
•
•
•
Alkoholexposition under graviditet
Läkemedelsexponering under fosterlivet (tex valproat)
Hög maternell/paternell ålder
Prenatal testosteron exponering
Pre/perinatala virusinfektioner (tex röda hund)
Låg födelsevikt
Syrebrist vid gravididtet/förlossning
Mässlingvaccin
• Leo Kanner (1943) och Hans Asperger (1944)
beskriver autism
• Bägge beskrev en medfödd,trolig genetisk defekt
• Asperger noterade pappor med likartade
svårigheter som sina söner
Fetalt alkohol syndrom (FAS)
• 0,5 – 2/1000 födda i USA
• Tillväxthämning
• Dysmorfa drag tex smala ögonspringor
• Dålig koordination
• Hyperaktivitet
• Inlärningssvårigheter
• Språkstörning, försening
• autismpektrumproblematik
• Utvecklingsstörning
• Sömnstörningar som spädbarn
• Göteborgsstudie ’80tal visar alkohol skada hos 8% av barn
med MMR
Kön
Fragilt X syndrom
Cystisk fibros
Downs syndrom
100%
Miljö
ADHD
Autism
100%
Genetisk
Lite om gener och kromosomer
Varje cell
innehåller hela vår
arvsmassa
46 stycken kromosomer……
Varje kroppscell innehåller
46 kromosomer (23 par)
Kvinna
Man
Kromosomband – ”adressen” för en förändring
Kromosom
Cellkärna
Genetisk sjukdom
orsakas av
genetiska
förändringar mutationer
Cell
Gen
DNA molekylen
Varje kromosom består av en lång
sträng av DNA
DNA är uppbyggt av fyra olika
typer av byggstenar som ligger på
rad;
adenin, cytosin,
guanin och tymin
Den genetiska koden…
Tre baser…
kodar för…
en aminosyra.
Epigenetik
• Epigenetiska mekanismer:
reglerar var, när och
hur ett arvsanlag uttrycks
Vad talar för genetiska faktorer vid
neuropsykiatriska funktionshinder?
• Familjestudier
• Adoptionsstudier
• Tvillingstudier
Familjestudier
• Upprepningsrisk hos syskon ca 5%
• Vanligt med psykiatriska diagnoser
samt milda autistiska drag hos
släktingar
• Ansamling i familjer kan förklaras av en delad miljö - behov a adoptions
och tvillingstudier
Adoptionsstudier
Föräldrar till adopterade barn med autism
har färre autistiska drag än biologiska
föräldrar
Få studier, metodologiska svårigheter men
antyder en ärftlig komponent i
utvecklingen av autism
Tvillingstudier
• Konkordans hos enäggstvillingar
mellan 60 - 90% och konkordans
hos tvåäggstvillingar 0 - 10%
Metoder för att hitta autismgener
•
•
•
•
•
Kromosom analys
FISH/MLPA
Subtelomer screening
Kandidat gen studier
Gene sekvensning
Whole-genome screening methodoligies
»
26 april 2012
(cgh-array)
Familje- och syskonstudier
• Ett tjugotal studier
• Regioner identifierade på alla kromosomer!
• Några återkommande regioner:
2q31
7q31
15q11q13
16p11.2
Xp22
Några Kandidatgener
•
•
•
•
•
•
•
•
SLC25A12
RELN
FOXP2
UBE3A
GABRB3
SLC6A4
SHANK3
NLGN4
2q31
Transportör
7q22
Celladhesion neuron
7q31
Transkriptionsfaktor
15q11q13 Nedbrytning av proteiner
15q11q13 GABA-receptor
17q11q12 Serotonintransportör
22q13
Synapsfunktion
Xp22
Interaktion mellan nervceller
• CNTNAP2 7q35
Cell adhesion
Genetiska Faktorer
Viktiga i ca 60 -90% av individer med ASD
Kromosom avvikelser
Trisomier,
obalanserade translokationer, könskromosomavvikelser
Microdeletioner/duplikationer
tex Smith Magenis, Williams, Prader -Willi, del22q11
Monogena sjukdomar
NF1, tuberös skleros,
Fragilt X syndrom
Kromosomavvikelser
Down syndrom
Trisomi 21
Downs syndrom
• 1/700 födda barn –ca 120/år i Sverige
• C:a 10 % av alla barn med utvecklingsstörning har Downs
syndrom
• Den psykomotoriska utvecklingen sker långsammare
– Sitter, kryper, går senare
– Sen tal- och språkutveckling
Associerade problem
- Hjärtmissbildningar
- Infektioner
MICRODELETIONSSYNDROM
Syndrom
Ordet kommer från Grekiska och betyder
``springa tillsammans´´
Syndrom : En kombination av avvikelser som tros
ha en gemensam etiologi
Copy Number Variations - CNV
 Deletioner och duplikationer
 1000 baser - flera miljoner baser
 Från inga till flera hundra gener
 Ändrad gendos till en eller tre kopior istället för
normalt två
 Normala varianter eller sjukdomsframkallande?
 Riskfaktorer för olika symtom?
 CNV associerade till autism
Copy Number Variations - CNV
 Kända mikrodeletionssyndrom
 22q11 deletionssyndromet
 Williams syndrom - 7q11
 Smith-Magenis syndrom - 17p11.2
 Prader-Willi / Angelman - 15q11q13
 22q13 deletionssyndromet
 Mikrodeletioner/duplikationer kopplade till autism
 15q11q13 duplikation (maternell)
 16p11.2 deletion / duplikation
1-3%
1%
Mikrodeletioner/duplikationer kopplade till adhd
 16p13.11 duplikation
22q11 deletion syndrom








1/3000-1/4000
13
Hjärtfel
12
Gomdefekter
11
Oskarsdottir et al. Läkartidningen 44, vol 96, 1999
Immunologiska problem
Kalkbrist
11
Inlärningsproblem, beteendeavvikelser, koncentrationssvårigheter12
Utvecklingsförsening, IQ median 75
13.1
13.2
Karaktäristiskt utseende
13.2
22
Array comparative genomic hybridization (arrayCGH)
Labelled DNA samples
Test DNA
Mix samples and
place on the array
Array – oligonucleotide or BAC
Hybridization
Reference DNA
Balanced status
Gains of genomic material
26 april 2012
Loss of genomic material
37
deletion(22)(q11.2)
Deletions and/or duplications in non-affected individuals
(~8400 normal variants are described in the genome)
Smith-Magenis Syndrom
1/20,000
Symtom
–
–
–
–
–
–
–
Utvecklingsstörning
Dysmorfa drag
Beteendeavvikelse
Perifer neuropati
Kortvuxenhet
Språkförsening
Hes röst
Smith-Magenis Syndrom
Dysmorfologi
– Platt mellanansikte
– Brachycefali
– Framträdande panna
– Bred näsrot
– Kraftig haka
– Korta fingrar
•
•
•
•
•
Vivianne född 1982
Måttlig utvecklingsstörning
Språkförsening
Hypotoni
Dysmorfologi - Down syndrom??
Beteendestörning
– Utbrott
– Självskadande beteende
– Nedsatt smärtkänslighet
Smith-Magenis Syndrom
Deletion 17p.11.2
Potocki Lupski Syndrom
17p11.2 duplikation
Hypoton
Hjärt avvikelser
Utvecklingsförsening
Språk och
inlärningsproblem
Autism
Kända mikrodeletion och mikroduplikation syndrom
Decipher databas
Studie vid klinisk genetik
Array-CGH
230 patienter med autism har analyserats
Genetiska avvikelser hos 26 patienter (11%) som är
symptomförklarande
Monogena sjukdomar
Fragilt X
 Vanligaste formen av nedärvd
utvecklingsstörning
 Begåvningshandikapp
 Neuropsykiatriska symtom
 Fysiska symtom
 Mutation i FMR1-genen Xq27
expansion av CCG
 Liten expansion ringa symtom
 Stor expansion leder till metylering
och avstängning av genen - inget
protein bildas
Retts syndrom
Drabbar främst flickor
Initialt normal utveckling
Från 12 - 18 månaders ålder tillbakagång
Svår utvecklingsstörning, epilepsi, mikrocephali,
autism, typiska handrörelser, autonoma
störningar
Mutationer i MeCP2-genen Xq28
Nedreglerar andra gener genom epigenetiska
mekanismer
Sammanfattningsvis
Med dagens metoder hittar vi en genetisk orsak
i ca 10 – 15 %
Flera olika genvarianter som tillsammans ger en
sårbarhet?
Miljöfaktorer - negativa eller skyddande?
Varför söka orsaksdiagnos?
 Ger möjlighet till adekvat bedömning av
upprepningsrisk i familjen
 Bättre möjligheter till prognostisering
 Kan ge information om den underliggande biologiska
mekanismen, vilket i sin tur kan vara starten för nya
och bättre behandlingar
 Farmakogenetik – möjligheten att skräddarsy
behandling