Information från Läkemedelsverket nr 3, 2007

Information
från Läkemedelsverket
ÅRGÅNG 18 • NUMMER 3 • MAJ 2007
Biverkningsnytt ................................................ 15
Kabergolin och pergolid – risk för skada på
hjärtklaffarna
Kabergolin (till exempel Cabaser) som är godkänt för behandling av Parkinsons sjukdom kan
orsaka skada på hjärtklaffarna. Läkemedlet ska
därför endast användas när andra alternativ saknas.
Foto: Sjöberg Bild
Även sjuksköterskor får rapportera läkemedelsbiverkningar
Läkemedelsverket ger nu sjuksköterskor möjlighet att rapportera biverkningar.
Varningstriangeln tas bort ................................4
Från och med den 1 juli 2007 tas varningstriangeln som funnits på vissa läkemedelsförpackningar
bort. En text som betonar vikten av att patienten
själv bedömer sin körförmåga har förts in i läkemedlens bipacksedlar.
Förväxlingar av läkemedel – vad gör
Läkemedelsverket? ...........................................5
Läkemedelsförväxlingar innebär kostnader för samhället och faror för patientens hälsa. Läkemedelsverket
lägger ner stora resurser för att minimera risken för
förväxlingar.
Fråga patienter om intag av naturläkemedel inför operation ........................................7
Många patienter som söker medicinsk vård använder naturläkemedel. Artikeln belyser hur några av
de vanligaste naturläkemedlen kan ha betydelse
perioperativt.
Behandlingsrekommendation –
Erytropoietin och cancerrelaterad anemi ....9
I januari 2004 uppmanade Läkemedelsverket till
försiktighet vid användandet av erytropoietin baserat på data från två studier som tydde på att vissa
tumörer kunde påverkas i riktning mot ökad resistens mot kemoterapi och strålbehandling. Nu har
studier tillkommit som stöder återhållsamhet.
Data-mining som redskap för signalgenerering
Data-mining innebär att söka efter mönster i
stora datamängder med hjälp av olika statistiska modeller. Metoden kan användas för att
upptäcka biverkningssignaler i stora register.
Läkemedelsverket har i en retrospektiv genomgång använt metoden i det svenska biverkningsregistret.
Långtidsbehandling med glitazoner ökar risken
för frakturer hos kvinnor
Nya säkerhetsdata har framkommit för tiazolidindionerna Actos och Avandia samt kombinationer
med dessa läkemedel, angående ökad risk för frakturer hos kvinnor som behandlas med läkemedlen.
Interaktion mellan warfarin och grapefruktkärneextrakt
Efter rapporter om misstänkt interaktion mellan grapefruktkärneextrakt och warfarin har
Läkemedelsverkets laboratorium analyserat tre
olika grapefruktkärneextrakt-produkter och funnit interaktion mellan warfarin och konserveringsmedlet bensetoniumklorid.
Nya läkemedel .................................................. 26
Cubicin (daptomycin)
Dukoral
Intrinsa (testosteron)
Januvia (sitagliptin)
Mydraisert (tropikamid och fenylefrin)
Rectogesic (glyceryltrinitrat)
Remicade (infliximab) – ny indikation
Tygacil (tigecyklin)
Läkemedelsförmånsnämnden
informerar .......................................................... 51
1
Information från Läkemedelsverket NN:2004
Läkemedelsverkets webbplats – www.lakemedelsverket.se
Innehåll
Observanda
Nu försvinner varningstriangeln ........................... 4
Förväxlingar av läkemedel – vad gör
Läkemedelsverket? ................................................ 5
Ftalater i läkemedel – Läkemedelsverkets
kommentar .......................................................... 6
Fråga patienter om intag av naturläkemedel inför
operation .............................................................. 7
Erytropoietin och cancerrelaterad anemi
– Behandlingsrekommendation ........................ 9
Biverkningsnytt
Kabergolin och pergolid – risk för skada på
hjärtklaffarna ...................................................... 15
Keteks effekt och säkerhet omvärderad ................ 16
Även sjuksköterskor får rapportera
läkemedelsbiverkningar ....................................... 16
Mabthera och progressiv multifokal
leukoencefalopati ............................................... 17
Data-mining som redskap för
signalgenerering.................................................. 18
Långtidsbehandling med glitazoner ökar
risken för frakturer hos kvinnor ........................... 22
Interaktion mellan warfarin och
grapefruktkärneextrakt ........................................ 24
Biverkningsenheten har bytt namn ...................... 25
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
Ansvarig utgivare:
Gunnar Alvan
Läkemedelsmonografier
Cubicin (daptomycin) ......................................... 26
Dukoral .............................................................. 30
Intrinsa (testosteron) .......................................... 35
Januvia (sitagliptin) ............................................. 38
Mydriasert (tropikamid och fenylefrin) ................ 41
Rectogesic (glyceryltrinitrat) ............................... 43
Remicade (infliximab) ......................................... 45
Tygacil (tigecyklin) ............................................. 47
Läkemedelsförmånsnämnden
Raptiva tillbaka i förmånen med begränsad
subvention ......................................................... 51
Begränsad subvention för rökavvänjningsmedlet
Champix ............................................................. 51
Kammarrätten avslår överklagande för Ezetrol ..... 51
Länsrätten avslår överklagande för Undestor
Testocaps ............................................................ 52
Ökad kännedom om LFN bland läkare................ 52
Snabbguide till LFN:s beslut ............................... 52
Biverkningsblanketter
Biverkningsblankett ............................................ 53
Vad skall rapporteras ........................................... 54
Biverkningsblankett för djur ................................ 55
Rapportering av läkemedelsbiverkningar.............. 56
Redaktion:
Fredrik Brounéus, Kristina Bergström,
Christina Brandt och Christina Hambn
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Kommunikationsenheten,
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
AB Danagårds Grafiska 2007
2
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Observanda
Prenumerera på nyheter från
Läkemedelsverket!
Anmäl dig till vår prenumerationstjänst på www.lakemedelsverket.se och få
akut och aktuell biverkningsinformation, behandlingsrekommendationer och
monografier med mera direkt till din e-postadress.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
3
Observanda
Nu försvinner varningstriangeln
Från och med den 1 juli 2007 tas varningstriangeln som funnits på vissa läkemedelsförpackningar
bort. En text som betonar vikten av att patienten själv bedömer sin körförmåga, oavsett vilket läkemedel han eller hon använder, har förts in i läkemedlens bipacksedlar. Ändringen i märkningsföreskriften (LVFS 1994:11, ändrad och omtryckt genom LVFS 1995:11) har gällt sedan den 1 juli 2005.
Enligt vad Läkemedelsverket tidigare har informerat,
togs beslutet om att avskaffa varningstriangeln med
anledning av att människor reagerar mycket individuellt på läkemedel ur olika aspekter. En sådan aspekt är
bilkörning; vissa kan köra bil utan problem när de använder ett läkemedel, medan andra kan få körförmågan
kraftigt nedsatt (till exempel på grund av dåsighet eller
yrsel) av samma läkemedel. Problemet med triangelmärkningen var att personer som använde läkemedel
utan varningstriangel invaggades i en falsk trygghet
eftersom även dessa läkemedel kan påverka körförmågan för vissa individer. Enligt svensk lag är varje individ själv ansvarig för att bedöma om han eller hon är i
dugligt skick att ge sig ut i trafiken. Läkemedelsverket
bedömde att triangelmärkningen inte stämde överens
med lagtexten, eftersom den inte var ett heltäckande
stöd för konsumenten att luta sig mot.
Bedöm själv hur läkemedlet påverkar
körförmågan
Följande allmänna varningstext har nu införts i bipacksedeln för i princip samtliga läkemedel (undantagna är vitaminer, mineraler och de flesta läkemedel
avsedda för lokalbehandling):
”Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra riskfyllda
arbeten. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är användning av läkemedel
på grund av deras effekter och/eller biverkningar.
Beskrivning av dessa effekter och biverkningar finns
i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning. Diskutera med din läkare
eller apotekspersonal om du är osäker.”
Förpackningarna är efter halvårsskiftet märkta
med texten ”Läs bipacksedeln före användning”.
Liksom tidigare är det även viktigt att förskrivare
informerar sina patienter om vikten av att läsa bipacksedeln inför användning av läkemedlet.
Generellt sett är risken för nedsatt körförmåga störst
i början av en ny eller ändrad läkemedelsbehandling.
Dåsighet, trötthet eller yrsel, påverkad syn eller hörsel,
koncentrationssvårigheter, minnesstörningar, stress eller hyperaktivitet är exempel på faktorer som kan försämra körförmågan.
Från och med den 1 juli är
varningstriangeln borttagen
Den ändrade föreskriften trädde i kraft den 1 juli
2005. Varningstriangeln har fasats ut under en övergångsperiod, och har i vissa fall existerat parallellt
med den nya varningstexten i bipacksedeln. Senast
den 30 juni 2007 skall varningstriangeln vara borttagen från läkemedelsförpackningar.
Ytterligare information
Foto: Sjöberg Bild
Mer information samt ”Frågor & svar” för allmänheten finns på Läkemedelsverkets webbplats www.
lakemedelsverket.se, på Apotekets webbplats www.
apoteket.se och på FASS webbplats www.fass.se.
Generellt sett är risken för nedsatt körförmåga störst i
början av en ny eller ändrad läkemedelsbehandling.
4
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Observanda
Förväxlingar av läkemedel – vad gör
Läkemedelsverket?
Läkemedelsförväxlingar innebär kostnader för samhället och kan medföra faror för patientens hälsa. Läkemedelsverket lägger ner stora resurser för att minimera risken för förväxlingar, bland annat genom att
granska läkemedelsnamn och förpackningar för nya ansökningar och vid ändringar för redan godkända
läkemedel. När förväxlingar uppstår är det viktigt att hälso- och sjukvården och apotek rapporterar
dessa till Läkemedelsverket genom reklamation via Apoteket AB.
Förväxlingar av läkemedel är kostsam för samhället
och kan leda till hälsofaror för patienten. Förväxlingen kan ske på apoteket, inom vården och hemma hos
patienten. De vanligaste orsakerna till förväxling på
apotek och inom vården är stress och hög arbetsbelastning.
Vanliga källor till att det blir fel är att man förväxlar
namn, styrkor eller beredningsformen av det aktuella
läkemedlet (namnfrågor) samt att de förväxlade läkemedelsförpackningarna liknar varandra (märkningsfrågor).
Läkemedelsverket lägger ner stora resurser i arbetet för att minimera riskerna för förväxling så långt
det är möjligt.
Namnfrågor
Läkemedelsverket har sedan 2002 en namngrupp
som granskar läkemedelsnamn för nya ansökningar,
samt ändringsansökningar för redan godkända produkter. Namngruppen består av elva ledamöter som
representerar olika enheter inom Läkemedelsverket
för att belysa problemet från olika håll; kommunikationsenheten, farmaceutiska samt kliniskt/prekliniska utredningsenheterna, enheten för växtbaserade
läkemedel, regulatoriska enheten samt inspektionsenheten är representerade i gruppen. En liknande
namngrupp finns även på den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA, där reglerna som Läkemedelsverkets namngrupp arbetar efter har tagits fram.
Arbetet med namnfrågor har lösts på olika vis i övriga
länder inom EU.
Ett läkemedel kan benämnas antingen med ett rent
fantasinamn (till exempel Alvedon) eller ett generiskt
namn (substansnamn + namn på innehavare av godkännande, ombud eller tillverkare).
Grundreglerna för ett fantasinamn är att det
• inte ska kunna orsaka förväxling med ett befintligt
läkemedels fantasinamn i tryck, handskrift eller
uttal
• företrädesvis bör bestå av ett enda ord, det vill
säga tillägg som ”comp”, ”forte” och så vidare,
accepteras inte annat än i nödfall. Suffix kan vara
acceptabla om det finns ett behov av att särskilja
olika administreringssätt för samma produkt
• inte får förmedla ett reklambudskap.
Generiska namn som är förväxlingsbara kan inte stoppas. Om produkterna marknadsförs av samma företag
ökar risken för förväxling eftersom varje företag har en
egen övergripande förpackningsdesign.
Namngruppen sammanträder en gång per månad
och gör då en bedömning av inkomna ansökningar
med hänsyn till ovanstående regler. Snarlika namn
kan upptäckas med hjälp av sökningar i Läkemedelsverkets interna datasystem där alla läkemedel finns inlagda. Det finns dock inget bra system som tar hand
om både stavnings- och ljudlikhet. Det är därför viktigt att medlemmarna i namngruppen har lång erfarenhet och känner igen många läkemedelsnamn.
Läkemedelsverket har av juridiska skäl små möjligheter att tvinga ett företag att byta namn på ett läkemedel där namnet sedan tidigare är godkänt. Namn
som godkändes för många år sedan lever därför inte
alltid upp till dagens strängare krav.
Märkningsfrågor
För att ett läkemedel ska få marknadsföras i Sverige
måste texten och utseendet på förpackningen (etiketten) godkännas av Läkemedelsverket. Godkännandet
av märkningen är nationell (görs enskilt av varje land
inom EU) och det finns inga tydliga EU-riktlinjer för
vad som är acceptabelt. Reglerna för vilka uppgifter
som ska finnas på en förpackning regleras dock i ett
EU-direktiv. De generella krav som ställs på etikettens utformning är att
• den ska vara lätt läsbar, lättförståelig och beständig
• viss del av märkningen, till exempel namn och
styrka, ska ha en framträdande plats
• den ska utformas på ett sådant sätt att läkemedlet
kan hanteras inom hälso- och sjukvård och utlämnas från apoteket utan risk för förväxlingar.
För en och samma produkt har Läkemedelsverket
som krav att olika styrkor ska ha olika färgkod på förpackningen. Kontrasten mellan bakgrund och text är
en annan viktig faktor att ta hänsyn till.
Inom den regulatoriska enheten på Läkemedelsverket finns en grupp farmaceuter som är specialiserade på produktinformation, inklusive förpackningens
utseende (märkningen) – en organisation som är unik
inom Europa. Utöver att minska förväxlingsrisken
ska arbetet med märkningen leda till att det blir en
Information från Läkemedelsverket 3:2007
5
Observanda
så rättvis bedömning som möjligt gentemot de olika
företagen.
Av ekonomiska skäl måste företagen ibland ha en
gemensam förpackning för flera länder vilket medför
att informationen måste finnas på fler språk. Detta
ställer höga krav på hur det begränsade utrymmet
används.
Rapportera förväxlingstillbud
Så snart en läkemedelsförväxling sker på apotek eller
inom hälso- och sjukvården ska denna rapporteras.
Det bästa sättet att nå fram till berörda aktörer är att
göra en reklamation via Apoteket AB. På det sättet
når reklamationen både företag och Läkemedelsverket vilket ökar chanserna till att snabbt komma till
rätta med problemet.
När en sådan reklamation kommer in tar Läkemedelsverket kontakt med företaget för en gemensam
diskussion om vad som kan göras. Ett exempel på
detta samarbete är cefalosporiner (Cefuroxim, Cefotaxim, Ceftazidim) med generisk benämning, där
ett flertal reklamationer inkommit från hälso- och
sjukvården. Läkemedelsverket och företagen har nu
gemensamt arbetat om förpackningarna så att de är
lättare att skilja åt, och vid nyregistreringar av cefalosporiner läggs extra stor vikt vid bedömningen av
förpackningens design.
Ett annat exempel är Natriumklorid och Kaliumklorid (även dessa generiskt benämnda) koncentrat
till infusionsvätska, där etiketterna gjorts om efter reklamation från vården.
Ftalater i läkemedel – Läkemedelsverkets kommentar
Tillsatser av ftalater i läkemedel har diskuterats i media efter att en dansk forskargrupp observerat skadliga effekter i djurstudier. Läkemedelsverket bedömer att ftalat-doserna i djurstudierna betydligt överstiger de som patienter utsätts för och rekommenderar patienter att fortsätta sin läkemedelsbehandling
enligt läkarens ordination.
Ftalater är namnet på en grupp kemiska ämnen som
är vanligt förekommande exempelvis som mjukgörare i plast. Ftalater används också i ett litet antal läkemedel, och då i läkemedlens ytterhölje för att skydda
den aktiva substansen mot magsyra, eller för att styra
läkemedlets verkningstid. I djurförsök på gnagare
har forskare observerat skadliga effekter av ftalater på
djurens fortplantningsförmåga och könsutveckling.
Läkemedelsverket bedömer att de doser som framkallat de skadliga effekterna i djurstudierna betydligt
överstiger de som patienter exponeras för vid läkemedelsanvändning. Vidare är det viktigt att alltid väga
läkemedels positiva effekter på patientens sjukdomstillstånd mot de eventuella risker som läkemedelsbehandlingen kan innebära.
6
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Läkemedel som innehåller ftalater används huvudsakligen för behandling av allvarliga kroniska sjukdomar såsom ulcerös colit, kronisk inflammation
i bukspottskörteln och cystisk fibros. I dessa fall är
läkemedelsbehandling nödvändig och riskerna med
ftalater bedöms som ytterst små.
Läkemedelsverkets rekommendation till patienterna är att fortsätta behandlingen enligt läkarens ordination. På EU-nivå har frågan lyfts om det är möjligt
att ta bort ftalater som tillsats i läkemedel. Det är en
utveckling som sker och något som Läkemedelsverket ser positivt på.
Observanda
Fråga patienter om intag av naturläkemedel inför
operation
En stor andel av de patienter som söker medicinsk vård använder naturläkemedel. Med denna artikel
vill Läkemedelsverket belysa hur några av de vanligaste naturläkemedlen kan ha betydelse perioperativt.
Informationen har hämtats från produktresuméer för godkända naturläkemedel och från publicerade
vetenskapliga artiklar. Listan gör inte anspråk på att vara fullständig men Läkemedelsverket anser att
frågan är viktig och bör göras känd. Läkare uppmuntras till att aktivt fråga patienter om intag av naturläkemedel och att rapportera misstänkta biverkningar och interaktioner.
En stor andel av de patienter som står inför en planerad operation använder kontinuerligt naturläkemedel. I svenska studier uppges 10–20 % använda
naturläkemedel, i internationella studier (där även
kosttillskott räknas in) är siffran 22–60 % (1,2,3). I
studier har framkommit att få av patienterna spontant informerar sin läkare om intaget och att operationspersonal/anestesiologer heller inte aktivt frågar
om användning av naturläkemedel. Preparaten ses av
patienterna som ”naturliga”, ofarliga och uppfattas
inte som läkemedel (3,4,5). Det är också möjligt att
patienter tror att läkare har dålig kunskap om eller är
fördomsfulla gentemot naturläkemedel1.
Risk för interaktioner
Flera naturläkemedel har effekter och interaktioner
som kan ha betydelse perioperativt. De kan till exempel
ge en ökad risk för blödning eller interagera med anestetika och andra läkemedel. Inför operation är det därför värdefullt att ansvarig hälso- och sjukvårdspersonal
känner till om patienten använder naturläkemedel och
har en basal kunskap om dessa läkemedel. I rutan på
nästa sida sammanfattas perioperativa implikationer för
beståndsdelarna i några av de mest använda naturläkemedlen i Sverige. Listan är på inget vis fullständig och
mindre kända biverkningar och interaktioner utöver
dem som omnämns här kan förekomma.
Komplicerad riskbedömning
Eftersom en stor andel av befolkningen använder naturläkemedel bör operationspersonal ha vetskap om
patientens eventuella intag för att kunna ta med detta
i den sammantagna bedömningen av risker i samband
med operationen. Riskerna med användandet av naturläkemedel i anslutning till operation ska dock inte
övervärderas och fallrapporter av mer eller mindre
anekdotisk karaktär bör inte tillmätas orimlig tyngd.
Man ska också vara medveten om att olika extrakt av
samma växt kan ha olika effekt.
Ett problem vid riskbedömning är att den kliniska
betydelsen av interaktioner samt påverkan på blödningsbenägenhet i många fall inte fastställts. Sam-
manfattningen i rutan på nästa sida belyser kända
potentiella perioperativa risker med de i Sverige mest
använda godkända växtbaserade naturläkemedlen.
För godkända läkemedel och naturläkemedel finns
produktresuméer publicerade på Läkemedelsverkets webbplats. På den europeiska centrala läkemedelsmyndigheten, EMEA, utarbetas för närvarande
monografier för växtbaserade läkemedel, varav flera
(t.ex. senna och valeriana) redan publicerats. För ytterligare fördjupning hänvisas till vetenskapliga artiklar om växtbaserade läkemedel perioperativt. Vid osäkerhet om risker kan en generell regel om utsättning
två veckor innan planerad operation tillämpas, något
som rekommenderas av den amerikanska anestesiologiföreningen (American Society of Anesthesiologists)(14).
Riskbedömning perioperativt kan försvåras av att
patienten till exempel använder icke godkända preparat. Sådana har i bästa fall en innehållsförteckning,
men det finns ingen garanti för att innehållet är det
som specificeras eller att produkten inte innehåller
föroreningar eller andra läkemedelssubstanser som
inte deklarerats.
Fråga patienten om naturläkemedel
Flera studier har visat att patienter inte spontant berättar om intag av naturläkemedel. Enligt amerikanska studier är patienter motvilliga till att berätta om
användning av naturläkemedel, och av dem som berättar är det få som kan identifiera sitt preparat korrekt (4). Ett samtal med patienten inför operation
bör därför inkludera direkta frågor om användning
av naturläkemedel. Ansvarig anestesiolog bör fråga
patienten om intag av samtliga läkemedel, naturläkemedel och ”kosttillskott”. Om patienten har svårighet att identifiera namn på eller aktiv beståndsdel
i preparatet kan det vara av värde att förpackningen
tas med.
Läkemedelsverket vill uppmuntra läkare att inför
operation fråga patienten om naturläkemedelsanvändning och att rapportera misstänkta perioperativa
biverkningar eller interaktioner för att öka kunskapen
på detta område.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
7
Observanda
Echinacea. (Det finns tre olika arter, vilka samtliga förekommer i svenska naturläkemedel och har samma
användningsområde, varningar, biverkningar etc.). Echinacea kan ha en immunstimulerande effekt och bör
därför inte användas tillsammans med immunsuppressiva läkemedel (6). Detta har betydelse bland annat
vid transplantationskirurgi. Relevanta kinetikdata saknas, men patienter som står på väntelista för en transplantation (liksom andra patienter som medicinerar med immunsuppressiva) bör inte använda naturläkemedel innehållande echinacea. Messina, et al. uppger att det inte finns några kända problem avseende blödning
eller förlängd anestesi vid användning av echinacea i samband med operation och heller inga signifikanta
interaktioner rapporterade (7).
Fiskolja. Fiskolja (omega-3-fettsyror) har en stor användning i den svenska befolkningen. Fiskoljor och
fiskoljekoncentrat kan ge en något förlängd blödningstid. Kombination med antikoagulantia eller acetylsalicylsyra bör endast ske sedan läkare konsulterats (8). Uppgifter om när fiskolja bör sättas ut inför operation
har ej återfunnits i publicerad litteratur. Amerikanska anestesiologföreningens generella regel om utsättning
två veckor före planerad operation (se nedan) skulle kunna vara en vägledning, i synnerhet om ökad blödningsrisk förväntas vara en komplicerande faktor.
Ginkgo biloba. Beståndsdelar i standardiserat extrakt av ginkgo hämmar PAF (platelet activating factor)
och kan därmed påverka blödningsbenägenheten (4). Det finns fallrapporter om intrakraniell blödning
men kausaliteten har inte klarlagts. Potentiering av effekten av läkemedel som påverkar blödningsbenägenheten kan inte uteslutas och naturläkemedel innehållande ginkgo biloba bör inte användas under en
tvåveckorsperiod före en operation (9).
Ginseng. Det finns tre arter, varav Panax ginseng är den som ingår i godkända svenska naturläkemedel.
För amerikansk ginseng, Panax quinqefolium, har en minskad effekt av warfarin setts. Det finns i dagsläget
inget som tyder på att detta även skulle gälla för extrakt av Panax ginseng (10). In vitro-studier tyder på
att ginsengextrakt kan ha en trombocytaggregationshämmande effekt men detta har inte fastställts (4). I
litteraturen finns enstaka fallrapporter om påverkan på blodtryck men kausaliteten har inte klarlagts (11).
I dagsläget finns det inte något som tyder på allvarliga perioperativa risker men som en försiktighetsåtgärd
kan regeln om utsättning två veckor innan operation tillämpas.
Johannesört. Inducerar enzymet CYP3A4 som metaboliserar ett stort antal läkemedel, bland annat
kalciumantagonister, orala antikonceptiva, immunsuppressiva, alfentanil, lidokain och midazolam. Johannesört inducerar även P-glykoprotein, vilket har betydelse för bland annat plasmanivåer av digoxin och
ciklosporin (4). Olika johannesörtextrakt har olika induktionsförmåga och svenska naturläkemedel är indelade i tre kategorier (avseende interaktionstext) beroende på extrakt. Den inducerande effekten kan kvarstå
upp till cirka två veckor efter det att behandlingen avslutats (12). Denna utsättningsperiod inför operation
är alltså lämplig, i synnerhet för produkter som innehåller ett starkt inducerande extrakt.
Valeriana. Effekten av valeriana medieras troligtvis genom påverkan på GABA-receptorn. Valeriana kan
potentiellt påverka generell anestesi genom att förstärka effekten av läkemedel som verkar på GABA-receptorn
(till exempel bensodiazepinderivat). Data för när valeriana bör utsättas inför operation saknas (4,5).
Vitlök. Har rapporterats hämma trombocytaggregationen. Påverkan på blödningsbenägenhet i samband med operation kan därför inte uteslutas. Utsättning minst en vecka inför planerad operation rekommenderas (4,13).
Definition: Med naturläkemedel avses här främst de växtbaserade naturläkemedel som idag är godkända i
Sverige. I internationell litteratur används termen herbal medicines, vilket till stor del motsvarar de växtbaserade naturläkemedel som finns i Sverige.
Enligt gällande lagstiftning kommer de växtbaserade naturläkemedlen på sikt att klassificeras om till traditionella växtbaserade läkemedel respektive växtbaserade läkemedel med väletablerad medicinsk användning (läs mer om detta på Läkemedelsverkets webbplats).
Vissa beståndsdelar (till exempel fiskolja och ginseng) kan säljas både som naturläkemedel och som livsmedel. Valeriana finns både godkänt som läkemedel och naturläkemedel.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
8
Adusumilli, et al. The prevalence and predictors of herbal medicine use
in surgical patients. J Am Coll Surg 2004;198(4):583–90.
Peterson C. Naturläkemedel – egenvård på egen risk! Läkartidningen
2005;44(102):3200–1.
Wallerstedt SM, Skrtic S, Bruk av naturläkemedel dokumenteras sällan
i journalen. Läkartidningen 2005;44(102);3220–2.
Ang-Lee MK, et al. Herbal medicines and perioperative care, JAMA
2001;286(2):208–16.
Hodges PJ, Kam PCA. The peri-operative implications of herbal medicines, Anaesthesia 2002(57):889–8.
www.lakemedelsverket.se; SPC:er för naturläkemedel innehållande
echinacea.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Messina AM. Herbal supplements: Facts and myths – talking to your patients about herbal supplements. J Perianesth Nurs 2006;21(4):268–78.
www.lakemedelsverket.se; SPC:er för naturläkemedel innehållande
omega-3-fettsyror.
www.lakemedelsverket.se; SPC:er för naturläkemedel innehållande
gingko biloba.
www.lakemedelsverket.se; SPC:er för Ginsana och Gericomplex.
www.lakemedelsverket.se; SPC för Ginsana.
www.lakemedelsverket.se; SPC för Movina.
www.lakemedelsverket.se; SPC för Bio-Garlic Pharma Nord.
Leak JA. Herbal Medicines: What Do We Need to Know? ASA newsletter 2000,vol 64,no 2.
Behandlingsrekommendation
Erytropoietin och cancerrelaterad anemi
Erytropoietin och cancerrelaterad anemi
2001 utarbetade Läkemedelsverket i samarbete med professionen rekommendationer för behandling
med G-CSF, GM-CFS och erytropoietin inom hematologi och onkologi. I januari 2004 uppmanade
Läkemedelsverket till försiktighet vid användandet av EPO baserat på data från två studier (1,2) som
tydde på att vissa tumörer kunde påverkas av EPO-behandling i riktning mot ökad resistens mot kemoterapi och strålbehandling. Underlaget medgav emellertid inga säkra slutsatser.
Nu har nya studier tillkommit som har föranlett en ny genomgång av data.
Behandlingsrekommendation
Denna rekommendation kan komma att revideras när fullständigare redovisning av studiedata och
ytterligare studier blir tillgängliga.
• EPO bör tills vidare användas restriktivt i behandlingen av patienter med cancer och den förväntade
vinsten i livskvalitet bör vägas mot potentiella risker med behandlingen och beslut fattas i samråd med
patienten efter noggrann information om riskerna.
• Om syftet med tumörbehandlingen är kurativt avråds från behandling med EPO, även om det inte finns
data som pekar på en överrisk för dessa patienter.
• Profylaktisk behandling med EPO skall ej ges vid förväntad anemi på grund av myelosuppressiv
behandling
Solida tumörer:
• Patienter med cancerrelaterad anemi som inte behandlas med myelosuppressiv kemoterapi bör inte behandlas med EPO.
• Om det finns goda skäl relaterade till patientens livssituation, kan behandling övervägas om kemoterapirelaterad, symtomgivande anemi föreligger. Mål-Hb bör vara 120 g/L med hänsyn tagen till symtomkontroll och prognos.
Hematologisk sjukdom:
Lymfoproliferativa sjukdomar (myelom, lymfom, KLL)
• Behandling med EPO kan inledas vid symtomgivande anemi och med mål-Hb cirka 120 g/L med hänsyn tagen till symtomkontroll. Det finns inga data som talar för negativa effekter av EPO-behandling.
Bakgrund
Sammanfattande värdering
Erytropoietinreceptor (EPO-R)-uttryck har påvisats
även i icke-hematopoetisk normalvävnad såsom hjärta,
CNS, njurar, tarm, etc. Ett problem är att det saknas
validerade metoder som medger specifik bestämning
av EPO-R-uttryck på cellytan. Därför bör även funktionellt uttryck studeras. På mRNA-nivå återfinns
positivitet i stort sett alltid oberoende av vilken vävnad som undersöks. Sammantaget bör studiedata
avseende EPO-R-uttryck tolkas med försiktighet på
grund av metodologiska svårigheter.
I ett flertal prekliniska modeller förefaller EPO
kunna skydda normalvävnad mot till eempel ischemisk skada. Funktionellt EPO-R-uttryck har påvisats
hos solida tumörer (NSCLC, bröstcancer, melanom,
cervixcancer, etc.). I prekliniska studier har EPO i
vissa system med EPO-R-positiv tumör visats kunna
inducera tumörproliferation samt även verka anti-apoptotiskt när effekten av cytotoxiska medel undersökts,
men även synergistiska anti-tumorala effekter mellan
EPO och cytotoxiska substanser har hävdats. Pro-
angiogenetiska egenskaper har även tillskrivits EPO.
Sammantaget finns det möjliga underliggande biologiska förklaringar till kliniska fynd förenliga med
ökad risk för tumörprogress/tumörprotektion vid
EPO-behandling, men bilden är långt ifrån entydig.
Av intresse i detta sammanhang är att Henke, et al.
(4) visat på ett samband mellan immunohistokemisk
EPO-R-positivitet med den polyklonala antikroppen
C20 och ett ogynnsamt utfall vid EPO-behandling.
Antikroppens specificitet har ifrågasatts (26,27,28)
och studien är retrospektiv. Därför bör dessa potentiellt kliniskt betydelsefulla resultat konfirmeras i andra studier och med kompletterande metoder innan
slutsatser dras.
I BEST-studien (2) sågs tidigt en skillnad i dödlighet och den svaga trenden i BRAVE (7) var också ett
tidigt fenomen. Också i Wright-studien (9) sågs en tidig (och sen) skillnad mellan kontroll och EPO-arm.
Tidig överdödlighet vid EPO-behandling och negativt utfall vid generellt dålig prognos som i Wright är
förenligt med ökad risk vid stor tumörbörda. Data
uppfattas fortfarande som osäkra och tolkningen är
snarast hypotesgenererande.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
9
Behandlingsrekommendation
Erytropoietin och cancerrelaterad anemi
Metanalyserna (11,18) täcker median cirka tre månaders behandling och påvisar inga säkra positiva eller negativa effekter på överlevnad. För studier med
syftet att studera tumörkontroll och överlevnad finns
sammantaget en statistiskt signifikant negativ effekt
på överlevnad (11). Henke och BEST-studierna har
avgörande tyngd i denna analys. Flertalet av de ingående studierna var designade för att utvärdera effekter på transfusionsbehov och livskvalitet. Studiedurationen är följaktligen kort vilket är en svaghet, men
i de studier där överdödlighet rapporterats har man
å andra sidan sett skillnader tidigt. Den gynnsamma
effekten av EPO-behandling på tid till tumörprogress
som rapporterats av Aapro, et al. (18) bör också vägas
in i tolkningen studiedata.
Det saknas studier där EPO-behandling jämförs med
blodtransfusion till normalt Hb. Studier har heller inte
identifierats som randomiserat jämför ”hypertransfusion” (normalt Hb) med konventionell transfusionsregim. Eventuella effekter av endogent EPO-påslag för
tumörkontroll har således inte studerats. Tolkningen
av S-EPO-data kompliceras av att låga värden i relation till anemigrad kan vara uttryck för såväl hämmad
produktion som ökat receptormedierat clearance vid
EPO-R-positiv tumör. Till detta kommer effekterna
av parakrin (lokal) EPO-produktion.
Det finns idag inga data som medger differentiering mellan strålbehandling och olika kemoterapiregimers möjliga interaktion med EPO med avseende
på tumörkontroll.
Det mesta talar för att det finns grupper av patienter där riskerna med EPO-behandling överstiger fördelarna, men data saknas som möjliggör säker identifiering av dessa patienter i förväg. Det är sannolikt
informativt att behandling med EPO inleddes samtidigt med radio/kemoterapi och då ofta profylaktiskt
eller gavs utan samtidig myelosuppresiv behandling i
de studier där ett negativt utfall redovisats. Däremot
har negativa effekter på tumörkontroll eller överlevnad inte visats när EPO givits till patienter med anemi
på grund av myelosuppressiv behandling.
För närvarande bör långverkande och konventionellt
EPO betraktas som likvärdiga ur tumörrisksynpunkt.
Vid renal anemi har ökad mortalitet/morbiditet
knutits till mål-Hb > 120 g/L i en nyligen publicerad metaanalys (16). Vid god prognos av den underliggande sjukdomen, bör också detta beaktas. Högt
mål-Hb ökar också risken för tromboemboliska komplikationer som kan vara livshotande. Till detta kommer att positiva effekter på livskvalitet inte har visats
av att höja mål-Hb till över cirka 120 g/L.
Sammanfattning av studiedata
För denna sammanfattning har studier med en negativ eller positiv signal avseende tumörkontroll eller
överlevnad motiverat genomgång av ett specifikt di-
10
Information från Läkemedelsverket 3:2007
agnosområde. Sammanfattningen syftar alltså inte till
att vara komplett vad avser typ av tumör.
Tumör i huvud-halsregionen
Tre randomiserade studier, strålbehandling ± EPO.
Syfte: Att förbättra loco-regional tumörkontroll
genom att motverka tumörhypoxi.
RTOG 99-03 (3): Totalt 148 patienter hade inkluderats när studien avbröts i förtid då sannolikheten att uppnå förbättrad loco-regional kontroll uppfattades som ringa.
Loco-regional kontroll,
hasard kvot (HR):
1,18 (0,67; 2,09)
(fördel kontroll)
1,57 (0,76; 3,27)
Överlevnad, HR:
Henke, et al. (1): EPO (epoetin β) eller placebo gavs
till patienter (n = 351) vid Hb < 120 g/L (kvinnor),
< 130 g/L (män) med mål-Hb ≥ 140 g/L (kvinnor),
≥ 150 g/L (män).
Loco-regional
kontroll, relativ
risk (RR):
Överlevnad,
RR:
ITT
Per Protokoll
1,69 (1,05; 1,84) (fördel
kontroll)
1,41 (0,87; 1,54)
ITT
Per Protokoll
1,39 (1,05; 1,84)
1,13 (0,78; 1,64)
Henke, et al. (4): Analys av samspelet mellan EPOreceptoruttryck (EPO-R) och behandlingsutfall.
EPO-R positiv tumör definierades med immunhistokemi som EPO-R+ grad 2 eller 3 och ≥ 10 % av
tumörceller EPO-R+. Den polyklonala antikroppen
C20 användes.
Progressionsfri överlevnad locoregionalt
RR
EPO-R-negativ
tumör
Placebo (n = 26):
1,0
EPO (n = 24):
Placebo (n = 52):
0,98 (0,50; 1,9)
0,70 (0,40; 1,02)
EPO (n = 52):
1,4 (0,82; 2,4)
EPO-R-positiv
tumör
För EPO-R positiv tumör som behandlas med placebo gäller alltså att prognosen är bättre än i hela materialet medan den tenderar att vara sämre för de EPO
behandlade. Skillnaden mellan placebo och EPO är
statistiskt signifikant (p = 0,003) i den EPO-R-positiva gruppen.
DAHANCA 10 (5): Studien avbröts efter en interimsanalys. Totalt var då 522 av planerade 600 patienter inkluderade och 484 ingår i analysen.
Loco-regional
kontroll (3 år):
Överlevnad:
skillnad 10 %, p = 0,01
p = 0,08
(fördel kontroll)
Behandlingsrekommendation
Erytropoietin och cancerrelaterad anemi
Värdering: Sammantaget har visats att EPO-behandling negativt kan påverka loco-regional tumörkontroll, även om DAHANCA 10 ännu är
ofullständigt redovisad.
Henke (4) förefaller väl genomförd, inkluderande ”blindad” bedömning av preparat, men
studien är retrospektiv och det framgår inte om
kriterierna för EPO-R-positiv tumör identifierades prospektivt innan materialet analyserats. Mot
bakgrund av den låga specificitet som andra grupper rapporterat för C20 antikroppen (26,27,28),
är de tillsynes övertygande kliniska fynden kopplade till positiv immunhistokemi anmärkningsvärda. På grund av stor potentiell klinisk betydelse är det viktigt att ytterligare studier som belyser
detta förhållande snarast genomförs.
Bröstcancer
Leyland-Jones, et al. (6): (”BEST”) Randomiserad,
placebokontrollerad studie med syfte att utvärdera
effekter av EPO-behandling (epoetin α) under tolv
månader med avseende på livskvalitet och överlevnad
vid kemoterapibehandlad, metastaserad bröstcancer
(n = 469 + 470).
Mål-Hb 120–140 g/L, behandling kunde inledas
vid Hb ≤ 130 g/L (innefattar således profylax). Studien avbröts i förtid pga. ökad mortalitet i experimentarmen.
Överlevnad 1 år:
EPO
70 %
Tidig död (≤ 4 månader)
Tidig död, pga. tumörprogress
8,7 %
6,0 %
Tumörprogress 1 år:
Tumörrespons
(CR+PR)
41 %
45 %
Placebo
76 %, p = 0,01,
HR 1,36
3,4 %
2,8 % (95 % CI
+1; + 6,6 %*)
43 %
46 %
*statistisk bearbetning ej redovisad i publikation
Aapro, et al. (7): (”BRAVE”) Randomiserad, öppen studie med syftet att utvärdera effekt av EPObehandling (epoetin β) under 24 veckor med avseende på överlevnad och progressionsfri överlevnad
vid kemoterapibehandlad, metastaserad bröstcancer
(n = 231 + 232).
Inklusionskriterium Hb < 129 g/L (innefattar således profylax)
Överlevnad
HR
Progressionsfri överlevnad
Död (”safety population”)
HR
1,07, p = 0,52 (”fördel”
kontroll)
1,07, p = 0,448
48/231 (EPO) vs.
34/231 (kontr.) (95 %
CI –1 %; + 13 %*)
*statistisk bearbetning ej redovisad i poster
Michael, et al. (25): I denna tyska studie gavs randomiserat EPO (epoetin α) till patienter (n = 287 +
303) som behandlades med epirubicin, cyclofosfamid
och paclitaxel. Ingen skillnad sågs i överlevnad (p =
0,98), men antalet dödsfall var lågt i denna adjuvant
studie, 21 resp. 22 och 5-årsöverlevnaden (KaplanMeir) cirka 80 %.
Värdering: I BEST-studien sågs en tidig separation mellan överlevnadskurvorna med konvergens efter cirka 18 månader. En likartad, men
avsevärt mindre tydlig separation redovisas för
BRAVE-studien med konvergens efter cirka ett
år, men för säkerhetspopulationen (sannolik behandlingstid + 30 dagar) redovisas i poster en
numerär överdödlighet i studiens EPO-arm.
I retrospektiva analyser av BEST (redovisas ej
i publikationen) lyckades författarna inte identifiera kriterier som definierade patienter med ökad
risk. BRAVE- och BEST-studierna medgav profylaktisk behandling, men resultaten har inte särredovisats för profylaxgruppen. I den tyska studien gavs sannolikt inte EPO profylaktiskt och
kemoterapin gavs som adjuvant behandling.
Studierna är inte konklusiva, men en signal föreligger som är förenlig med ökad risk för tumörrelaterad död vid samtidigt inledd behandling
med EPO och kemoterapi.
Icke småcellig lungcancer (NSCLC)
Rekryteringen till en lungcancerstudie där EPO
(”Mircera” – långverkande EPO, och darbepoetin
α), kombineras med kemoterapi har nyligen avbrutits
på grund av obalans vad avser tumörrelaterad död.
Total 153 patienter, 30 dödsfall. Inga andra data tillgängliga (8).
Wright, et al. (9): Randomiserad, dubbel-blind
studie med syfte att studera effekter på livskvalitet
vid EPO (epoetin α) vs. placebobehandling av patienter med NSCLC och Hb < 121 g/L Mål-Hb
120–140 g/L.
Primärt avsågs att inkludera patienter (n = 300)
som inte skulle behandlas med palliativ kemoterapi,
men på grund av rekryteringssvårigheter exkluderades endast patienter där platinumbaserad behandling
var aktuell. Studien initierades 2001 och inklusion
avbröts 2003 efter en säkerhetsanalys föranledd av
rapporter om ökad frekvens tromboemboliska händelser i andra studier.
Totalt 70 patienter inkluderades innan studien
stoppades och i artikeln redovisas utfallet när 66 patienter avlidit, därav 59 på grund av progressiv sjukdom. Det föreligger en gränsvärdessignifikant skillnad till fördel för kontrollgruppen med avseende på
överlevnad (p = 0,04) (median 2 mot 4 månader).
Vansteenkiste, et al. (29): Randomiserad, dubbel-blind studie med syfte att studera effekter på
transfusionsbehov vid EPO (darbepoitin α) vs. placebobehandling av patienter (n = 314) med NSCLC
eller SCLC och anemi < 110 g/L.
Avseende såväl progressionsfri överlevnad som
Information från Läkemedelsverket 3:2007
11
Behandlingsrekommendation
Erytropoietin och cancerrelaterad anemi
överlevnad sågs en gränsvärdessignifikant fördel för
darbepoitin behandlade patienter (data ur 30, Hedenus, et al.):
PFS
HR 0,79 (95 % CI 0,62; 1,0)
Överlevnad
HR 0,77 (95 % CI 0,59; 1,01)
Värdering: I Wright-studien inkluderades patienter med sjukdomsrelaterad anemi (medel Hb
100 g/L) och mycket dålig prognos. Information om anti-tumoral behandling, utöver att planerad platinum-baserad terapi var exklusionskriterium, lämnas inte i publikationen.
I Vansteenkiste-studien, där patienter med
bättre prognos inkluderades, sågs ett utfall i riktning motsatt den i Wright-studien. Fullständig
redovisning av studiedata saknas, men sannolikt
behandlades flertalet för anemi som uppkom under pågående kemoterapi.
Gynekologisk cancer
Antonadou, et al. (20): I denna studie (n = 385)
redovisas sjukdomsfri överlevnad fyra år efter randomisering strålbehandling ± EPO hos patienter med
bäckenmaligniteter. En höggradigt signifikant skillnad till fördel för EPO sågs, p < 0,001, sjukdomsfri
överlevnad 85 % mot 67 %.
Blohmer, et al. (21): Här undersöktes effekten av
EPO-behandling vid hög-risk cervixcancer som behandlades med kemoradioterapi (n = 257). Interimsdata har redovisats. Återfallsfri överlevnad är förenlig
med en positiv behandlingseffekt med EPO (17 % vs.
25 %, p = 0,058)
Temkin, et al. (16): Retrospektiv analys förenlig
med negativ effekt av EPO-behandling på sjukdomsfri överlevnad och överlevnad, (p = 0,03).
Värdering: Studierna 20 och 21 är ännu ofullständigt redovisade. Framför allt med avseende
på Antonadou, et al. är detta anmärkningsvärt
då studieresultaten ter sig mogna, är höggradigt
signifikanta och rapporterades redan 2001.
Även om den retrospektiva analysen förefaller
välgjord, så har korrekt randomiserade, genomförda och rapporterade studier ett avsevärt större
bevisvärde. Skillnader i patientkarakteristika och
behandlingspolicy kan inte värderas, men sjukdomsfri överlevnad och överlevnad var generellt
sämre i den retrospektiva studien.
Hematologiska maligniteter
Inga studier med negativa effekter på sjukdomskontroll eller överlevnad vid användande av EPO vid
lymfoproliferativa sjukdomar har identifierats.
Cancerrelaterad anemi utan samtidig
myelosuppressiv behandling
Aranesp 20010103 (10): I denna randomiserade
16-veckorsstudie gavs EPO (darbepoetin α) eller
12
Information från Läkemedelsverket 3:2007
placebo till patienter (n = 989) med Hb ≤ 110 g/
L. Myelosuppressiv behandling var ett exklusionskriterium, men anti-tumoral, icke-myelosuppressiv
behandling accepterades. Patienter med NSCLC,
bröstcancer, prostatacancer, lågmaligna lymfom, etc.
inkluderades.
Överlevnad
HR, stratifierad
HR, Cox regression, post hoc
1,29 (1,08; 1,37)
(fördel kontroll)
1,17 (0,97; 1,42)
Dödsfall under
studietiden
94/470 (20 %)
mot 136/515
(26 %)
Dödsfall långtidsuppföljning
216/470 (46 %)
mot 250/515
(49 %)
Resultat redovisas inte för patienter som gavs antitumoral, icke-myelosuppressiv behandling.
Värdering: Ofullständigt redovisad studie vars
implikationer för den formellt godkända användningen av EPO ännu är svårvärderade. Fullständig redovisning är begärd.
Metaanalys
Bohlius, et al. (11): Metaanalysen inkluderade 57
randomiserade studier publicerade 1985 till 2005 där
EPO jämfördes med transfusion vid behov. Patienter
med såväl solida tumörer som hematologisk malignitet ingick.
Baserat på överlevnadsdata från 42 studier och
8 167 patienter detekterades ingen statistiskt signifikant effekt HR: 1,08 (95 % CI 0,99; 1,18, fördel
kontroll). Sju av de inkluderade studierna (n = 2188)
var designade för att estimera överlevnad eller progressionsfri överlevnad. Den poolade hasardkvoten
för överlevnad i dessa studier var 1,16 (95 % 1,01;
1,33) till fördel för kontrollgruppen. I analysen ingår
Henke, BEST, etc.
Aapro, et al. (18): Denna metaanalys inkluderade
enbart studier utförda med epoetin β och totalt nio
randomiserade studier med sammantaget 1 413 (613
+ 800) patienter ingår.
Tid till tumörprogression (TTP) baserades på progressionsuppgifter från ”adverse event” rapportering.
Överlevnad:
Tid till progression:
HR 1,0
HR 0,78
(95 % CI 0,7; 1,4)
(95 % CI 0,62;
0,88) (fördel EPO)
Ingen skillnad avseende solida tumörer – hematologisk malignitet (HR överlevnad 0,9 resp. 1,0, TTP
0,7 resp. 0,8).
Behandlingsrekommendation
Erytropoietin och cancerrelaterad anemi
Värdering: Överlevnad (eller tumörkontroll) var
inte primärt utfallsmått i flertalet studier som inkluderades i metaanalyserna. Detta borde något
minska risken för publiceringsbias. De flesta studierna är dock små och en viss risk finns att studier med tillsynes negativa effekter på överlevnad
inte publiceras. Metanalyserna förefaller dock
vara genomförda med adekvat sökstrategi.
I Bohlius-studien tenderar de sammantagna
resultaten att gå i negativ riktning med avseende
på överlevnad och detta till stor del på grund av
studier som designats för att mäta tumörkontroll och/eller överlevnad. BEST var den enskilt
största studie som inkluderats i analysen.
Aapro, et al. tillför data avseende tumörkontroll. Den korta durationen av flertalet studier
leder till omfattande censurering så att patienter
”at risk” efter tre månader var 450 av 800 (EPO)
och 335 av 613 (kontroll) och efter sex månader
121 resp. 56. Om antalet tumörprogressioner
jämförs (utan hänsyn till tidpunkt) är skillnaden
mellan armarna gränsvärdessignifikant 145/800
mot 133/613 (95 % CI –7,7 %; + 0,6 %). Mycket
vida konfidensintervall gör att överlevnadsdata
har ringa tyngd.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
16.
18.
19.
20.
21.
22.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Henke, et al. Lancet 2003;362:1255–60.
Leyland-Jones. Lancet Oncology 2003;4:459–60.
Machtay, et al. Int J Rad Onc 2004;60:312.
Henke, et al. J Clin Oncol 2006;24:4708–13.
DAHANCA 10 http://frejacms.au.dk/dahanca/get_media, 2007.
Leyland-Jones, et al. J Clin Oncol 2005;23:5960–72.
Aapro, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2006, abstract.
SCRIP 2007;3237:20.
Wright, et al. J Clin Oncol 2007;25:1–6.
Aranesp 20010103 http://www.clinicalstudyresults.org 2007.
Bohlius, et al. JNCI 2006;98:708–14.
Temkin, et al. Int J Gyn Cancer 2006;16:1855–61.
Aapro, et al. Br J Cancer 2006;95:1467–73.
Bohlius, et al. Nature Clin Prac Oncol 2006;3:152–64.
Antonadou, et al. Eur J Cancer 2001;37(suppl 6):144.
Blohmer, et al. Ann Oncol 2004;15:abstract #447PD, (suppl. 3).
Lai, et al. J Clin Oncol 2006;24:4675–6.
Michael, et al. J Clin Oncol 2005;23(168) Abstract 613.
Elliott, et al. Blood 2006;107(5):1892–5.
Brown, et al, Stem cells 2007;25:718–22.
Kokhaei, et al. Clin Cancer Res (in press).
Vansteenkiste, et al. JNCI 94:1211–1220.
Hedenus, et al. J Clin Oncol ;23:6941–48
Övriga referenser av relevans
12.
13.
14.
15.
17.
23.
24.
Dammacco, et al. Br J Haematol 2001;113:172–8.
Oberhoff, et al. Annal Oncol 1998;9:255–60.
Kumar, et al. Am J Path 2005;188:823–9.
Amin, et al. Blood 2005;106:abstract4258.
Phrommintikul, et al. Lancet 2007;369:381–8.
Chatterjee Lancet 2005;365:1890–2.
Vaupel, et al. Onkologie 28:216–21.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
13
Behandlingsrekommendation
Erytropoietin och cancerrelaterad anemi
Deltagarlista
Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket.
Senior expert Jane Ahlqvist-Rastad
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent Elisabeth Kjellen
Onkologiska kliniken
Universitetssjukhuset i Lund
221 85 Lund
Professor Maria Albertsson
Onkologiska kliniken
Södersjukhuset
118 83 Stockholm
Professor Sven Påhlman
Avdelning för molekylär medicin
Universitetssjukhuset MAS
205 02 Malmö
Professor Jonas Bergh
Institution för Onkologi
Karolinska Universitetssjukhuset
171 76 Stockholm
Professor Björn Zackrisson
Institution för Strålningsvetenskaper/Onkologi
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 Umeå
Assistent Kristina Bergström
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Anders Österborg
Hematologiskt Centrum/
Radiumhemmet
Karolinska Universitetssjukhuset
171 76 Stockholm
Professor Gunnar Birgegård
Institution för Medicinska vetenskaper
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Överläkare Peter Johansson
Hematologsektionen
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
Med Dr Bertil Jonsson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
14
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Som observatör deltog
Professor Jens Overgaard
Afdelning for klinisk Onkologi
Aarhus Sygehus
Nørrebrogade 44, byggn 5
8000 Aarhus C
Danmark
Biverkningsnytt
Biverkningsnytt
Kabergolin och pergolid – risk för skada på
hjärtklaffarna
Kabergolin (till exempel Cabaser) som är godkänt i Sverige för behandling av Parkinsons sjukdom kan
orsaka skada på hjärtklaffarna. Läkemedlet ska därför endast användas när andra alternativ saknas. Pergolid är en likartad substans som används vid Parkinsons sjukdom men som inte är godkänd i Sverige.
Även pergolid kan ge skador på hjärtklaffarna. Den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA, rekommenderar tillverkarna att dra tillbaka pergolid från den amerikanska marknaden.
Nyligen publicerades två vetenskapliga studier (1,2)
som visar en ökad risk för skador på hjärtklaffarna,
vilka var både lindriga och allvarliga, vid behandling
med två läkemedel för Parkinsons sjukdom, kabergolin och pergolid. Skadan uppträdde främst hos patienter som använt läkemedlen under flera år.
Kabergolin finns godkänt i Sverige sedan 1996.
Drygt 1 000 patienter uppskattas ha fått kabergolin i Sverige. Pergolid är inte godkänt för försäljning
och kan endast skrivas ut av läkare på licens. Endast
ett mindre antal patienter har fått pergolid. I Sverige
har sex fall av hjärtklaffpåverkan vid behandling med
kabergolin rapporterats till Läkemedelsverket och ett
fall har rapporterats vid pergolidbehandling.
Ny säkerhetsvärdering
I ljuset av de två nya studierna har Läkemedelsverket
genomfört en förnyad säkerhetsvärdering av kabergolin. Läkemedelsverket har också i samverkan med
övriga medlemsländer inom EU infört ändringar av
produktresumén för alla kabergolininnehållande läkemedel för behandling av Parkinsons sjukdom enligt
följande:
• Indikationen för behandlingen med kabergolin
inskränks till att endast vara ett alternativ när behandling med andra parkinsonläkemedel inte har
effekt eller när patienten inte tolererar dessa.
• Kabergolin ska inte användas om patienten har
hjärt- eller lungproblem, inklusive skada på hjärtklaffarna.
• En hjärtutredning som innefattar ekokardiografi
ska utföras före start av behandlingen och regelbundet därefter.
• Behandlingen ska avbrytas om skada på hjärtklaffarna upptäcks.
För närvarande pågår också en utredning av säkerheten för användning av kabergolin vid överproduktion
av hormonet prolaktin.
I de europeiska länder där pergolid är godkänt införs ovanstående ändringar även för dessa produkter.
Den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA, rekommenderar nu tillverkarna att dra tillbaka pergolid
från den amerikanska marknaden.
I Sverige beräknas att Parkinsons sjukdom, som är
en neurologisk sjukdom med muskelstelhet och skakningar, förekommer hos 100–150 per 100 000 invånare, det vill säga att det finns 10–15 000 patienter i
landet. Sjukdomen börjar vanligen i 50–70-årsåldern
och ökar i frekvens med stigande ålder. Läkemedelsverket rekommenderar patienter att inte ändra sin
medicinering på grund av resultaten. Patienter som
känner sig oroliga kan diskutera medicineringen med
sin läkare vid nästa planerade besök.
Referenser
1.
2.
Schade R, et al. Dopamine agonists and the risk of cardiacvalve regurgitation, N Engl J Med 2007;356:29–38.
Zanettini R, et al. Valvular heart disease and the use of
dopamine agonists for Parkinson´s disease, N Engl J Med
2007;356:39–46.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
15
Biverkningsnytt
Keteks effekt och säkerhet omvärderad
De europeiska läkemedelsmyndigheterna har beslutat att begränsa indikationerna för Ketek (telitromycin). Produktinformationen har därför uppdaterats avseende kontraindikationer och biverkningar.
De europeiska läkemedelsmyndigheterna har genom
sin vetenskapliga kommitté CHMP beslutat begränsa
indikationerna för Ketek (telitromycin). Ketek ska
endast användas vid akuta exacerbationer av kronisk
bronkit och vid akut sinuit då infektionen är orsakad
av bakterier med påvisad eller misstänkt betalaktamoch/eller makrolid resistens. Tonsillit/faryngit, orsakad av Streptococcus pyogenes, ska endast behandlas
med Ketek när betalaktamantibiotika inte är lämpligt
i länder/regioner med en hög förekomst av makrolidresistenta S. pyogenes. Ingen restriktion är införd
för indikationen samhällsförvärvad pneumoni. Dessutom har produktresumén uppdaterats avseende vissa
av de kända biverkningarna.
För de indikationer som har begränsats bedöms
nyttan med Ketek endast överväga riskerna då antibiotika av typen betalaktamer eller makrolider inte
är tillämpliga. Jämfört med betalaktam- och makrolidantibiotika verkar Ketek vara associerat med en högre risk för några biverkningar av vilka vissa är allvarliga. Produktresumén har därför också uppdaterats
avseende myasthenia gravis som en kontraindikation,
och med ny säkerhetsinformation rörande risk för
övergående synrubbningar och svimning.
Allvarliga leverbiverkningar har också förekommit men dessa bedöms inte vara allvarligare eller förekomma oftare än för andra preparat som används
vid behandling av luftvägsinfektioner. Informationen
om leverbiverkningar i produktresumén uppdaterades 2006.
Förskrivningen av telitromycin i Sverige är låg (totalt 183 förpackningar år 2006). Detta läkemedel används främst som ett andra- eller tredjehandsalternativ då penicilliner, cefalosporiner eller doxycyklin inte
kan användas på grund av överkänslighet eller påvisad
resistens. Läkemedelverkets tidigare bedömning av
telitromycin kvarstår: att preparatet inte tillför något
väsentligt till etablerad terapiarsenal vid bakteriella
luftvägsinfektioner i allmänhet, men att telitromycin
kan vara ett värdefullt alternativ vid behandling av
luftvägsinfektioner orsakade av penicillin- och erytromycinresistenta pneumokocker. Denna bedömning
är i linje med rekommendationer från Referensgruppen för Antibiotikafrågor (RAF).
Även sjuksköterskor får rapportera
läkemedelsbiverkningar
Läkemedelsverket ger nu sjuksköterskor möjlighet att rapportera biverkningar.
Därmed fullföljer Läkemedelsverket en serie åtgärder för att förbättra säkerhetsuppföljningen av läkemedel.
Läkemedelsverket ger nu sjuksköterskor möjlighet att
rapportera biverkningar och rekommenderar landstingen att underlätta införandet av sjuksköterskornas
rapporteringsmöjlighet. Den utökade rapporteringen
kommer att innebära en komplettering av den information som Läkemedelsverket redan i dag får från
hälso- och sjukvården.
Ett webbaserat undervisningsmaterial till hälsooch sjukvården har tagits fram och finns tillgängligt
på Läkemedelsverkets webbplats. Läkemedelsverket
har också engagerat regionala biverkningscentra som,
i samarbete med hälso- och sjukvården samt högskolor, kommer att erbjuda sjuksköterskor utbildning.
Fungerande rutiner och ett gott lagarbete kring bi-
16
Information från Läkemedelsverket 3:2007
verkningsrapporteringen kommer förhoppningsvis att
skapa goda förutsättningar för en ökad rapportering av
läkemedelsbiverkningar.
Förbättringsåtgärderna initierades ursprungligen
inom ramen för myndighetens biverkningsutredning.
Förutom sjuksköterskerapportering har det handlat om
konsumentrapportering, myndighetssamarbete med
läkemedelsregistret, landstingssamarbete om biverkningsrapportering inom avvikelsehanteringssystemet
och sjukvårdssamarbete kring elektronisk rapportering
av misstänkta biverkningar.
Biverkningsnytt
Mabthera och progressiv multifokal leukoencefalopati
Tre fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) med dödlig utgång har rapporterats hos
patienter med SLE respektive vaskulit (kärlinflammation) som har behandlats med Mabthera. De rapporterade fallen av PML har inträffat vid behandling utanför godkända indikationsområden.
Två fall av progressiv multifokal leukoencefalopati
(PML) med dödlig utgång har rapporterats hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE)
som behandlats med Mabthera. Ytterligare ett fall
med dödlig utgång av PML har rapporterats hos en
patient med vaskulit som behandlats med Mabthera.
De rapporterade fallen har inträffat vid behandling
utanför godkända indikationsområden. Patienterna
hade tidigare eller pågående annan immunosuppressiv behandling. Orsakssamband mellan Mabthera och
PML har inte fastställts.
Mabthera (rituximab) är ett läkemedel som är godkänt för behandling av vissa former av non-Hodgkinlymfom med eller utan annan samtidig behandling
med cytostatika, samt tillsammans med metotrexat
för behandling av svår aktiv reumatoid artrit.
Läkare som behandlar SLE- eller vaskulitpatienter
med Mabthera eller andra immunosuppressiva läkemedel bör ta PML-diagnos under övervägande hos
en patient som uppvisar nytillkomna neurologiska
tecken. Patienten bör bedömas av neurolog för att
avgöra om MRT-undersökning av hjärnan och lumbalpunktion är indicerade.
PML är en sällsynt, progressiv, demyeliniserande
sjukdom i centrala nervsystemet som vanligen leder
till dödsfall eller svår invaliditet. PML orsakas av
aktivering av JC-virus, ett polyomavirus som finns i
latent form hos upp till 80 procent av friska vuxna.
JC-virus förblir oftast latent, och orsakar i allmänhet
endast PML hos patienter med nedsatt immunförsvar
antingen på grund av annan sjukdom (exempelvis hiv
eller lymfom) eller behandling (exempelvis cancerkemoterapi eller rejektionsprofylax vid transplantation).
I litteraturen finns fall med PML beskrivna hos SLEpatienter som behandlats med andra immunosuppressiva läkemedel än Mabthera.
Så snart de aktuella PML-fallen blev kända kontaktade Läkemedelsverket läkare som sköter SLE-patienter. Läkemedelsverket gjorde också en genomgång av
alla pågående kliniska prövningar gällande såväl SLE
och vaskulit som olika cancersjukdomar. Förnyade
risk-nyttabedömningar har införts i protokollen och
informationen till patienterna har uppdaterats.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
17
Biverkningsnytt
Data-mining som redskap för signalgenerering
Att följa upp misstänkta biverkningar är en viktig del i Läkemedelsverkets värdering av godkända produkter. Den vikigaste informationskällan för nya biverkningssignaler är så kallade spontanrapporter av
misstänkta biverkningar från hälso- och sjukvården. Begreppet ”data-mining” innebär att man letar
efter mönster och strukturer i stora datamängder med hjälp av olika statistiska modeller. Data-mining
kan användas inom många områden, bland annat när det gäller att upptäcka biverkningssignaler i stora
register. Läkemedelsverket har i en retrospektiv genomgång använt metoden i det svenska biverkningsregistret SWEDIS.
En biverkningssignal definieras av Världshälsoorganisationen WHO som: Rapporterad information om
ett möjligt kausalt samband mellan en biverkning och
ett läkemedel, där sambandet sedan tidigare är okänt
eller ofullständigt dokumenterat. Vanligen krävs mer
än en enstaka rapport för att generera en signal, beroende på hur allvarlig biverkningen är och rapportens
kvalitet (1).
Den viktigaste källan till kunskap om okända eller
ofullständigt dokumenterade biverkningar är så kallade spontanrapporter om misstänkta biverkningar.
Den stora mängden biverkningsrapporter i olika databaser gör dock att det är mycket svårt att med hjälp
av bedömningar av inkomna rapporter fall för fall
upptäcka nya biverkningsproblem. Rapporterna kan
komma med långa mellanrum i tiden, klasseffekter
kan speglas av enstaka rapporter för olika preparat,
och kodningen av de rapporterade biverkningarna,
det vill säga tolkningen av dessa, kan göra att eventuella samband mellan rapporter med olika men relaterade biverkningsdiagnoser inte uppmärksammas.
Register av olika slag – läkemedels- och sjukdomsregister eller journaldatabaser – är oftast inte tillräckligt
precisa för att kunna väcka misstankar om nya, ovänFigur 1.
18
Information från Läkemedelsverket 3:2007
tade samband mellan läkemedelsbehandling och biverkningar. Däremot kan register vara ovärderliga för
att förstärka eller bekräfta misstankar om misstänkta
biverkningar och även för att kvantifiera omfattningen av ett eventuellt problem.
Statistiska signaler
I slutet av 90-talet inledde Stephen Evans, vid den
tiden statistiker på den brittiska läkemedelsmyndigheten, försök att utveckla statistiska metoder för att
hitta potentiella signaler i den brittiska biverkningsdatabasen. Det mått han förde fram var Proportional
Reporting Ratio, eller PRR (2).
PRR är en relativ risk, uträknad som kvoten mellan
den relativa frekvensen för en biverkning rapporterad
i samband med ett givet läkemedel och den relativa
frekvensen av samma biverkning med alla andra läkemedel i databasen. Ett PRR över ett indikerar ett
positivt samband. Om även det 95-procentiga konfidensintervallets nedre gräns är över ett, är PRR-värdet statistiskt signifikant. Likheten mellan den ”klassiska” relativa risken och PRR illustreras i Figur 1.
Exemplet i Figur 1 baseras på data från SWEDIS,
den svenska biverkningsdatabasen, till och med an-
Biverkningsnytt
dra kvartalet 1998. Av alla rapporter där ett atypiskt
neuroleptikum hade rapporterats som misstänkt läkemedel, var biverkningsdiagnosen ventrombos eller
lungemoboli i 2,6 % av fallen. Dessa biverkningsdiagnosers förekomst i hela databasen var 1,5 %. Kvoten
mellan 2,6 och 1,5 är 1,8 – alltså rapporterades dessa
diagnoser i samband med atypiska neuroleptika nästan dubbelt så ofta jämfört med hur ofta andra läkemedel var misstänkta i samband med dessa diagnoser.
Vidare är PRR–värdet statistiskt säkerställt, eftersom
det 95–procentiga konfidensintervallet är över 1,0.
Tanken är att man för alla kombinationer av biverkning och läkemedel som finns i databasen ska räkna
fram ett PRR. Metoden är ”blindad” ur medicinsk
synpunkt – därför har termen ”Signal of Disproportionate Reporting” (SDR) (3) framförts som förslag
på benämning, för att skilja ut denna statistiska term
från den traditionella biverkningssignalen. En SDR
måste alltid utvärderas innan den kan räknas som en
potentiell signal. Statistiska metoder för identifiering
av nya möjliga biverkningsproblem kan aldrig ersätta
en relevant klinisk eller farmaceutisk bedömning.
Antalet unika kombinationer av ”läkemedel + biverkningsterm” i en databas kan vara mycket högt.
Därför kan ett mycket stort antal statistiskt signifikanta SDR uppträda. Eftersom relevansen av varje
SDR måste utvärderas, kan arbetsbördan att bedöma
dessa bli betydande.
Vidare kan PRR-värdena ibland bli extremt höga – och statistiskt signifikanta – även om väldigt få
rapporter finns registrerade.
För att ”krympa” extrema disproportionalitetsvärden, och för att minska antalet SDR, introducerade
WHO och den amerikanska läkemedelsmyndigheten
FDA varsin bayesiansk metod för att skatta graden av
statistisk avvikelse hos läkemedel–biverkningskombinationer. Man ville på detta vis lägga större vikt vid de
bakomliggande sannolikheterna (prior probabilities)
för att läkemedlet respektive biverkningstermen rapporterats tidigare. FDA utvecklade MGPS – ”Multiitem Gamma Poisson Shrinker” (4,5) och WHO
utvecklade BCPNN – ”Bayesian Confidence Propagation Neural Network” (6).
WHOs BCPNN ger ett värde på disproportionaliteten som benämns Information Component (IC).
Värdet på informationen i skattningen vägs mot hur
mycket information om läkemedel respektive biverkning som redan finns i databasen.
Eftersom BCPNN är tekniskt och matematiskt
enklare att använda än MGPS, har metoden testats
i det svenska biverkningsregistret för att ge en uppfattning om statistiska data-miningmetoder kan vara
användbara även i små databaser som den svenska.
Data-mining i SWEDIS
Det svenska biverkningsregistret SWEDIS är en i internationella sammanhang liten biverkningsdatabas.
Hösten 2006 passerades 100 000 inkomna rappor-
ter, men inflödet är lågt, endast 4–5 000 rapporter
per år (till EMEAs biverkningsdatabas Eudravigilance
inkommer cirka 30 000 rapporter varje månad).
Nackdelen med den ringa storleken kan uppvägas av att rapporteringen i SWEDIS är av god kvalitet och att sjuk- och hälsovård i Sverige är relativt
enhetlig – exempelvis utgörs en mycket stor del av
FDAs databas av icke-medicinskt bekräftade konsumentrapporter, och både FDAs och WHOs databas
innehåller rapporter från en stor mängd länder, med
skiftande läkemedelsanvändning och karaktäristika
hos sjuk- och hälsovård och inte minst olika rapporteringsmönster.
Genom den goda registertraditionen i Sverige,
med det senaste tillskottet av Läkemedelsregistret,
där alla uttag av läkemedel på apotek registreras med
personnummer (7), är det lättare än i andra länder att
få en uppfattning om förekomsten av vissa sjukdomar,
och även om hur många personer som exponerats för
läkemedel sålda på recept, eller kvantiteten sålda läkemedel för receptfria preparat, och för läkemedel som
mest används i slutenvård. Dessa register gör det lätttare att utvärdera potentiella biverkningssignaler.
I en retrospektiv genomgång av ett antal kända
biverkningsproblem som uppmärksammats under
senaste åren kontrollerade Läkemedelsverket om en
SDR kunde påvisas i SWEDIS, och i så fall när den
först var signifikant.
Vid genomgången analyserades bland annat hjärtinfarkt och coxiber. Kombinationen rofecoxib-hjärtinfarkt uppvisade då ett signifikant IC-värde – en
SDR förelåg – redan tredje kvartalet 2002 om samtliga fyra rapporter inkluderades, alltså även de rapporter där rofecoxib inte var rapporterat som ”misstänkt”. Vid samma tidpunkt förelåg en SDR också
för hela gruppen coxiber och hjärtinfarkt, men med
sex rapporter totalt.
Om endast rapporter där rofecoxib rapporterades
som ”misstänkt” togs med i beräkningen, dröjde det
till första kvartalet 2004, då fyra rapporter kommit
in, innan en SDR kunde observeras.
Det är dock värt att betona att, om alla rapporter
med coxiber som ”misstänkt” läkemedel vid hjärtinfarkt analyseras som grupp, var IC-värdet signifikant
redan första kvartalet 2003 med sex rapporter – ett
helt år innan den första enstaka substansen i gruppen
genererade en SDR.
Även om det inte är självklart att inbegripa ”samtidiga” ej misstänkta läkemedel i sådana här analyser, visar detta exempel att en statistisk signal kan upptäckas
tidigare på det sättet. Detta är naturligtvis inte alltid
fallet, och det är svårt att definitivt tolka en sådan SDR,
men den kan medföra att man tidigare uppmärksammar möjligheten av ett kommande problem.
Vidare visar detta exempel att man genom analyser av läkemedelsklasser i stället för enstaka substanser kan få tidigare statistiska signaler om ett möjligt
kommande biverkningsproblem.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
19
Biverkningsnytt
Slutsatser
Även en numerärt liten biverkningsdatabas som SWEDIS kan uppenbarligen generera statistiska signaler
retrospektivt för kända och dokumenterade biverkningar. Det kvarstår emellertid att utvärdera om den
även räcker till för att prospektivt kunna användas för
statistiska data-miningmetoder. Antalet rapporter som
kommer in – cirka 4 000–5 000 per år – är mycket litet jämfört med de stora internationella databaserna
där tiotusentals rapporter registreras varje månad.
En SDR kan aldrig betraktas som en ”potentiell
signal” utan vederbörlig medicinsk utvärdering. I
de exempel som presenterats ovan från SWEDIS har
rapporterna som genererat IC-värdena inte bedömts
på sådant sätt utan har endast presenterats som indikatorer på när i tiden en utvärdering grundad på
statistiska signaler skulle ha kunnat motiveras.
Under 2007 kommer Läkemedelsverket att fortsatt
utvärdera användandet av disproportionalitetsanalyser i SWEDIS – tillför dessa metoder något utöver
traditionella bedömningar, eller med andra ord: Föreligger en positiv eller negativ ”work–benefitkvot”
vid användande av data-mining i en kvantitativt liten
databas som den svenska?
20
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Edwards IR, Biriell C. Harmonisation in pharmacovigilance.
Drug Saf 1994;10:93–102.
Evans SJW, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting
ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf
2001;10:483–6.
Hauben M, Reich L. Communication of findings in pharmacovigilance: use of the term “signal” and the need for precision in its use. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:479–80.
DuMouchelW. Bayesian data mining in large frequency tables,
with an application to the FDA spontaneous reporting system.
Am Stat 1999;53:177–90.
Szarfman A, Machado SG, O’Neill RT. Use of screening algorithms and computer systems to efficiently signal higher-thanexpected combinations of drugs and events in the US FDA’s
spontaneous reports database. Drug Saf 2002;25:381–92.
Bate A, Lindquist M, Edwards IR, et al. A data mining approach
for signal detection and analysis. Drug Saf 2002;25:393–7.
Wettermark B, Hammar N, Michaelfored C, et al. The new
Swedish Prescribed Drug Register-Opportunities for pharmacoepidemiological research and experience from the first six
months. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006 Aug 9; [Epub
ahead of print].
Biverkningsnytt
Långtidsbehandling med glitazoner ökar risken för
frakturer hos kvinnor
Nya säkerhetsdata har framkommit för tiazolidindionerna Actos (pioglitazon) och Avandia (rosiglitazon)
samt kombinationer med dessa läkemedel angående ökad risk för frakturer hos kvinnor som behandlas
med läkemedlen. Tillgängliga data talar för att effekten torde vara en klasseffekt för glitazoner.
Pioglitazon (Actos) och rosiglitazon (Avandia) är de
två tiazolidindioner som finns registrerade inom EU.
Glitazonerna är selektiva peroxisom proliferator activated nuclear receptor γ-agonister (PPAR-γ-agonister ). PPAR-γ tillhör den nukleära receptorfamiljen av
ligandaktiverade transkriptionsfaktorer och är involverad i differentiering av adipocyter och regleringen
av insulin och glukosmetabolismen.
PPAR-γ-agonister minskar insulinresistensen i fettvävnader, skelettmuskler och lever, vilket leder till att
glukosnivåerna sänks. Preparaten används enbart till
patienter med diabetes mellitus typ 2.
Glitazoner och benkvalitet – prekliniska
studier
Prekliniska studier angående effekterna av glitazoner på osteoblastdifferentiering och ben baseras huvudsakligen på förutsättningen att osteoblaster och
adipocyter utvecklas från en gemensam mesenkymalt
präglad stamcell och att agonism av PPAR-γ kan befrämja adipogenes på bekostnad av osteoblastdifferentiering. Detta har visats in vitro med vissa PPARγ-agonister, medan vissa mindre potenta agonister
inte har visats ha någon effekt på differentieringen av
osteoblaster. Sammantaget visar detta att förhållandet mellan osteoblast och adipocyt är komplext.
Man har också sett data från gnagarmodeller som
talar för att aktivering av PPAR-γ kan undertrycka
IGF-1 (insulin like growth factor-1)-uttrycket, en
tillväxtfaktor som har anabola effekter på ett antal
vävnader, inkluderande ben.
I förlängningen av detta har man i prekliniska gnagarmodeller påvisat effekt på ben med PPAR-γ-ago-
nister i vissa studier men i andra sådana studier har
man inte kunnat påvisa någon beneffekt.
Man kan ändock dra slutsatsen att behandling med
glitazoner kan ha konsekvenser på benkvaliteten genom sin verkningsmekanism.
Resultat från kliniska humanstudier
I kliniska humanstudier finns två studier som visar positiv och två studier som visar negativ effekt på ben.
De data som finns talar för att effekten, vilken den
än är, torde vara en klasseffekt för glitazoner.
Tidigare har man ansett att personer med diabetes
mellitus typ 2 inte har ökad frakturförekomst jämfört med normalbefolkningen, huvudsakligen beroende på patienternas högre vikt (högre vikt är generellt relaterat till högre bentäthet). Emellertid finns
nytillkomna data som talar för att personer med typ
2-diabetes har en ökad risk för att råka ut för frakturer, med en möjlig övervikt av extremitetsfrakturer,
jämfört med åldersmatchade kontroller.
Resultat ifrån studier – rosiglitazon
Nyligen slutfördes och publicerades ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial)-studien där man
värderat effekt- och säkerhetsdata för rosiglitazonbehandling under lång tid i jämförelse med metformin- och glibenklamid/glyburidbehandling. 4 351
personer som tidigare inte erhållit någon diabetesbehandling randomiserades i studien till behandling
med antingen rosiglitazon, metformin eller glyburid/glibenklamid. Behandlingen pågick under fyra
till sex år och primärt endpoint-utfall var tid till icketillfredsställande metabol kontroll. 2 457 personer
Tabell I. Patienter med frakturer i ADOPT studien.
MÄN
Experienced a
fracture
KVINNOR
Rosiglitazon
811 män
2 766,7 PÅ (patientår)
Metformin
864 män
2 957,6 PÅ (patientår)
Glyburid
836 män
2 612,8 PÅ (patientår)
n (%)
n (%)
n (%)
32 (3,95)
1,16
645 kvinnor
2 187,2 PÅ
n (%)
Experienced a
fracture
Rate/
100 PÅ
60 (9,30)
Rate/
100 PÅ
29 (3,36)
0,98
590 kvinnor
1 948,0 PÅ
Rate/
100 PÅ
2,74
n (%)
30 (5,09)
Rate/
100 PÅ
28 (3,35)
1,07
605 kvinnor
1 630,8 PÅ
Rate/
100 PÅ
1,54
n (%)
21 (3,47)
Rate/
100 PÅ
1,29
Information från Läkemedelsverket 3:2007
21
Biverkningsnytt
Figur 1. Kumulativ incidens med tid till första fraktur (alla randomiserade kvinnor) i ADOPT
RSG = rosiglitazon, GLY = glyburide, MET = metformin
Figur 2. : Kaplan-Meier kurva avseende frakturfrekvens hos kvinnor i PROactive studien.
22
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Biverkningsnytt
genomförde hela studien eller uppnådde det primära
utfallet. Medianålder hos personerna var 56 år och
median-BMI låg på 32 kg/m2. Vid genomgång av
materialet fann man en ökad förekomst av frakturer
hos kvinnor i rosiglitazongruppen jämfört med metformin- och glyburidgrupperna. Frakturerna var lokaliserade till övre extremiteten, hand och fot.
Kaplan-Meierkurvan (Figur 1) visar att ökningen
av antalet frakturer framträder efter ungefär ett år.
Någon ökning vad gäller höft-, radius- eller spinalfrakturer sågs ej. Frakturförekomsten hos män var
lika i de tre olika behandlingsgrupperna.
I en granskning av en annan långtidsstudie, RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes Regulation of Glycemia in Diabetes) fann man
liknande fynd med ökad frakturförekomst hos kvinnor samt ingen skillnad hos män.
Resultat från studier – pioglitazon
Vad gäller pioglitazon har man undersökt frakturförekomst i PROactive (PROspective pioglitAzone
Clincial Trial In macroVascular Events)-studien och
där sågs också en ökad frakturförekomst hos kvinnor. Denna studie rörde patienter med typ 2-diabetes
som hade makrovaskulära komplikationer och 5 238
patienter randomiserades att få behandling med antingen pioglitazon eller placebo. Patienterna följdes i
medeltal 34,5 månader och där sågs ökad förekomst
av frakturer hos de kvinnor som behandlats med pioglitazon jämfört med de kvinnor som fått placebo.
Patienterna var något äldre än i ADOPT med en
medelålder på 61 år och BMI nästan 31 kg/m2. De
frakturer som sågs i ökad förekomst i den studien var
femur-, underarms-, spinal- och eventuellt handledsfraktur.
Också här sågs den ökade frakturförekomsten efter
ett år enligt Kaplan-Meierkurvan (Figur 2).
För både ADOPT och PRO-active måste sägas
att ingen av studierna var upplagd för att undersöka
frakturer eller frakturförekomst utan var ägnade att
undersöka andra utfall som till exempel mortalitet,
hjärtinfarkt och metabol kontroll. I båda studierna
förekom också ett relativt stort bortfall; utgångsdemografiska data var dock liknande i respektive bortfallsgrupper. Talen är små och när man går ner på
frakturlokalisationsnivå så finns osäkerhet. Under den
senaste tiden har detta utretts inom EU och detta
fynd kommer att införas i respektive preparats produktbeskrivning inom den närmaste tiden. Vidare
utredning av den ökande frakturincidensen hos kvinnor pågår.
Referenser
Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of
rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl
J Med 2006;355:2427–43.
Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary
prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled
trial. Lancet 2005;366:1279–89.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
23
Biverkningsnytt
Interaktion mellan warfarin och
grapefruktkärneextrakt
Efter rapporter om misstänkt interaktion mellan grapefruktkärneextrakt och warfarin har Läkemedelsverkets laboratorium analyserat tre olika produkter innehållande grapefruktkärneextrakt med avseende
på innehåll och påverkan på cytokrom P450-enzymet CYP2C9 in vitro. Produkterna marknadsförs som
rena naturprodukter med starka antibiotiska egenskaper. Analyserna visade dock att alla tre produkterna innehöll höga halter av det syntetiska desinfektions- och konserveringsmedlet bensetoniumklorid.
Under våren 2005 inkom två biverkningsrapporter
till Läkemedelsverket gällande en misstänkt interaktion mellan grapefruktkärneextrakt och warfarin.
Rapporterna beskrev patienterna, ett gift par, som
stod på livslång behandling med Waran. Indikationen
för Waranbehandlingen var för den 58-årige mannen
en tidigare aortaklaffoperation och för den 54-åriga
kvinnan recidiverande ventromboser. Båda var välinställda med avseende på Warandos och INR-värde
och kontrollerades regelbundet på en medicinmottagning. Makarna hade på grund av en allmän ”sjukdomskänsla” intagit grapefruktkärneextrakt under
tre dagar. Ytterligare tre dagar senare får hustrun en
lindrig subkutan blödning. Hon söker akut och INRvärdet var då 7,9. Waranmedicineringen utsattes och
tre dagar senare uppmättes ett INR på 2,2 och medicineringen kunde återinsättas. Då även maken intagit
extraktet kontrollerades hans INR i samband med
hustruns subkutana blödning. Värdet var 5,1. Han
hade inga tecken på blödning och Waran sattes ut under två dagar. Då var värdet 2,2 och medicineringen
kunde återinsättas.
Frätande konserveringsmedel
Laboratorieenheten på Läkemedelsverket analyserade den aktuella produkten (Estratto Di Semillas di
Pompelmo, LAKSHMI) och fann att den innehöll ett
ämne som gav upphov till kraftig in vitro-hämning av
aktiviteten av det enzym som metaboliserar warfarin,
CYP2C9 (1). Laboratorienheten har därefter identifierat det hämmande ämnet, samt även utvidgat analysen
till att omfatta ytterligare två produkter innehållande
grapefruktkärneextrakt (Citroseed och Citricidal 10 %)
(3). Två av produkterna (Citricidal 100 % och Estratto
Di Semillas di Pompelmo, LAKSHMI) går fortfarande
att köpa genom svenska nätbaserade postorderföretag
för hälsokostpreparat och marknadsförs som effektiva
medel mot virus, bakterier och svampangrepp. Produkterna är inte godkända som naturläkemedel eller
läkemedel av Läkemedelsverket, trots att de marknadsförs som sådana.
Innehållet i de tre (grapefruktkärneextrakt) produkterna bestämdes med hjälp av NMR-spektroskopi. Förutom de deklarerade ingredienserna glycerol,
vatten och grapefruktkärneextrakt identifierades det
syntetiska ämnet bensetoniumklorid i alla produkter.
Koncentrationen bensetoniumklorid var 7–8 % i två
av produkterna och 25 % i en produkt. Koncentratio-
24
Information från Läkemedelsverket 3:2007
nen av naturligt grapefruktkärneextrakt var mindre
än 0,1 %. Produkterna är således inte de rena naturprodukter de marknadsförs som utan består i huvudsak av glycerol, vatten och bensetoniumklorid.
Resultaten bekräftar därmed tidigare studier där
olika syntetiska konserveringsmedel, däribland bensetoniumklorid, har påvisats i grapefruktkärneextrakt
(4,5). Bensetoniumklorid är en kvartenär ammoniumförening som vanligtvis används som desinfektionsmedel, rengöringsmedel och konserveringsmedel i läkemedel och kosmetika. Bensetoniumklorid är
starkt frätande och kan ge en dödlig förgiftning vid
intag av så lite som 10–20 milliliter. Rekommenderad
daglig dos enligt tillverkarna för de analyserade produkterna är 5–12 droppar som späds i ett glas vatten.
Läkemedelsverket har tidigare också informerat om
att produkter innehållande grapefruktkärneextrakt
befarats ge skador i munhåla och matstrupe (2).
Ökad blödningsrisk
Den farmakologiskt mest aktiva formen av warfarin,
S-warfarin, metaboliseras huvudsakligen av cytokrom
P450-enzymet CYP2C9. För att studera de olika
produkternas påverkan på aktiviteten av CYP2C9
analyserades de i en så kallad in vitro-inhiberingsassay
(6). Analysen visade att alla produkter gav upphov till
kraftig hämning av aktiviteten av enzymet CYP2C9.
Vidare analyserades bensetoniumklorids effekt på
CYP2C9 i samma in vitro-assay. Även bensetoniumklorid orsakade kraftig hämning av CYP2C9-aktiviteten. Det är således troligt att bensetoniumklorid är
den komponent i de olika produkterna som orsakat
den observerade hämningen av CYP2C9 in vitro.
Våra resultat in vitro indikerar en korrelation in
vivo, det vill säga att samtidigt intag av warfarin och
grapefruktkärneextrakt skulle kunna orsaka hämning
av aktiviteten av CYP2C9 med en för hög koncentration warfarin i blodet och risk för inre blödningar
som följd.
Inga godkända produkter
Det finns inga godkända läkemedel eller naturläkemedel i Sverige som innehåller grapefruktkärneextrakt.
Patienter bör avrådas från att använda icke godkända
(olagliga) läkemedel, då det inte finns någon kontroll
över vad dessa produkter innehåller och hur de kan
påverka en annan läkemedelsbehandling. Detta gäller
i synnerhet patienter som behandlas med Waran, på
Biverkningsnytt
grund av risken för allvarliga interaktioner.
Vidare bör patienter som står på Waranbehandling
även avrådas från att använda godkända naturläkemedel eller kosttillskott där dokumentation angående
interaktioner med warfarin saknas.
Referenser
3.
2.
6.
1.
Grapefruktkärneextrakt och interaktion med Waran (warfarin). Information från Läkemedelsverket 2005;16:77.
Grapefruktkärneextrakt befaras ge skador i munhåla och strupe. Information från Läkemedelsverket 1998;9:9.
4.
5.
Brandin H, Myrberg O, Rundlöf T, et al. Adverse effects by
artificial grapefruit seed extract products in patients on warfarin therapy. Eur J Clin Pharmacol 2007 Accepted.
von Woedtke TH, Schlüter B, Pflegel P, et al. Aspects of
the antimicrobial efficacy of grapefruit seed extract and its
relation to preservative substances contained. Pharmazie
1999;54:452–6.
Takeoka G, Dao L, Wong RY, et al. Identification of benzethonium chloride in commercial grapefruit seed extracts. J
Agric Food Chem 2001;49:3316–20.
Vivid CYP2C9 Green Screening Kit, Invitrogen Corporation
(PanVera, Carlsbad, CA, USA).
Biverkningsenheten har bytt namn
Läkemedelsverkets biverkningsenhet har bytt namn. Det nya namnet är Enheten för läkemedelssäkerhet.
– Det nya namnet känns mer rättvisande eftersom biverkningsrapportering bara är en del av vår verksamhet, säger enhetschef Gunilla Sjölin-Forsberg.
Den övervägande delen av enhetens arbete handlar
om signalspaning och värdering av periodiska säkerhetsrapporter, bedömning av nytta–risk vid förnyat
godkännande av läkemedel, bedömningar av followup measures och commitments från godkännandet
samt RMP-värderingar (Risk Management Plan) inför godkännande. Det senare har i och med det nya
regelverket utvecklats till att enheten deltar i projektgrupper tillsammans med Läkemedelsverkets utredningsenheter för preklinik och klinik, gör värderingar
av företagens dokumentation samt skriver rapporter
om planerad läkemedelsuppföljning av säkerhet efter
godkännandet.
Enheten har dessutom fått ett utökat ansvar för läkemedel i användning och samarbetet med Socialstyrelsen och läkemedelsregistret.
På engelska benämns Enheten för läkemedelssäkerhet
Department of Drug Safety.
Enhetschef
Gunilla Sjölin-Forsberg
Information från Läkemedelsverket 3:2007
25
Läkemedelsmonografier
Cubicin (daptomycin)
ATC-kod: J01XX09
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 350 mg, 500 mg
Novartis
Sammanfattning
Cubicin (daptomycin) är ett parenteralt administrerat antibiotikum med god effekt mot streptokocker,
enterokocker och stafylokocker, inklusive meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA). Daptomycin
utgör en ny antibiotikaklass med en verkningsmekanism som skiljer sig från tidigare godkända preparat.
Det är en cyklisk lipopeptid som orsakar bakteriedöd via inkorporering av molekylen i grampositiva bakteriers cellmembran. Den antibakteriella effekten är bäst korrelerad till AUC/MIC och Cmax/MIC. Cubicin
har i två större kontrollerade studier visats vara likvärdigt med semisyntetiska penicilliner och vankomycin
avseende klinisk och mikrobiologisk effekt mot komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner. Daptomycins
säkerhetsprofil är jämförbar med den för vankomycin, men risken för allvarliga muskelrelaterade biverkningar, såsom myalgi och myosit, vilka i de kliniska studierna registrerades oftare än för jämförelsegruppen,
är ett observandum. Kraftiga ökningar av kreatininkinas, > 5 gånger övre normalgräns inträffade oftare hos
Cubicinbehandlade patienter i förhållande till komparatorgruppen. Daptomycin utsöndras huvudsakligen
via njurarna och metaboliseras inte via cytokrom P450-systemet; alltså förväntas inga CYP450-relaterade
interaktioner med andra läkemedel. Hittills är ingen specifik resistensmekanism mot daptomycin karakteriserad. Enstaka kliniska isolat med nedsatt känslighet har dock rapporterats. Behandling skall endast inledas
i samband med sjukhusvård och efter konsultation med relevant specialist.
Godkännandedatum: 2006-01-19 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Cubicin bedöms vara ett värdefullt alternativ till vankomycin vid behandling av komplicerade hud- och
mjukdelsinfektioner orsakade av meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA). Preparatet har en unik
verkningsmekanism och hittills är ingen korsresistens mot andra antibiotikagrupper påvisad.
Verksam beståndsdel
Daptomycin, en cyklisk, naturlig lipopeptid som är
aktiv endast mot grampositiva bakterier.
Daptomycin
där gramnegativa och/eller vissa typer av anaeroba
bakterier misstänks, skall Cubicin administreras tillsammans med lämpliga antibakteriella medel.
Officiella riktlinjer om lämplig användning av antibakteriella medel skall beaktas.
Dosering
Rekommenderad dos för vuxna är 4 mg/kg administrerat en gång var 24:e timme i 7–14 dagar eller tills
infektionen har läkt.
Klinik
Indikationer
Behandling av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner hos vuxna. Daptomycin är aktivt endast
mot grampositiva bakterier. Vid blandade infektioner
26
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Bakgrund
Majoriteten hud- och mjukdelsinfektioner (SSTI)
orsakas av Staphylococcus aureus eller betahemolyserande streptokocker. Dessa infektioner betraktas som
komplicerade om de involverar djupare strukturer såsom bindväv och muskellager, kräver omfattande kirurgiska ingrepp eller förekommer tillsammans med
andra allvarliga tillstånd. Resistens hos stafylokocker,
framför allt meticillinresistenta S. aureus (MRSA), utgör ett allvarligt och ökande problem i de flesta länder, vilket leder till att alternativen vid behandling av
Monografier
stafylokockinfektioner kan vara kraftigt begränsade.
Problemet har tidigare gällt främst sjukhusförvärvade
infektioner, men idag har en kraftig ökning av samhällsförvärvade infektioner orsakade av MRSA noterats, framför allt i Nordamerika.
Enligt European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) utgör MRSA en stadigt ökande andel av invasiva stafylokockinfektioner, år 2005
överstigande 50 % i flera europeiska länder och med
en variation på < 1 %–60 % mellan länder. I Sverige
utgör MRSA än så länge ett mindre problem, cirka
1 %, men frekvensen av isolerade MRSA ökar kontinuerligt och större utbrott på enskilda sjukhus/vårdinrättningar är inte ovanligt.
Under 80-talet utfördes kliniska studier av daptomycin, men produkten lades ned efter enstaka fall av
allvarliga biverkningar på skelettmuskulatur. Genom
att ändra doseringsschemat till en gång dagligen, har
dessa biverkningar nu kunnat begränsas avsevärt.
Klinisk effekt
Daptomycins kliniska effekt har studerats i två större
kontrollerade multicenterstudier. Målsättningen var att
utvärdera daptomycins säkerhet och effekt (non-inferiority-analys) jämfört med vankomycin och semisyntetiska penicilliner. Daptomycindosen i båda studierna
var 4 mg/kg intravenöst, 1 gång var 24:e timme. Dosering av vankomycin var 1 g var tolfte timme, medan
de semisyntetiska penicillinerna (oxacillin, kloxacillin,
nafcillin, flukloxacillin) doserades 4–12 g per dag, i
enlighet med nationella rekommendationer. Protokollen möjliggjorde en övergång till oral terapi om/när
vissa kriterier hade uppnåtts. Doseringen av daptomycin och vankomycin reducerades hos patienter med
kreatininclearance (CrCl) 30–70 mL/minut, medan
patienter med CrCl < 30 mL/minut exkluderades. I
båda studierna tilläts tillägg av aztreonam och/eller
metronidazol om gramnegativa eller anaeroba bakterier påvisades eller misstänktes. Den primära effektvariabeln var klinisk respons (förbättrad och/eller utläkt)
utvärderad 7–12 dagar efter avslutad behandling.
Totalt inkluderandes 530 och 562 vuxna patienter med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner
(cSSTI) i respektive studie. Den första studien, DAP
SST-98-01, utfördes främst i USA med 64 centra i
USA och fem i Sydafrika, medan den andra, DAPSST-99-01 till stor del utfördes i Europa. Trettionio
europeiska, 20 sydafrikanska, fem australiensiska och
tre israeliska centra deltog. Andelen patienter som
fick vankomycin i jämförelsegruppen var betydligt
högre i studie 98-01 (59 %) jämfört med studie 9901 (22 %). Majoriteten av patienterna behövde inte
kirurgisk behandling. Den vanligaste diagnosen var
sårinfektion (38 % av patienterna) medan 21 % hade
större abscesser, följt av diabetesrelaterade sår, andra
sår och övriga infektioner. Bland de daptomycinbehandlade patienterna bedömdes knappt 60 % ha svåra
infektioner och 36 % uppfyllde kriterierna för SIRS
(systemic inflammatory response syndrome). Färre
än 3 % av patienter behandlade med daptomycin
hade bakteriemi, eftersom detta var ett exklusionskriterium.
Behandlingstidens längd för båda studierna var i
medeltal sju, fyra dagar för daptomycingruppen och
8,1 dagar för komparatorgruppen. I den europeiska
studien var behandlingstiderna generellt sett kortare
än i den amerikanska. De två behandlingsgrupperna
(daptomycin vs. komparator) var väl balanserade
avseende ålder, vikt, kön och etnicitet inom varje
studie. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan
grupperna vad gäller andelen patienter som avbröt
behandlingen på grund av biverkningar eller avsaknad av effekt.
Klinisk effekt för daptomycin var jämförbar med
komparatorpreparaten. Faktorer som antogs bidra till
den något lägre effekten i studie 98-01 var att fler patienter inkluderade i denna studie var äldre, överviktiga, hade diabetes och perifera kärlsjukdomar. Incidensen av SIRS samt MRSA-infektioner och därmed
vankomycinbehandling var också högre jämfört med
patienter inkluderade i studie 99-01. Dock var frekvensen klinisk utläkning relativt likartad mellan studierna och behandlingsgrupperna, 42–49 %. Resultatet
av effektutvärderingen framgår av tabell I.
Den kliniska effekten av daptomycin var inte beroende av infektionens svårighetsgrad, SIRS, eller om
kirurgi utfördes eller inte. Effekten hos äldre (> 65
år) var i motsats till jämförelsegruppen generellt sämre hos de daptomycinbehandlade patienterna.
Tabell I. Klinisk effekt i den kliniskt utvärderingsbara (CE) populationen.
DAP-SST-98-01
Daptomycin
Komparator
( n= 223)
(n = 222)
Klinisk förbättring/
utläkning
Klinisk
utläkning
n
167
%
(75 %)
n
166
%
(75 %)
110
(49 %)
100
(45 %)
Skillnad
daptomycin–
komparator
% (95 % CI)
0,0 (–8,2; 8,0)
DAPSST-99-01
Daptomycin
Komparator
(n = 238)
(n = 250)
n
217
%
(89 %)
n
235
%
(90 %)
103
(42 %)
122
(47 %)
Skillnad
daptomycin–
komparator
% (95 % CI)
1,0 (–4,3:
6,5)
Information från Läkemedelsverket 3:2007
27
Monografier
Mikrobiologisk effekt
Den mikrobiologiska effekten var likvärdig mellan
grupperna. Att notera är att totalt isolerades relativt
få MRSA och att effekten mot MRSA var numeriskt
lägre än mot meticillinkänsliga stafylokocker.
Kliniska studier har visat att Cubicin inte är effektivt vid behandling av pneumoni.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Daptomycin är en cyklisk lipopeptid och är det första
preparatet inom denna klass. Substansen har en unik
verkningsmekanism vilken resulterar i en snabb, koncentrationsberoende, baktericid effekt mot känsliga
grampositiva organismer in vitro. Den antibakteriella
effekten korrelerar bäst till AUC/MIC och Cmax/
MIC. Verkningsmekanismen omfattar bindning (i
närvaro av kalciumjoner) till bakteriemembran hos
både växande och stationära grampositiva bakterieceller, vilket orsakar depolarisering och leder till
snabb hämning av protein-, DNA- och RNA-syntes.
Resultatet är förändrad permeabilitet och inhibition
av peptidoglykansyntesen, vilket leder till bakteriedöd med försumbar cellys. Effekten av daptomycin
förefaller vara oberoende av nu kända resistensmekanismer mot andra antibiotikagrupper med uttalad
grampositiv effekt såsom betalaktamer, glykopeptider,
kinopristin/dalfopristin eller linezolid. Preparatet har
visats ha en god klinisk effekt på streptokocker och
stafylokocker men saknar helt effekt mot gramnegativa bakterier. Hittills har ingen specifik resistensmekanism mot daptomycin karakteriserats, men subpopulationer med nedsatt känslighet har selekterats fram
in vitro, där mekanismen förefaller vara kopplad till
nedsatt bindning av daptomycin till bakteriens cellmembran. Kliniska isolat med nedsatt känslighet har
beskrivits, främst i samband med långtidsterapi.
Daptomycins farmakokinetik är linjär vid doser upp
till 8 mg/kg administrerat som en daglig enkeldos i
upp till sju dagar. Substansen absorberas otillräckligt
efter oral administrering. Efter intravenös infusion av
4 mg/kg uppnås en serumkoncentration på cirka 60
mg/L. Distributionsvolymen är cirka 0,1 L/kg vilket
indikerar låga vävnadskoncentrationer. Halveringstiden är 9–11 timmar vid normal njurfunktion och förlängs till > 20 timmar vid clearance < 30 mL/minut.
Huvuddelen av daptomycin (78 %) utsöndras i urinen, varav 58 % i aktiv form. Dosjustering krävs vid
CrCl < 30 mL/minut. Daptomycin undergår ringa
eller ingen metabolism förmedlad av cytokrom P450
(CYP450). Studier in vitro har fastställt att daptomycin varken hämmar eller inducerar aktivitet hos
kliniskt signifikanta humana CYP-isoformer. Således
förväntas inga CYP450-relaterade interaktioner med
läkemedlet.
Tabell III. De vanligaste (> 2 %) biverkningarna med möjligt/troligt orsakssamband.
Daptomycin
n/
N
222/ 305
176/ 231
21/
40
80/
92
24/
30
9/
12
27/
45
Patogen
Staphylococcus aureus (alla)
Staphylococcus aureus (MSSA)
Staphylococcus aureus (MRSA)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae equisimilis
Enterococcus faecalis
Komparator
n/
N
238/
323
184/
239
26/
47
82/
103
22/
41
10/
15
41/
61
(%)
(72,8)
(76,2)
(52,5)
(87,0)
(80,0)
(75,0)
(60,0)
(%)
(73,7)
(77,0)
(55,3)
(79,6)
(53,7)
(66,7)
(67,2)
Tabell II. Mikrobiologisk effekt per patogen för båda studierna.
System Organ Class
Totalt antal biverkningar
Mag-tarmkanalen
Allmänna symtom och/eller
symtom vid administreringsstället
Infektioner och infestationer
Undersökningar
Centrala och perifera nervsystemet
SSTI-komplikationer
28
Antal (%) patienter
Total Studies
Daptomycin
Komparator
(n = 1 474)
(n = 1 222)
n (%)
n (%)
290 (20)
234 (19)
98 (7)
82 (7)
49 (3)
43 (4)
cSSTI
Daptomycin
(n = 550)
n (%)
99 (18)
37 (7)
22 (4)
Komparator
(n = 558)
n (%)
118 (21)
41 (7)
28 (5)
25 (2)
94 (6)
40 (3)
27 (2)
51 (4)
30 (2)
9 (2)
37 (7)
10 (2)
17 (3)
28 (5)
8 (1)
36 (2)
32 (3)
11 (2)
22 (4)
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Monografier
Säkerhetsvärdering
Fler än 1 400 patienter har behandlats med daptomycin i kliniska studier, av vilka över 800 behandlades i
7–14 dagar. Säkerheten vid långtidsbehandling är inte
studerad. Behandlingsrelaterade biverkningar observerades hos 20 % av patienter behandlade med daptomycin och hos 19 % av patienter behandlade med
jämförelseläkemedel. I cSSTI–studierna avbröt 2,8 %
av patienterna behandlingen på grund av biverkningar i båda behandlingsgrupperna. De vanligaste rapporterade biverkningarna under själva behandlingen
och 14 dagar därefter hos daptomycinbehandlade patienter var huvudvärk, illamående, kräkningar, diarré,
muskelsmärta, svampinfektioner, hudutslag, reaktioner på infusionsstället, förhöjt kreatininkinas (CK)
samt förhöjda leverenzymer.
Antalet allvarliga biverkningar, exklusive dödsfall,
var likartat mellan grupperna – 50 och 45 för daptomycin respektive jämförelseläkemedel av vilka 16 respektive tre bedömdes vara relaterade till läkemedlet.
Endast tre respektive två av dessa ingick i cSSTI-studierna. Totalt 91 dödsfall rapporterades för den totala
studiepopulationen, 68/1 474 (4,6 %) i daptomycingruppen och 23/1 222 (1,9 %) i jämförelsegrupper.
Skillnaden bedömdes delvis bero på små, icke jämförande, öppna studier med svårt sjuka patienter, där
daptomycin använts som ”sista alternativet”, ofta i
höga doser, i avsaknad av annan terapi. I de två huvudstudierna registrerades åtta dödsfall per grupp.
Effekter på skelettmuskulatur
Biverkningarna som på 80-talet föranledde nedläggning av vidare utveckling av daptomycin var främst
skador på skelettmuskulatur, vilket även är det främsta
fyndet i prekliniska studier. Myopati i skelettmuskler
med åtföljande stegring av CK är en direkt effekt av
daptomycin. Dos-responskurvan för muskeleffekter
har en marginal på ungefär tre gånger den föreslagna
dosen, baserat på AUC. Effekten har inte visats vara
relaterad till Cmax utan till doseringsintervall och sekundärt till AUC. Genom dosering var 24:e timme
har detta problem begränsats betydligt. Muskelrelaterade biverkningar som registrerades i de kliniska
studierna var samtliga reversibla. I cSSTI-studierna
noterades en ökning av CK hos 9 % i båda grup-
perna. Dock noterades kraftigt förhöjda CK-värden
(> 5 ULN) främst hos daptomycinbehandlade patienter (1,6 % vs. 0,6 %). Myalgi, i samband med kraftigt förhöjda CK-nivåer, rapporterades endast bland
daptomycinbehandlade patienter. Frekvensen angavs
vara ungefär dubbelt så hög som den som rapporterats för HMG Co-A reduktasinhibitorer (statiner).
Myosit rapporterades för elva daptomycin- respektive
tre komparatorbehandlade. Det förelåg ingen korrelation mellan samtidig statin- eller fibratbehandling
(n = 34) och förekomst av förhöjt CK eller muskelrelaterade biverkningar. Fem fall av reversibel rhabdomyolys har rapporterats efter det amerikanska godkännandet, varav ett klassades som möjligen och ett
som troligtvis relaterat till daptomycinbehandling.
En av dessa patienter behandlades samtidigt med
statiner. Erfarenhet är begränsad beträffande administrering av daptomycin samtidigt med andra läkemedel som kan utlösa myopati. Några fall av kraftig
förhöjning av CK och fall av rabdomyolys har dock
inträffat hos patienter som har behandlats med ett
sådant läkemedel samtidigt som daptomycin. Det rekommenderas att andra läkemedel förknippade med
myopati om möjligt utsätts tillfälligt under behandlingen med daptomycin.
Påverkan på perifera nerver är andra observationer vilka är relaterade till Cmax, med en beräknad säkerhetsmarginal på tio gånger rekommenderad dos.
Dessa fynd involverar axoner och har visats vara helt
men långsamt reversibla.
Säkerheten vid behandling med Cubicin avseende
påverkan på muskler, dess säkerhet och effektivitet
hos patienter med njursjukdom och hos äldre kommer att studeras ytterligare efter marknadsintroduktionen. Dessutom skall företaget extra noggrant följa
biverkningar och interaktioner med andra läkemedel
samt övervaka resistensutveckling mot daptomycin.
Referenser
1.
2.
European Public Assessment Report, Scientific discussion (EPAR).
www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/cubicin/
cubicin.htm
Arbeit RD, Maki D, Tally FP, et al. Daptomycin 98-01 and
99-01 Investigators. The safety and efficacy of daptomycin for
the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 2004;38:1673–81.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
29
Monografier
Dukoral
Oralt vaccin mot kolera
Suspension och brusgranulat till oral suspension
ATC-kod: J07AE01
SBL Vaccin AB
Sammanfattning
Dukoral är ett oralt vaccin mot kolera. Det består av värme- eller formalinavdödade Vibrio cholerae O1celler samt 1 mg av koleratoxinets B-subenhet (CTB) rekombinant framställt. Grundimmuniseringen omfattar två doser till vuxna och barn över sex års ålder och tre doser till barn 2–6 år gamla. En boosterdos
rekommenderas inom två år till vuxna och barn över sex år och efter sex månader till barn 2–6 år.
Skyddseffekten mot kolera är studerad i flera stora fältstudier. I en fältstudie i Bangladesh ingick över
89 000 försökspersoner, både barn från två års ålder och vuxna. Skyddseffekten i hela studiepopulationen
under de första sex månaderna var 85 % (95 % CI: 56; 95) (p = 0,001). Båda biotyperna, klassisk och El
Tor, förekom i studien. För vuxna visades skyddet vara i upp till två år, medan skyddseffekten hos barn
avtog efter de första sex månaderna. Resultaten på vuxna bekräftades sedan i en studie i Peru på militärpersonal. I studien ingick 1 563 försökspersoner. Sannolikt var merparten av dessa immunologiskt naiva
för kolera. Skyddseffekten var 85 % (p = 0,004). Samtliga kolerafall i studien orsakades av El Tor-stammar.
Eftersom koleratoxinet korsreagerar med värmelabilt toxin (LT) från enterotoxinbildande E. coli (ETEC)
har skyddseffekten mot ETEC också studerats. Dock bedömdes inte de studier som genomförts avseende
skydd mot ETEC ge tillräckligt underlag för att styrka denna indikation för Dukoral.
Utvärderingen av säkerheten varierade mellan olika kliniska prövningar när det gäller övervakningssystem, definition av symtom och uppföljningstid. I de flesta studierna utvärderades biverkningarna med hjälp
av passiv övervakning. Gastrointestinala symtom inklusive buksmärtor, diarré, lös avföring, illamående och
kräkningar förekom med samma frekvens i vaccin- och placebogrupperna.
Läkemedelsverkets värdering
Dukoral är det enda vaccinet mot kolera som är registrerat i Sverige idag. Det är ett värdefullt vaccin för
resenärer till områden som är endemiska/epidemiska för kolera, framför allt för dem som kommer att vistas
i högriskområden under längre tid.
Verksam beståndsdel
Varje dos vaccinsuspension (3 mL) innehåller:
•
Totalt 1 × 1 011 bakterier av följande stammar:
Vibrio cholerae O1 Inaba, klassisk biotyp (värmeinaktiverad)
25 × 109 bakterier*
Vibrio cholerae O1 Inaba, El Tor biotyp (formalininaktiverad)
25 × 09 bakterier*
Vibrio cholerae O1 Ogawa, klassisk biotyp (värmeinaktiverad)
25 × 109 bakterier*
Vibrio cholerae O1 Ogawa, klassisk biotyp (formalininaktiverad)
25 × 109 bakterier*
• Rekombinant koleratoxin B-subenhet
(rCTB)
1 mg
(producerat i V. cholerae O1 Inaba, klassisk biotyp
stam 213)
*Bakteriehalt före inaktivering.
Indikationer
Dukoral är indicerat för aktiv immunisering mot
sjukdom orsakad av Vibrio cholerae serogrupp O1
hos vuxna och barn från två år som ska besöka endemiska/epidemiska områden.
Användningen av Dukoral ska bedömas på basis av
officiella rekommendationer där hänsyn tas till den
30
Information från Läkemedelsverket 3:2007
epidemiologiska variabiliteten och risken att ådraga
sig sjukdomen i olika geografiska områden samt under olika resebetingelser.
Dosering
Vaccinet är avsett för oralt bruk. Vaccinsuspensionen
ska före intag blandas med en natriumbikarbonatlösning enligt beskrivningen nedan.
Grundimmunisering
Grundimmunisering omfattar två doser för vuxna
och barn från sex år. Barn 2–6 år bör erhålla tre doser. Doserna ges med minst en veckas mellanrum.
Om mer än sex veckor förflutit mellan doserna bör
grundimmuniseringen startas på nytt.
Immuniseringen ska avslutas minst en vecka före
potentiell exponering för Vibrio cholerae O1.
Boosterdos
En boosterdos rekommenderas inom två år för vuxna
och barn från sex år och efter sex månader för barn
2–6 år. Det finns inga kliniska effektdata för upprepad
boosterdosering. Om mer än två år har förflutit bör
grundimmuniseringen förnyas.
Dukoral har administrerats till barn mellan ett och
två år i säkerhets- och immunogenicitetsstudier, men
effekten har inte studerats i denna åldersgrupp. Därför
Monografier
rekommenderas inte Dukoral till barn yngre än två år.
Administreringssätt
Natriumbikarbonat medföljer i form av brusgranulat
som löses i ett glas kallt vatten (cirka 150 mL). Vaccinsuspensionen blandas med natriumbikarbonatlösningen och dricks inom två timmar. Föda och dryck
samt oral administration av andra läkemedel ska undvikas en timme före och en timme efter vaccination.
Barn 2–6 år: Hälften av natriumbikarbonatlösningen hälls bort och återstoden (cirka 75 mL) blandas med hela innehållet i vaccinflaskan.
Klinik
Bakgrund
Kolera är en diarrésjukdom som har orsakat världsomfattande epidemier (pandemier) sedan århundraden tillbaka. Numera förekommer kolera nästan
uteslutande i utvecklingsländer. Den sjunde pandemin startade 1961 i Indonesien och spreds snabbt till
angränsande länder i Asien och kom till Västafrika på
70-talet och till Sydamerika 1991. Båda dessa kontinenter hade varit fria från kolera under 100 år innan
den nuvarande pandemin drabbade dem. I Latinamerika är kolera numera under kontroll och endast
få fall rapporteras från enstaka länder, medan i Afrika
och Asien är kolera i vissa regioner nu endemisk. Den
årliga incidensen av kolera uppskattas till 5,5 miljoner diarréfall och uppskattningsvis 120 000 dödsfall
orsakas av kolera. I endemiska områden är incidensen
högst bland barn över två års ålder. I icke-endemiska
områden som drabbas av en koleraepidemi är alla
ålderskategorier lika utsatta. Det är relativt ovanligt
att resenärer drabbas av kolera, men vissa riskgrupper
kan identifieras, t.ex. de som vistas i områden med
hög risk för kolera under längre tid.
Av dem som smittas av V. cholerae O1 drabbas mellan 1:3 och 1:100 av kolera. Beroende på geografiskt
område, inokuleringsdos, biotyp och immunstatus kan
utgången av infektionen bli alltifrån asymtomatisk till
dödlig. Kolera karakteriseras av vattnig diarré. Vätskeförlusterna är i allvarliga fall mycket stora och kan bli
upp till 18 liter vätska per dygn. Kolera är en av de
infektionssjukdomar som har snabbast dödlig utgång.
Oral eller intravenös vätskeersättning utgör den viktigaste behandlingen, medan antibiotika kan förkorta
sjukdomsförloppet något. Sedan oral vätskeersättning
(ORS) kom i bruk har dödligheten i kolera sänkts avsevärt, från upp till 50 % i svår kolera till < 0,5 %.
Kolera orsakas av Vibrio cholerae serogrupp O1
och O139. Kolera indelas även i serotyp, Inaba, Ogawa eller Hikojima samt i biotyp, klassisk eller El Tor.
Den sjunde kolerapandemin orsakas av V. cholerae
O1, vanligen El Tor. V. cholerae O139 är än så länge
begränsad till Asien, men det går inte att utesluta att
även denna serogrupp kan spridas över världen.
V. cholerae koloniserar tunntarmen och bildar där
koleratoxin (CT). Infektionen är inte invasiv utan begränsad till epitelytan av tarmlumen och orsakar inte
någon nämnvärd inflammation. CT består av den enzymatiskt aktiva A-subenheten och den bindande Bsubenheten (CTB). CTB binder till GM1-receptorn
på enterocyter och A-subenheten internaliseras och
påverkar den intracellulära nivån av cAMP, vilket leder till kraftigt utflöde av vatten och elektrolyter.
Kolera ger upphov till skyddande immunitet, vilket visats både i kliniska och epidemiologiska studier.
Troligen är såväl antikroppar mot O-antigen (LPS)
som mot toxinet skyddande och genom synergieffekt
blir skyddet starkast om båda förekommer. Skyddet
medieras av sekretoriskt IgA, som utsöndras i tarmlumen och förhindrar kolonisation samt neutraliserar
toxinet. Det finns även andra skyddande antigen, såsom ”toxin co-regulated pilus” (TCP), men dess roll
efter naturlig infektion är inte helt klarlagd. Skyddet
är serotypspecifikt, men ett visst korsskydd är påvisat.
Serumantikroppar induceras efter infektion eller vaccination, men något serologiskt korrelat till skydd har
inte etablerats. Vibriocidala antikroppar som neutraliserar kolerabakterien i närvaro av komplement används ofta som markör för genomgången infektion
eller vaccination.
Enterotoxinbildande E. coli (ETEC) producerar
ett värmelabilt toxin (LT) som har likheter på aminosyranivå (cirka 80 % homologi) med koleratoxinet
(CT). Funktionell och immunologisk korsreaktivitet
mellan LT och CT har demonstrerats. ETEC producerar även ett värmestabilt toxin (ST). Cirka två tredjedelar av bakteriestammarna producerar LT, ensamt
eller ihop med ST. ETEC orsakar cirka 30–50 % av all
turistdiarré (TD) och är den enskilt viktigaste orsaken
till TD. Incidensen av LT-ETEC varierar dock kraftigt geografiskt och över tid. Ett vaccin som skyddar
mot LT-producerande ETEC kan därför teoretiskt
endast skydda mot högst 10–33 % av all turistdiarré
om skyddseffekten är 100 %.
Vaccinhistorik
Tidigare fanns parenterala helcellsvaccin mot kolera, men de gav endast upphov till omkring 50 %
skyddseffekt under kort tid och var förknippade med
biverkningar. De används numera i mycket begränsad
omfattning och rekommenderas inte av WHO. Oral
administration är det mest effektiva sättet att stimulera ett lokalt antikroppssvar i tarmen, och därför har
forskningen inriktats på att ta fram orala vacciner mot
kolera.
Dukoral registrerades i Sverige (nationellt godkännande) 1991. Indikationen utökades 1996 till att
även inkludera skydd mot turistdiarré orsakad av LTproducerande ETEC. För att få registrera Dukoral
i andra europeiska länder ansökte företaget om ett
centralt godkännande i samtliga EU-länder, vilket är
ett krav för rekombinanta produkter. Under proceduren drogs ETEC-indikationen tillbaka, eftersom den
europeiska vetenskapliga kommittén (CHMP) inte
ansåg att skyddseffekten mot LT-ETEC var övertygande dokumenterad. Efter att en produkt godkänts
Information från Läkemedelsverket 3:2007
31
Monografier
centralt upphör det gamla nationella godkännandet
att gälla, och därför är Dukoral nu endast godkänt för
prevention av kolera även i Sverige.
Klinisk effekt
Skyddseffekten mot kolera är visad i två fältstudier, en
i Bangladesh och en i Peru, vilka beskrivs mer utförligt nedan. Ytterligare två studier där skyddseffekten
mot kolera var primär effektvariabel genomfördes.
Den första studien, Peru Pampas, visade inte på någon skyddseffekt mot kolera under första årets uppföljning. De negativa resultaten förklarades troligen
av kvalitetsproblem med svårigheter att identifiera
prover korrekt, övervägande milda kolerafall, där
man tidigare visat sämre effekt samt att tvådosschema
användes även för barn. Den fjärde effektstudien i
Arequipa, Peru, var inte konklusiv, eftersom inga kolerafall inträffade under uppföljningsperioden.
Fältstudie i Bangladesh
Detta var en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie i endemisk population i Bangladesh,
där barn 2–15 år gamla och vuxna över 15 år ingick.
Majoriteten av de vuxna var kvinnor. Försökspersonerna randomiserades till tre behandlingsgrupper
som fick helcellsvaccin med CTB, enbart helcellsvaccin eller placebo. Tre doser av respektive vaccin eller
placebo gavs med sex veckors intervall. Skyddseffekten i hela populationen under de första sex månaderna var 85 % (95 % CI: 56; 95) (p = 0,001). I Tabell
II och III visas resultaten uppdelade på vuxna och
barn över sex års ålder samt barn under sex år under
en uppföljningstid av tre år.
Subanalyser har visat att skyddseffekten mot svår
kolera var något högre än mot mildare former.
Skyddseffekten per serotyp och biotyp analyserades
också (Tabell IV).
Militärstudie i Peru
Denna studie inkluderade endast vuxna män och ägde
rum 1994, mindre än tre år efter att de första kolerafallen detekterats på den sydamerikanska kontinenten. Incidensen av kolera var mycket hög i studien,
vilket tyder på att studiepopulationen var immunologiskt naiv för kolera. Uppföljningstiden var cirka
sex månader och skyddseffekten var 85 % (95 % CI:
38; 97) (p = 0,004) baserat på två fall i vaccingruppen och 14 i placebogruppen. Samtliga kolerafall var
av biotyp El Tor. Denna studie i ett icke-endemiskt
område där studiepopulationen saknade tidigare exponering för kolera ansågs vara representativ även för
immunologiskt naiva resenärer.
Övriga effektstudier
Även effekten mot enterotoxisk Escherichia coli
(ETEC) har studerats i kliniska effektstudier. En
pilotstudie på finska resenärer visade en kortsiktig
skyddseffekt på 60 % mot LT-producerande ETEC,
som dock inte var statistiskt signifikant. Skyddseffekten mot turistdiarré oavsett orsak var 23 % (ej signifikant). I den tidigare nämnda Bangladeshstudien var
Tabell I. Översikt över koleraeffektstudier med Dukoral.
Land
Bangladesh
Peru
Peru, Pampas
Arequipa, Peru
N
89 152
1 563
21 924
82 762
Kommentar
Fas III, fältstudie
Fas III, militär
Fas III, fältstudie
Fas III, ej konklusiv
Tabell II. Skyddseffekt efter tre doser vaccin eller placebo bland försökspersoner > 6 år gamla.
Tid efter vaccination
6 månader
År 1
År 2
År 3
Kolerafall
Dukoral
n =17 420
4
20
23
18
Skyddseffekt, % (95 % CI)
Placebo
n = 17 420
17
82
58
33
76 (30; 92) p = 0,009
76 (60; 85) p < 0,001
60 (36; 76) p < 0,001
45 (3; 69) p = 0,038
Tabell III. Skyddseffekt efter tre doser vaccin eller placebo bland försökspersoner < 6 år gamla.
Tid efter vaccination
6 månader
År 1
År 2
År 3
32
Kolerafall
Dukoral
n = 3 721
0
27
17
23
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Placebo
n =3 800
9
49
26
18
Skyddseffekt, %
(95 % CI)
100
44 (10; 65) p = 0,016
33 (–23; 64) n.s.
<0
Monografier
Tabell IV. Skyddseffekt per V. cholerae serotyp och biotyp i alla åldersgrupper efter tre doser vaccin eller placebo.
Sero/Biotyp
Inaba År 1
År 2
Ogawa År 1
År 2
Classical År 1
År 2
El Tor År 1
År 2
Kolerafall
Dukoral
n = 21 141
4
8
43
32
32
11
15
29
Placebo
n = 21 220
5
26
126
58
92
40
39
44
Skyddseffekt, %
(95 % CI)
20 (–199; 78) n.s.1
69 (32; 86) p = 0,004
66 (52; 76) p < 0,001
45 (15; 64) p = 0,007
65 (48; 77) p < 0,001
72 (46; 86) p < 0,001
61 (30; 79) p = 0,002
34 (–6; 59) p = 0,084
Not significant
1
skydd mot ETEC-infektion ett sekundärt syfte och
man kunde visa en korttidseffekt på 67 % (95 % CI
16; 87 %) mot LT-producerande ETEC i endemisk
befolkning. Ytterligare en studie gjordes med syfte
att bestämma skyddseffekten mot ETEC på nordamerikanska studenter som reste till Mexico. Studien
var dock inte optimalt designad för sitt syfte, då vaccinet gavs först vid ankomsten till Mexico. Skyddseffekten uppmättes till 50 % en vecka efter andra dosen.
Majoriteten av ETEC-fallen inträffade dock under
vaccinationsperioden, dvs. då inget skydd ännu kan
förväntas. Ytterligare studier behövs för att säkerställa
skyddseffekten mot diarré orsakad av LT-producerande ETEC.
Immunogenicitet
Något serologiskt korrelat till skydd mot kolera finns
inte etablerat. Både vaccination och infektion ger
upphov till vibriocidala serumantikroppar mot V. cholerae. I de kliniska studierna uppvisade 35–55 % av
försökspersonerna vibriocidala antikroppar i serum
efter två till tre doser. Mellan 78 och 87 % av försökspersonerna utvecklade IgA mot CTB i serum efter
primärimmunisering. Hos personer med pre-existerande vibriocidtitrar sågs ett lägre vaccinationssvar än
hos immunologiskt naiva personer.
Eftersom skyddet mot kolera medieras av IgA i
tarmen är det lokala immunsvaret sannolikt det mest
relevanta indirekta effektmåttet. Det är dock förenat
med praktiska svårigheter att mäta tarmantikroppar i
större studier och på t.ex. barn. I explorativa studier
har specifika IgA-antikroppar i tarmlavage påvisats
hos 70–100 % av de vaccinerade försökspersonerna.
En boosterdos som gavs efter ett par månader upp
till fem år efter primärimmunisering utlöste en anamnestisk reaktion, både systemiskt och lokalt i tarmslemhinnan, vilket tyder på ett immunologiskt minne.
Durationen av det immunologiska minnet beräknades till minst två år hos vuxna.
Säkerhetsvärdering
Dukorals säkerhet har utvärderats i kliniska prövningar som omfattade både vuxna och barn och som
utfördes i både endemiska och icke-endemiska länder
för kolera och för LT-producerande ETEC. Utvärderingen av säkerheten varierade mellan olika kliniska
prövningar när det gäller övervakningssystem, definition av symtom och uppföljningstid. I de flesta studierna utvärderades biverkningarna med hjälp av passiv
övervakning.
Säkerhetsdata från de kliniska studierna involverade 45 071 personer, varav 5 300 barn i åldern 1–5
år, som fick åtminstone en dos av Dukoral. Vaccinsäkerhet utvärderades också i speciella riskpopulationer såsom hiv-infekterade personer, patienter med
IgA-brist och kolektomerade patienter. De vanligaste
rapporterade biverkningarna var gastrointestinala
symtom inklusive buksmärtor, diarré, lös avföring, illamående och kräkningar, vilka förekom med samma
frekvens i vaccin- och placebogrupperna. Symtomen
var generellt lindriga, av kort duration och krävde
ingen specifik behandling. Biverkningsprofilen var
densamma hos barn. Inga allvarliga biverkningar rapporterades i studierna.
Sedan första registreringen 1991 har mer än 1 miljon
doser distribuerats till cirka 500 000 resenärer i de
skandinaviska länderna. Endast ett fåtal biverkningar
och av lindrig art har rapporterats. Rapporteringen
var jämnt utspridd över åren.
Referenser
Studier Bangladesh
1. Clemens JD, et al. Field trial of oral cholera vaccines in Bangladesh. Lancet 1986;2:124–17.
2. Clemens JD, et al. Field trial of oral cholera vaccines in
Bangladesh: Results of one year of follow-up. J Infect Dis
1988;258:60–9.
3. Clemens JD, et al. Cross-protection by B-subunit-whole cell
cholera vaccine against diarrhea associated with heat-labile
toxin-producing enterotoxigenic Escherichia coli: Results of a
large-scale field trial. J Infect Dis 1988;158:372–7.
4. Clemens JD, et al. Field trial of oral cholera vaccines in
Bangladesh: Results from three-year follow-up. Lancet
1990;335:270–3.
5. Clemens JD, et al. Field trial of oral cholera vaccines in Bangladesh: evaluation of anti-bacterial and anti-toxic breast-milk
immunity in response to ingestion of the vaccines. Vaccine
1990;8:469–72.
6. Clemens JD, et al.Breast-feeding and the risk of severe cholera
Information från Läkemedelsverket 3:2007
33
Monografier
in rural Bangladesh. Am J Epidemiol 1990;131:400–11.
7. Clemens JD, et al. Evidence that inactivated oral Cholera vaccines prevent and mitigate vibrio cholerae O1 infections in a
cholera-endemic area. J Infect Dis 1992;166:1029–34.
8. Sack DA, et al. Antibody responses after immunization with killed oral cholera vaccines during the 1985 vaccine field trial in
Bangladesh. J Infect Dis 1991;164:407–11.
9. Clemens JD, et al. Field trial of oral cholera vaccines in Bangladesh: Serum vibriocidal and anti-toxic antibodies as markers
of the risk of cholera. J Infect Dis 1991;163:1235–42.
10. Van Loon FPL, et al. Field trial of inactivated oral cholera vaccines in Bangladesh: results from 5 years of follow-up. Vaccine
1996:14:162–6.
11. Ali M, et al. Herd immunity conferred by killed oral cholera
vaccines in Bangladesh: a reanalysis. Lancet 2005;366:44–9.
Peru, Militärstudie
Sanchez JLB, Vasquez R, Begue E, et al. Protective efficacy
of oral whole-cell/recombinant-B-subunit cholera vaccine in
34
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Peruvian military recruits. Lancet 1994;344:1273–6.
Peru Pampas
Taylor DNV, Cardenas JL, Sanchez RE, et al. Two-year study of the protective efficacy of the oral whole cell plus recombinant B subunit cholera vaccine in Peru. J Infect Dis
2000;181:1667–73.
Finland
Peltola HA, Siitonen H, Kyronseppa I, et al. Prevention of
travellers’ diarrhoea by oral B-subunit/whole-cell cholera vaccine. Lancet 1991;338:1285–9.
Mexico
Scerpella EG, et al. Safety, immunogenicity and protective efficacy of the whole-cell/recombinant B subunit (WC/rBS)
oral cholera vaccine against travelers’ diarrhea. J Travel Med
1995;2:22–7.
Monografier
Intrinsa (testosteron)
ATC-kod: G03BA03
Depotplåster 300 mikrogram/24 timmar
Procter & Gamble Pharmaceuticals Technical Centres Ltd
Sammanfattning
Behandling med Intrinsa innebär transdermal tillförsel av testosteron i doser som ungefär motsvarar fysiologiska nivåer för premenopausala kvinnor. Efter ooforektomi minskar testosteron påtagligt, vilket antas
kunna bidra till minskad sexuell lust. Intrinsa har utvärderats vid samtidig östrogenbehandling i placebokontrollerade studier hos kvinnor som genomgått bilateral ooforektomi och hysterektomi och som uppfyllt
kriterierna för HSDD∗. Resultaten visade att behandlingseffekten av Intrinsa var måttlig, men bättre än
placebo, i samtliga studerade parametrar för kvinnor som samtidigt behandlades med transdermalt östrogen
eller med oralt östrogen annat än konjugerade ekvina östrogener (CEE). Östrogenbehandling med CEE,
som inducerade höga nivåer av SHBG, innebar att behandlingseffekt av Intrinsa uteblev. Biverkningar på
kort sikt (≤ 1 år) var få och utgjordes av androgena effekter såsom lindrig-måttlig akne och hirsutism. Långtidsdata vad gäller effekter på bröst, hjärta-kärl och endometrium saknas nästan helt.
Godkännandedatum: 2006-07-28 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Intrinsa är den första testosteronprodukten avsedd för kvinnor med HSDD* efter ooforektomi och hysterektomi. Behandlingseffekten är måttlig och androgena biverkningar kan förekomma. En nackdel är
begränsade säkerhetsdata för längre tid.
*Hypoactive Sexual Desire Disorder (HSDD) innebär bestående eller återkommande brist på eller avsaknad av sexuella tankar, fantasier och/eller lust eller mottaglighet för sexuell aktivitet, som orsakar personliga problem eller interpersonella svårigheter. Låg sexuell
lust kan vara associerad till låg sexuell aktivitet, problem att väcka sexuella känslor eller svårigheter att få orgasm.
Verksam beståndsdel
Klinik
Testosteron.
17β-Hydroxiandrost-4-en-3-on
Bakgrund
Testosteron minskar med cirka 50 % efter ooforektomi och med cirka 25 % efter naturlig menopaus
(1,2). Studier har visat försämrad sexuell lust efter
ooforektomi jämfört med efter naturlig menopaus
(3,4). Ooforektomerade kvinnor med låg sexuell lust
har lägre nivåer av fritt testosteron jämfört med kvinnor med normalt libido, men det finns en hög grad
av överlappning och enbart testosteronnivåer kan
inte användas för att differentiera kvinnor med lågt
libido från kvinnor med normalt libido (5). Medan
vanliga symtom på östrogenbrist efter ooforektomi
kan avhjälpas med tillförsel av östrogen, har östrogen
ingen effekt på bristande sexuell lust.
Indikation
Intrinsa är indicerat för behandling av ”hypoactive
sexual desire disorder” (HSDD) hos kvinnor som
genomgått bilateral ooforektomi och hysterektomi
(kirurgisk menopaus) och som står på samtidig östrogenbehandling.
Hypoactive Sexual Desire Disorder (HSDD)
innebär bestående eller återkommande brist på eller
avsaknad av sexuella tankar, fantasier och/eller lust
eller mottaglighet för sexuell aktivitet, som orsakar
personliga problem eller interpersonella svårigheter.
Låg sexuell lust kan vara associerad till låg sexuell aktivitet, problem att väcka sexuella känslor eller svårigheter att få orgasm.
Dosering
Rekommenderad daglig dos av testosteron är 300
mikrogram. Denna dos uppnås om Intrinsa appliceras två gånger per vecka.
Klinisk effekt
Utveckling av testinstrument
För att undersöka effekten av Intrinsa för behandling
av HSDD hos kvinnor som genomgått ooforektomi
utvecklades testinstrument genom intervjuer och fokusgruppintervjuer med naturligt menopausala eller
ooforektomerade kvinnor, som alla motsvarade kliniska kriterier för HSDD. Vidare genomfördes intervjuer med läkare och psykologer med lång erfarenhet
av patienter med HSDD. Tre olika tester konstruerades för att användas som effektmått:
SAL (Sexual Activity Log), som mäter frekvensen
Information från Läkemedelsverket 3:2007
35
Monografier
av sexuell aktivitet, orgasm och tillfredsställande sexuell aktivitet. Primärt effektmått.
PSFS (Profile of Female Sexual Function), ett
omfattande psykometriskt test för att fastställa libido,
förmåga att bli sexuellt stimulerad, grad av sexuell
vällust, grad av sexuellt gensvar, orgasmförmåga,
sexuella svårigheter och egen självbild. Sekundärt
effektmått.
PDS (Personal Distress Scale), ett mått på graden
av obehag som kan sammankopplas med lågt libido.
Sekundärt effektmått.
De preliminära versionerna av PFSF, PDS och
SAL utvärderades i tre icke-randomiserade, parallella,
multicenterstudier, som inkluderade ooforektomerade kvinnor, vilka motsvarade kriterierna för HSDD
(n = 347), och åldersmatchade kontroller med intakta ovarier och normalt libido (n = 260). Alla delar
av PFSF och PDS (p < 0,0001) liksom alla delar av
SAL (p < 0,01) kunde särskilja mellan kvinnor med
HSDD och åldersmatchade kontroller.
Kliniska resultat
Effekten av Intrinsa undersöktes i två pivotala kliniska prövningar (studie 2001133 och 2001134),
där 1 095 kvinnor som uppfyllde kliniska kriterier
på HSDD enrollerades och 869 (79 %) fullföljde.
Patienterna var 20–70 år (medel 49 år) och hade
genomgått hysterektomi och bilateral ooforektomi
minst sex månader före inklusion. Kvinnorna var
friska och stod på östrogenbehandling sedan minst
tre månader och levde i stabila monogama relationer.
Studierna inleddes under 24 veckor med en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad del, som
följdes av en 28 veckor öppen period under vilken
alla patienter fick aktiv behandling med Intrinsa. Patienterna stratifierades efter om de stod på oral eller
transdermal östrogenbehandling och randomiserades
inom varje stratum till Intrinsa eller placebo. Cirka
25 % av kvinnorna stod på transdermal och 75 % på
oral östrogenbehandling. Av de senare tog 60 % konjugerade ekvina östrogener (CEE) och 40 % tog andra östrogener (mestadels estradiol-17ß).
Efter 24 veckor fann man en ökning av antalet tillfredsställande sexuella episoder (SAL) i båda grupperna. I den kombinerade analysen var skillnaden efter 24 veckor mellan Intrinsa och placebo vad gällde
SAL per fyra veckor 1,07 (CI 0,63; 1,50). Detta
innebar en ökning av medelvärdet för antalet tillfredsställande sexuella episoder (SAL) per fyra veckor från
cirka tre till cirka fem i gruppen med Intrinsa och till
knappt fyra i placebogruppen. Även vad gäller PSFS
fann man en ökning efter 24 veckor i båda grupperna
med en statistiskt signifikant skillnad mellan Intrinsa
och placebo för PFSF på 5,73 (CI 3,79; 7,66) på en
100-gradig skala. En statistiskt signifikant skillnad
mot placebo sågs även för PDS på –7,58 (CI –10,56;
–4,61) på en 100-gradig skala.
En statistiskt signifikant större andel av patienter
på Intrinsa (45,7 %) svarade på behandlingen jämfört
36
Information från Läkemedelsverket 3:2007
med placebo (34,8 %) – dvs. en skillnad på 14,4%
– när det kliniska svaret definierades som en ökning
med > 1 tillfredsställande sexuell episod (SAL) under
en fyraveckorsperiod.
Kvinnor som fick transdermalt östrogen hade
större effekt med Intrinsa jämfört med placebo än
kvinnor som fick oralt östrogen. Kvinnor med transdermalt östrogen hade också högre nivåer av fritt
testosteron jämfört med kvinnor som fick oral östrogenbehandling. Ingen effektskillnad sågs mellan
Intrinsa och placebo hos kvinnor med högt initialt
SHBG (> 160 nmol/L), vilket sannolikt berodde på
en hög grad av proteinbindning av testosteron, som
resulterade i lägre nivåer av fritt, biologiskt aktivt testosteron. Analysen visade att kvinnor som fick CEE
inte hade någon effekt vad gäller SAL och PDS och
endast marginell effekt vad gäller PSFS jämfört med
placebo. Detta fynd tycktes sammanhänga med att
kvinnor som fick CEE hade högre nivåer av SHBG
och lägre nivåer av fritt testosteron. När kvinnor med
CEE exkluderades från analysen ökade skillnaden i
andel som svarade på behandlingen mellan Intrinsa
och placebo från 14,4 % till 21,3 %.
Skillnad i effekt av Intrinsa jämfört med placebo
sågs efter 5–8 veckor och kvarstod under hela behandlingsperioden. Patienter som uppvisat en positiv
behandlingseffekt efter 52 veckor randomiserades till
Intrinsa eller placebo i ytterligare 13 veckor i en dubbelblind förlängningsstudie. Signifikant fler patienter
i placebogruppen jämfört med Intrinsagruppen uppgav försämring, vilket tyder på att behandlingseffekten av den dubbelblinda delen av studien avslutats.
Av Intrinsabehandlade uppgav 52 % och av placebobehandlade 31 % att de upplevt en kliniskt betydelsefull effekt (p = 0,0254).
Farmakodynamik och farmakokinetik
Testosteron absorberas genom huden från plåstret
med hjälp av passiv diffusion. Intrinsaplåstret är så utformat att det tillför blodomloppet 300 mikrogram
testosteron per dygn. När plåstret har applicerats på
huden på buken uppnås maximal serumkoncentration av testosteron inom 24–36 timmar med en stor
interindividuell variabilitet. Jämviktskoncentrationer
av testosteron uppnås vid appliceringen av det andra
plåstret när regimen med två plåster i veckan följs.
Serumkoncentrationerna av totalt respektive fritt testosteron var i medeltal 79,7 ng/dL (referensområde
för fertila kvinnor 12–50 ng/dL) respektive 4,4 pg/
mL (referensområde för fertila kvinnor 0,9–7,3 pg/
mL). Koncentrationerna av den aktiva metaboliten
dihydrotestosteron (DHT) stiger parallellt med testosteronkoncentrationerna under behandling med
Intrinsa. När plåstret tas bort återgår serumhalten av
testosteron till värden nära baslinjen inom tolv timmar
på grund av den korta, terminala halveringstiden (cirka
två timmar). Under 52 veckors behandling observerades inga tecken på ackumulering av testosteron.
Monografier
Säkerhetsvärdering
Säkerhetsvärderingen grundar sig på 882 patienter
som exponerats under minst 20 veckor och på 348
patienter exponerade under minst 48 veckor. Förekomsten av biverkningar, allvarliga biverkningar och
avbrott på grund av biverkningar var likartad i Intrinsa- och placebogruppen. Lindrig hudirritation
på applikationsstället var den vanligaste bieffekten.
En något högre andel (26,8 %) av biverkningarna i
Intrinsagruppen bedömdes sannolikt associerade till
behandlingen än i placebogruppen (23,4 %). Skillnaden berodde i huvudsak på högre förekomst av androgena bieffekter bland patienter som fått Intrinsa.
Androgena bieffekter förekom oftare hos patienter som fått Intrinsa (17,7 %) än i placebogruppen
(14,4 %). Akne och hirsutism var de specifika androgena effekter som skilde sig mellan Intrinsa och placebo. Akne rapporterades av 9,1 % och hirsutism av
7 % av patienter med Intrinsa och av 7,0 % respektive
5 % av patienter i placebogruppen. Mer än 90 % av
androgena bieffekter bedömdes som milda och resulterade hos knappt 2 % i studieavbrott. Två patienter med Intrinsa rapporterade clitorisförstoring och
avbröt behandlingen. Mörkare röst rapporterades av
2,3 % i Intrinsa- och av 1,7 % i placebogruppen. Andelen patienter som ökade i vikt ≥ 7 % jämfört med
utgångsvikten var 4,7 % i Intrinsagruppen och 1,6 %
i placebogruppen.
Cirka 20 % av patienter på Intrinsa uppvisade fritt
testosteron över den normala nivån för fertila kvinnor (referensområde: 0,9–7,3 pg/mL) jämfört med
0,2 % av kvinnor på placebo. Det fanns ett statistiskt
samband mellan högre testosteronnivå och risken för
hirsutism. Det var emellertid inte möjligt att bestämma ett tröskelvärde för fritt testosteron som kunde
förutsäga hirsutism.
Det var ingen skillnad mellan grupperna i förekomsten av allvarliga biverkningar (2,2 % för Intrinsa,
2,1 % för placebo).
Det förekom inga skillnader mellan grupperna vad
gäller laboratorievärden för lipider, leverprover, glukosmetabolism och hematologiska prover.
Vad gäller långtidssäkerhet finns få data. En randomiserad, placebokontrollerad sexmånadersstudie
genomfördes för att undersöka effekten av Intrinsa
på bröstepitelet hos naturligt menopausala kvinnor
(n = 88) med samtidig behandling med oralt östrogen i kombination med noretisteronacetat (studie
2003082). Resultaten tydde inte på att testosteron
ökade proliferation i epitel- och stromaceller i bröstet
jämfört med placebo. En genomgång av befintliga
databaser (General Practitioner Research Database,
GPRD, och Ingenix USA-baserade ”medical claims”
databas), som genomfördes av tillverkaren, kunde
inte påvisa ökad risk för bröstcancer med testosteronbehandling. Sammantagna publicerade data från observationella och experimentella studier tyder inte på
ökad risk för bröstcancer (6–10). Dock bör betonas
att alla studier bedöms alltför för små eller omfattar
för kort observationstid för att tillåta någon som helst
konklusion.
Genomgången av databaser kunde inte heller påvisa negativa resultat vad gäller risken för ischemisk
hjärtsjukdom, cerebrovaskulära effekter, risken för
djup ventrombos/lungemboli, diabetes eller risken
för endometrieeffekter av testosteronbehandling.
Emellertid var även i dessa avseenden resultaten inkonklusiva, bland annat på grund av kort observationstid och oklara exponeringsdoser av testosteron i
de studerade kohorterna.
Ett uppföljningsprogram har upprättats för att
effekten av Intrinsa på risken för bröstcancer och
hjärt-kärlsjukdom skall kunna utvärderas prospektivt.
Dessa studier avser också att följa användningen av
Intrinsa utanför godkänd indikation.
Referenser
1.
Hughes CL Jr, Wall LL, Creasman WT. Reproductive hormone levels in gynecologic oncology patients undergoing surgical castration after spontaneous menopause. Gynecol Oncol
1991;40:42–5.
2. Judd HL, Judd GE, Lucas WE, et al. Endocrine function of
the postmenopausal ovary: concentration of androgens and
estrogens in ovarian and peripheral vein blood. J Clin Endocrinol Metab 1974;39:1020–4.
3. Dennerstein L, Koochaki P, Barton I, et al. Hypoactive sexual
desire disorder in menopausal women: a survey of Western
European women. J Sex Med 2006;3:212–22.
4. Sherwin BB, Gelfand MM. The role of androgen in the maintenance of sexual functioning in oophorectomized women.
Psychosom Med 1987;49:397–409.
5. Bachmann G, Bancroft J, Braunstein G, et al. Female androgen
insufficiency: the Princeton consensus statement on definition,
classification, and assessment. Fertil Steril 2002;77:660–5.
6. Dimitrakakis C, Jones RA, Liu A, et al. Breast cancer incidence in postmenopausal women using testosterone in addition
to usual hormone therapy. Menopause 2004;11:531–5.
7. Somboonporn W, Davis SR. Testosterone effects on the
breast: Implications for testosterone therapy for women. Endocr Rev 2004;25 (3):374–88.
8. Ewertz M. Influence of non-contraceptive exogenous and endogenous sex hormones on breast cancer risk in Denmark. Int
J Cancer 1988;42:832–8.
9. Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl Med 1995;332:1589–93.
10. Tamimi RM, Hankinson SE, Chen WY, et al. Combined estrogen and testosterone use and risk of breast cancer in postmenopausal women. Arch Intern Med 2006;166:1483–9.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
37
Monografier
Januvia (sitagliptin)
ATC-kod: A10BH01
Tablett 25 mg, 50 mg, 100 mg
MSD
Sammanfattning
Januvia, vars aktiva beståndsdel är sitagliptin (en hämmare av enzymet dipeptidylpeptidas-4, DPP-4), har
godkänts som tilläggsbehandling till metformin eller en PPARγ-agonist för behandling av patienter med typ
2-diabetes med otillfredsställande blodsockerkontroll. Den blodsockersänkande effekten har undersökts i
fem fas III-studier med 18–52 veckors duration. Tillägg av 100 mg sitagliptin till metformin respektive
pioglitazon sänkte HbA1c med 0,65–0,70 % jämfört med placebo. I dessa studier orsakade sitagliptin inte
någon viktuppgång. Sitagliptin hade heller ingen påverkan på blodfetter.
Enskilda läkemedelsrelaterade biverkningar som uppträdde i större antal hos patienter behandlade med
sitagliptin jämfört med placebo var huvudvärk, hypoglykemi, förstoppning och yrsel. I kombination med
metformin rapporterades illamående, somnolens, buksmärta, diarré och i kombination med pioglitazon hypoglykemi, flatulens och perifera ödem. Den sammantagna incidensen av läkemedelsrelaterade biverkningar
var i samma storleksordning som för placebo.
Erfarenheten av kombinationsbehandling med sitagliptin och en PPARγ-agonist är begränsad både vad
gäller duration och antal patienter.
I fas III-studierna sammantaget rapporterades hypoglykemi hos 1,2 % av patienterna som behandlades
med sitagliptin och hos 0,9 % av patienterna som behandlades med placebo.
I en jämförande studie mellan sitagliptin/metformin och glipizid/metformin var effekten likvärdig jämfört med glipizid vad gäller sänkning av HbA1c . Däremot var förekomsten av hypoglykemi signifikant lägre
i gruppen som fick sitagliptin (4,9 %) jämfört med den grupp som fick glipizid (32,0 %).
Patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion ska inte behandlas med Januvia på grund av
begränsad erfarenhet.
Godkännandedatum: 2007-03 21 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Januvia är den första godkända hämmaren av enzymet DPP-4. Januvia har en kliniskt relevant effekt som
tilläggsbehandling till främst metformin samt en gynnsam biverkningsprofil och bedöms vara ett intressant
tillskott vid behandling av typ 2-diabetes. Långtidsdata vad gäller effekt och säkerhet är dock begränsade.
Verksam beståndsdel
Sitagliptin.
Indikationer
Januvia är indicerat i kombination med metformin
för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Januvia ges i de
fall där diet och motion tillsammans med metformin
inte ger tillfredsställande glykemisk kontroll.
Januvia är indicerat i kombination med en PPARγagonist (tiazolidinedion) i de fall då diet och motion tillsammans med PPARγ-agonist inte ger tillfredsställande
glykemisk kontroll. Detta gäller för patienter med typ
2-diabetes för vilka en PPARγ-agonist är lämplig.
Dosering
100 mg en gång per dag.
Klinik
Bakgrund
Förstahandsbehandling av patienter med typ 2-diabetes är livsstilsförändringar, men flertalet behöver
38
Information från Läkemedelsverket 3:2007
även behandling med orala blodsockersänkande preparat, varav metformin är det rekommenderade förstahandsvalet. Efter en tid behöver många patienter
tillägg av ytterligare läkemedel (t.ex. sulfonylurea,
tiazolidindioner, repaglinid, akarbos) för att uppnå
tillfredsställande blodsockerkontroll (1). Sitagliptin
tillhör en ny grupp läkemedel som verkar genom att
hämma enzymet DPP-4.
Klinisk effekt
Klinisk effekt studerades i fyra fas II- och fem fas IIIstudier till vilka sammanlagt cirka 5 000 patienter
randomiserades.
Två fas III-studier utvärderade sitagliptins effekt
som monoterapi. Behandling med 100 mg sitagliptin i 18 respektive 24 veckor resulterade i signifikanta
sänkningar av HbA1c (– 0,60 % och – 0,79 % förändring jämfört med placebo, utgångsvärde cirka 7 %). I
båda studierna gav sitagliptin en signifikant sänkning
av faste-P-glukos (– 1,07 mmol/L i 18-veckorsstudien och – 0,88 mmol/L i 24-veckorsstudien) efter
tre veckor jämfört med placebo. Patienter som fick
Monografier
sin diabetesdiagnos för mindre än tre år sedan eller
med högre utgångsvärde för HbA1c fick större sänkning av HbA1c. Effekten jämfördes inte med andra
blodsockersänkande preparat. Sitagliptin är inte godkänt för monoterapi (2,3).
Två studier med 24 veckors duration utvärderade sitagliptins effekt i kombination med metformin
respektive pioglitazon. Behandling med sitagliptin
100 mg i kombination med metformin sänkte HbA1c
med 0,65 % jämfört med metformin/placebo (utgångsvärde cirka 7 %, Figur 1) samt gav en signifikant sänkning av faste-P-glukos. Även i kombination
med pioglitazon resulterade sitagliptinbehandling
i en signifikant sänkning av HbA1c (– 0,7 % jämfört
med placebo, utgångsvärde cirka 7 %, Figur 2) och
faste-P-glukos (4,5).
tienter i sitagliptingruppen (86 patienter, 15 %) än
i glipizidgruppen (58 patienter, 10 %) som avbröt
behandlingen på grund av utebliven effekt. Patienter
behandlade med sitagliptin uppvisade en signifikant
minskning från utgångsvärdet för kroppsvikt jämfört
med en signifikant ökning för patienter som fick glipizid (– 1,5 kg jämfört med + 1,1 kg [6]).
Data för sitagliptin i kombination med andra blodsockersänkande preparat överstigande 52 veckors duration saknas.
Sitagliptin orsakade ingen viktuppgång och hade
inte någon kliniskt relevant effekt på blodfetter.
Figur 3. Förändring av HbA1c (%) under 52 v.
○ glipizid/metformin ♦ sitagliptin /metformin
Farmakodynamik och farmakokinetik
Figur 1. Förändring av HbA1c (%) under 24 v.
○ placebo/metformin ♦ sitagliptin /metformin
Figur 2. Förändring av HbA1c (%) under 24 v.
○ placebo/pioglitazon ♦ sitagliptin/pioglitazon
I en studie som jämförde effekt och säkerhet vid tilllägg av sitagliptin 100 mg eller glipizid (en sulfonureid) till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll
med metformin var sitagliptin likvärdig jämfört med
glipizid vad gäller sänkning av HbA1c (i medeltal
– 0,67 % efter 52 veckor, utgångsvärde cirka 6,5 %
i båda grupperna Figur 3). Det var dock fler pa-
Sitagliptin tillhör den klass perorala antihyperglykemiska substanser som kallas DPP-4-hämmare. Den
förbättring av glykemisk kontroll som observerats
med sitagliptin medieras av ökade nivåer av inkretiner
(glukagonlik peptid-1 [GLP-1] och glukosberoende
insulinotropisk peptid [GIP]). Sitagliptin förhindrar
att inkretiner hydrolyseras av enzymet DPP-4 och
ökar därigenom plasmakoncentrationen av de aktiva
formerna av GLP-1 och GIP. Genom att höja nivåerna av aktiva inkretiner ger sitagliptin en glukosberoende ökning av insulinfrisättning och minskning av
glukagonnivåerna. Hos patienter med typ 2-diabetes
med hyperglykemi leder dessa förändringar av insulin- och glukagonnivåer till lägre HbA1c samt lägre
fasteglukos och postprandiell glukoskoncentration.
Sitagliptin absorberas snabbt och har en hög biotillgänglighet, 87 %. Föda påverkar inte absorptionen.
Eliminationen av sitagliptin sker huvudsakligen via
renal utsöndring (cirka 80 %) och med inslag av aktiv tubulär sekretion. Terminal halveringstid är cirka
10–12 timmar. En cirka tvåfaldig ökning av plasmaAUC för sitagliptin observerades hos patienter med
måttligt nedsatt njurfunktion och en fyrfaldig ökning
hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion och
hos patienter med kronisk njursvikt med hemodialysbehandling jämfört med friska kontrollpersoner.
Ålder, kön, ras, BMI och lätt till måttligt nedsatt leverfunktion har ingen kliniskt betydelsefull inverkan
på sitagliptins farmakokinetik.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
39
Monografier
In vitro-data indikerar att sitagliptin varken hämmar eller inducerar CYP450-isoenzymer. Sitagliptin hade en
liten effekt på plasmakoncentrationer av digoxin och
kan vara en svag hämmare av p-glykoprotein in vivo.
Säkerhetsvärdering
Mer än 2 700 patienter har erhållit behandling med
100 mg sitagliptin dagligen i kliniska studier med
upp till två års duration (429 patienter med behandlingsduration överstigande ett år).
Sitagliptin i monoterapi
I monoterapistudier med upp till 24 veckors behandling, där sitagliptin 100 mg jämfördes med placebo,
rapporterades följande biverkningar i större antal
(> 0,2 % och skillnad på > 1 patient) för patienter
som behandlades med sitagliptin jämfört med patienter som behandlades med placebo: huvudvärk, hypoglykemi, förstoppning och yrsel.
Kombination med metformin
I en 24-veckorsstudie var förekomsten av läkemedelsrelaterade biverkningar hos de patienter som behandlades med sitagliptin/metformin 9,3 % jämfört med
10,1 % hos de patienter som behandlades med placebo/metformin. Vanliga läkemedelsrelaterade biverkningar som rapporterades för patienter behandlade
med sitagliptin och som uppträdde i större antal än
för patienter behandlade med placebo var illamående
och somnolens. Mindre vanliga var buksmärta, diarré
och blodglukossänkning.
Kombination med PPARγ-agonist (pioglitazon)
Förekomsten av biverkningar som bedömdes vara
läkemedelsrelaterade för patienter som behandlades
med sitagliptin/pioglitazon var 9,1 % jämfört med
9,0 % för patienter som behandlades med placebo/
pioglitazon. Vanliga biverkningar bedömda som läkemedelsrelaterade som rapporterades för sitagliptin/pioglitazon och som uppträdde i större antal än
hos patienter behandlade med placebo var hypoglykemi, flatulens samt perifera ödem.
Erfarenheten av kombinationsbehandling med sitagliptin och en PPARγ-agonist är begränsad både
vad gäller duration (24 veckor) och antal patienter
(175 st).
I studier med upp till 24 veckors behandling, där
sitagliptin 100 mg jämfördes med placebo som monoterapi eller i kombination med metformin eller en
PPARγ-agonist, rapporterades hypoglykemi hos 1,2 %
av patienterna som behandlades med sitagliptin och
0,9 % hos patienterna som behandlades med placebo.
I studien som jämförde sitagliptin/metformin med
glipizid/metformin var förekomsten av hypoglykemi
signifikant lägre i gruppen som fick sitagliptin (4,9 %)
jämfört med den grupp som fick glipizid (32,0 %).
I en studie av patienter med typ 2-diabetes och
kronisk njursjukdom (kreatininclearence < 50 mL/
minut) var säkerhet och tolerans med sänkta doser
av sitagliptin i allmänhet desamma som för placebo.
Erfarenhet från kliniska studier med Januvia till pa40
Information från Läkemedelsverket 3:2007
tienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion
är dock begränsad. Behandling med Januvia rekommenderas därför inte till denna patientgrupp.
I samtliga studier var 1 098 patienter ≥ 65 år gamla och 77 patienter var ≥ 75 år. Inga kliniskt meningsfulla skillnader sågs vad gällde biverkningsprofilen
hos yngre och äldre patienter.
Januvia ska inte användas till patienter med typ 1diabetes eller för behandling av diabetesketoacidos.
Referenser
Resultat och värdering i denna monografi baseras på
de fullständiga studierapporter som legat till grund för
godkännandet. Nedanstående publicerade referenser
har av tillverkaren uppgivits motsvara dessa studierapporter och har inte granskats av Läkemedelsverket.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
ADA-EASD Guidelines for T2DM-Diabetologi: Nathan DM,
Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia
in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation
and adjustment of therapy. A consensus statement from the
American Diabetes Association and the European Association
for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006;49:1711–21.
Aschner P, Kipnes MS, Jared K, et al. for the Sitagliptin Study
021 Group. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with
type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:2632–7.
az I, Hanefeld M, Xu L, et al. Sitagliptin 023 Study Group.
Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2006;49:2564-71.
Rosenstock, J, Brazg, R, Andryuk PJ, et al. for the Sitagliptin
Study 019 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone
therapy in patients with type 2 diabetes: A 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2006;28:1556–68.
Charbonnel P, Karasik A, Liu J, et al. for the Sitagliptin Study
020 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy
in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with
metformin alone. Diabetes Care 2006;29:2638–43.
Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al. for the Sitagliptin
Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately
controlled on metformin alone: a randomized, double-blind,
non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2007;9:194–205.
Monografier
Mydriasert (tropikamid och fenylefrin)
ATC-kod: S01F A56
Ögonlamell
Ioltech S.A.
Sammanfattning
Mydriasert är indicerat för att framkalla vidgad pupill, mydriasis, antingen i diagnostiskt syfte eller i samband
med operation inne i ögat när monoterapi bedömts som otillräcklig. Mydriasert innehåller två substanser,
fenylefrin och tropikamid, pressade i en ögonlamell. Lamellen har formen av en liten tablett (4,3 mm × 2,3
mm) som placeras i den nedre konjunktivalsäcken. Fenylefrin är ett sympatikomimetikum som ger mydriasis men inte cykloplegi. Tropikamid är ett antikolinergikum som ger mydriasis och cykloplegi. Mydriasert
appliceras 1–2 timmar före ingreppet/undersökningen och lamellen frisläpper gradvis små mängder av de
aktiva ingredienserna. Jämfört med de individuella ögondroppsformuleringarna estimeras de totala doserna
av fenylefrin och tropikamid i Mydriasert vara 3–4 gånger lägre, vilket ger en lägre systemexponering och
en minskad risk för systembiverkningar.
Den pupillvidgande effekten av Mydriasert undersöktes i fyra randomiserade, öppna studier – två inför
kataraktkirurgi och två inför ögonundersökningar. I tre av dessa jämfördes ögonlamellen med motsvarande
mydriatika (tropikamid 0,5 %, fenylefrin 10 %) i ögondroppsform. Generellt erhölls en stabil och effektiv
mydriasis cirka tio minuter snabbare med ögondroppsberedningarna (35–40 minuter), medan tiden till
en maximal mydriasis (1,5–2 timmar) var jämförbar mellan de två behandlingarna. Lamellen avlägsnades
före kirurgi/undersökning och den mydriatiska effekten kvarstod från det att kirurgi startats tills den intraokulära linsen implanterats. Patienter som erhöll Mydriasert återfick ackommodationsförmågan väsentligen
snabbare än de som behandlats med motsvarande ögondroppsberedningar. Mydriasert tolererades väl och
inga systemrelaterade biverkningar noterades.
Godkännandedatum: 2007-02-09 (ömsesidig procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Mydriasert kombinerar två mydriatika i en ögonlamell. Då endast en applicering krävs inför kirurgi/ögonundersökning, möjliggörs en förenklad behandlingsrutin. Vidare minskas riskerna för systembiverkningar
då systemexponering förväntas bli försumbar. En ytterligare fördel med preparatet är att den tid det tog
till att patienterna återfick ackommodationsförmågan förkortades. Detta skall dock vägas mot den något
längre tiden till en stabil mydriasis. Sammantaget bedöms dock Mydriasert vara ett värdefullt alternativ för
att framkalla en stabil mydriasis.
Indikationer
Mydriasert används för att:
– framkalla preoperativ mydriasis
– för diagnostiska syften i fall där man vet att monoterapi är otillräcklig.
Dosering
En ögonlamell appliceras i den nedre konjunktivalsäcken högst två timmar före operation eller undersökning. Lamellen avlägsnas när framkallad mydriasis
bedöms vara tillräcklig.
Klinik
Klinisk effekt
Mydriaserts kliniska effekt undersöktes i två fas IIIstudier hos patienter som skulle kataraktopereras och
i två fas III-studier hos patienter som skulle genomgå
ögonundersökning. Dessutom mättes effektdurationen av Mydriasert i en studie på friska frivilliga.
I studien med friska frivilliga jämfördes Mydriasert
mot motsvarande mydriatika (tropikamid 0,5 %, fe-
nylefrin 10 %) i ögondroppsform (referensbehandling) i en överkorsande design (Tabell I).
En kliniskt signifikant mydriasis erhölls snabbare
med ögondropparna. I ett lästest visades dock att
närseendet normaliserades väsentligen snabbare med
Mydriasert.
I en randomiserad, jämförande, överkorsande tvåcenterstudie av 38 patienter i behov av bilateral kataraktkirurgi applicerades Mydriasert till det ena ögat
1–2 timmar före kirurgi. I det andra ögat administrerades relativt höga doser av referensbehandlingen,
dvs. en droppe av vardera fenylefrin 10 % och tropikamid 0,5 % var 15:e minut under två timmar före ingreppet. Varje öga opererades separat med maximalt
en månad mellan operationstillfällena. Den primära
effektvariabeln, upprätthållandet av en effektiv och
stabil mydriasis från det att kirurgi startats till att den
intraokulära linsen implanterats, uppnåddes i båda
grupperna utan någon skillnad mellan dessa.
En andra, multicenter, öppen, ej kontrollerad studie utfördes av 138 patienter för att utvärdera den
Information från Läkemedelsverket 3:2007
41
Monografier
Tabell I.
Tid till effekt efter applicering vs. återhämtning
efter avlägsnande av ögonlamellen
(minuter)
Kliniskt signifikant mydriasis (8 mm)
Maximal mydriasis (9 mm)
Återhämtning av pupillreflex (minuter)
Återhämtning av ackommodation (minuter)
Mydriasert
(n = 16)
Mydriatika i ögondroppsform (n = 16)
90
120
90
8
45
120
83
50
lokala toleransen (primärt syfte) av Mydriasert samt
graden av mydriasis. Mydriasert applicerades cirka
två timmar före kirurgi, varefter lamellen avlägsnades
omedelbart före ingreppet. Mydriasert var väl tolererat och en stabil mydriasis (8–9 mm pupilldiameter)
uppnåddes cirka 50 minuter efter appliceringen.
I två öppna, randomiserade studier av patienter (totalt cirka 70 patienter per grupp) som skulle
genomgå bilateral ögonbottenundersökning eller
fluorescensangiografi jämfördes Mydriasert mot referensbehandlingen. I de två studierna erhölls en stabil
mydriasis (8 ± 1 mm) i båda ögonen hos 95–100 %
av patienterna. Tiden till en stabil mydriasis var 45–
50 minuter för Mydriasert och 35–40 minuter för
ögondroppsberedningarna. Sedan lamellen avlägsnats kvarstod mydriasis i cirka 35 minuter. Återigen
förkortades tiden till återhämtningen av närseendet i
gruppen Mydriasertbehandlade patienter.
Säkerhet
Farmakokinetik
1.
2.
Koncentrationsbestämningar i kammarvatten taget
två timmar efter applicering av Mydriasert i samband
med kataraktkirurgi påvisade mycket låga koncentrationer fenylefrin och tropikamid. Totalt frigjordes
mindre än 40 % av de aktiva substanserna under två
timmar. Plamanivåerna av fenylefrin var ej detekterbara (< 0,5 ng/mL).
42
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Mydriasert tolererades väl. Lokala biverkningar var i
huvudsak relaterade till en viss irritation av lamellen,
samt av den farmakologiska pupillvidgande effekten.
I ett fåtal fall, då lamellen blivit kvarglömd, sågs mindre sår och ödem på hornhinnan, dock av övergående karaktär. Inga behandlingsrelaterade systemiska
biverkningar noterades.
Ytterligare kliniska studier visade att bakterieantalet
i konjunktivas fornix inte ökade under behandlingen
med Mydriasert. Inte heller kunde några kvalitativa
förändringar i bakteriefloran påvisas. Dock bör Mydriasert appliceras under aseptiska förhållanden. För
att minska risken för att bakterieinnehållande sekret
pressas ut från den Meibomska körteln då lamellen
avlägsnas från ögat bör en överdriven manipulering
av det undre ögonlocket undvikas.
Referenser
PAR (http://www.hma.eu/mri.html)
Av företaget insänd dokumentation
Monografier
Rectogesic (glyceryltrinitrat)
ATC-kod: C05AX06
Rektalsalva 4 mg/g
Cellegy UK Limited
Sammanfattning
Rectogesic har godkänts för smärtlindring vid behandling av kronisk analfissur. Rectogesic innehåller glyceryltrinitrat, vars huvudsakliga farmakologiska verkan förmedlas via frisättningen av kväveoxid. Behandling
med nitroglycerinsalvor vid kronisk analfissur har använts tidigare, men då som ex tempore-beredning. När
glyceryltrinitratsalva appliceras intraanalt relaxeras den inre analsfinktern.
I tre kliniska fas III-prövningar lindrade Rectogesic den genomsnittliga dagliga smärtan vid kronisk
analfissur jämfört med placebo med 1,5–11,9 mm på den 100 mm visuella analogskalan. I samtliga tre
studier skilde sig inte läkningen av analfissurer hos patienter som behandlats med Rectogesic statistiskt från
placebo. Den vanligaste biverkningen relaterad till behandling med Rectogesic var huvudvärk som förekom
hos 57 % av patienterna. På grund av den vasodilaterande effekten kan hypotoni förekomma.
Patienterna bör informeras om att långsamt ändra ställning när de reser sig från liggande eller sittande
för att minimera postural hypotoni. Paradoxal bradykardi och förvärrad angina pectoris kan åtfölja glyceryltrinitratinducerad hypotoni. Äldre kan vara mer benägna att utveckla postural hypotoni jämfört med yngre
patienter.
Godkännandedatum: 2006-08-18 (ömsesidig procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Rectogesic är den första godkända glyceryltrinitratsalvan för behandling av smärta vid kronisk analfissur.
Rectogesic har en måttlig smärtlindrande effekt. Ändamålsenligheten med Rectogesic begränsas av frekventa biverkningar på grund av vasodilatationen.
Verksam beståndsdel
Glyceryltrinitrat.
Indikation
Rectogesic 4 mg/g rektalsalva används för att lindra
smärta i samband med kronisk analfissur.
Dosering
En 2,5 cm lång salvsträng (1,5 mg glyceryltrinitrat)
appliceras runtom i analkanalen var tolfte timme.
Behandlingen kan fortgå tills smärtan avtar, upp till
högst åtta veckor.
Klinik
Bakgrund
En analfissur är ett sprickformigt slemhinnesår vid ändtarmsöppningen – anus. En analfissur kan vara akut eller
besvära i månader och år och betecknas då som kronisk.
Den vanligaste orsaken är förstoppning. Fissuren kan
orsaka svår smärta, blödning och ovilja att tömma tarmen på grund av smärta, vilket i sin tur kan leda till fekalom. Smärtan kan i sin tur orsaka en hypertonicitet
i slutmuskulaturen runt anus. Denna hypertonicitet
kan orsaka syrebrist i vävnaderna, vilket i sin tur kan
leda till ökad smärta och försvårad sårläkning. Målet
för behandlingen av en analfissur är att lindra smärtan, att få såret att läka och att förhindra återkomst av
fissuren sedan den läkts.
Patienten bör rekommenderas att äta en fiberrik kost,
dricka tillräckligt, ta varma sittbad (kan lindra smärtan) samt behandlas med bulklaxativ. Salvor innehållande bedövningsmedel kan lindra smärtan. Om inte
detta hjälper kan salvor som innehåller nitroglycerin
eller diltiazem ordineras. Dessa kan relaxera analsfinktern, vilket leder till en reduktion av det anala
trycket och ett förbättrat blodflöde i anus och omgivande hud. Denna typ av salvor har hittills blandats
på apoteket som ex tempore-beredningar.
Klinisk effekt
Effekt på smärta
I tre kliniska fas III-prövningar av patienter med kronisk analfissur utvärderades effekten på den genomsnittliga dagliga smärtan vid behandling med Rectogesic jämfört med placebo, skattat med en 100 mm
visuell analog skala.
Behandlingseffekten var störst i studie NTG 9802-01 jämfört med de andra två studierna.
I denna studie sågs en påtaglig obalans mellan
gruppernas utgångsvärden, vilket kan ha påverkat behandlingsresultatet i positiv riktning.
Effekt på läkning
I samtliga tre studier skilde sig inte läkningen av analfissurer hos patienter som behandlats med Rectogesic
statistiskt från placebo. Rectogesic är inte indicerat
för läkning av kronisk analfissur.
Information från Läkemedelsverket 3:2007
43
Monografier
Farmakodynamik och farmakokinetik
Den huvudsakliga farmakologiska verkan av glyceryltrinitrat förmedlas via frisättningen av kväveoxid. När
glyceryltrinitratsalva appliceras intraanalt, så relaxeras
den inre analsfinktern.
Distributionsvolymen för glyceryltrinitrat är cirka tre liter per kg, halveringstiden i serum cirka tre
minuter. De initiala produkterna i metabolismen av
glyceryltrinitrat är oorganiskt nitrat och 1,2- och 1,3dinitroglycerolerna. Dinitraterna är inte lika effektiva
kärlvidgare som glyceryltrinitrat, men är mer långlivade i serum. Deras bidrag till avslappningen i den
inre analsfinktern är okänt.
Säkerhetsvärdering
Hos patienter som behandlades med Rectogesic var
den vanligaste behandlingsrelaterade biverkningen
huvudvärk, som förekom med en incidens på 57 %.
Huvudvärk kan vara återkommande vid varje daglig
dos, i synnerhet vid högre doser. Huvudvärk kan behandlas med milda analgetika, t.ex. paracetamol, och
går i allmänhet över då behandlingen avslutas. Patienter som tidigare haft migrän eller återkommande
huvudvärk löpte högre risk att utveckla huvudvärk
under behandlingen och ska därför inte behandlas
med Rectogesic.
På grund av den vasodilaterande effekten kan hypotoni förekomma. Patienterna bör informeras om att
långsamt ändra ställning när de reser sig från liggande
eller sittande för att minimera postural hypotoni. Pa-
radoxal bradykardi och förvärrad angina pectoris kan
åtfölja glyceryltrinitratinducerad hypotoni. Äldre kan
vara mer benägna att utveckla postural hypotoni, i
synnerhet om de reser sig snabbt. Det finns ingen
särskild dokumentation beträffande användning av
Rectogesic för äldre.
Allergiska reaktioner på glyceryltrinitrat är mindre
vanliga, och de allra flesta av de rapporterade fallen har
rört sig om kontaktdermatit eller läkemedelsutslag,
som uppstått hos patienter som fått glyceryltrinitrat
som salva eller plåster. Det har kommit några rapporter om äkta anafylaktoida reaktioner. I extremt sällsynta fall har vanlig dosering av organiska nitrater orsakat
methemoglobinemi hos till synes friska patienter.
Rectogesic ska inte användas vid samtidig behandling med andra kärldilaterande läkemedel som sildenafilcitrat, tadalafil, vardenafil och kväveoxidgivare,
såsom isosorbiddinitrat och amyl- eller butylnitrit. Behandlingen är också kontraindicerad vid postural hypotoni, hypotoni eller okorrigerad hypovolemi, ökat
intrakraniellt tryck (t.ex. huvudtrauma eller hjärnblödning), otillräcklig cerebral cirkulation, aorta- eller
mitralisstenos, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati,
konstriktiv perikardit eller perikardiell tamponad, uttalad anemi samt vid trångvinkelglaukom.
Rectogesic ska användas med försiktighet vid allvarlig lever- eller njursjukdom.
Referenser
Av företaget inskickad dokumentation.
Tabell I. Behandlingsresultat efter 21 respektive 56 dagars behandling.
Studie
Behandling
Skattad smärta vid
studiestart (mm)
Smärtminskning
(21 dagar/56 dagar,
mm)
p-värde för behandlingseffekt
(21 dagar/56 dagar)
NTG 98-02-01
Rectogesic
Placebo
n = 37
n = 33
39,2
25,7
NTG 00-02-01
Rectogesic
Placebo
n = 72
n = 73
33,4
34,0
CP125 03-02-01
Rectogesic
Placebo
n = 89
n = 98
55,0
54,1
13,3/18,8
11,1/17,2
28,1/35,2
4,3/6,9
p = 0,006/< 0,0001
7,7/13,8
p = 0,039/0,004
24,9/33,8
p = 0,031/0,045
Tabell II. Biverkningar från kliniska studier.
Organsystemklass
Centrala och perifera nervsystemet
Mag-tarmkanalen
Hud och subkutan vävnad
Hjärta och blodkärl
44
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Biverkning
Huvudvärk
Yrsel
Illamående
Diarré, analt obehag, kräkning,
rektal blödning, rektal störning
Pruritus, anal sveda och klåda
Takykardi
Frekvens
> 1/10
< 1/10 > 1/100
< 1/10 > 1/100
< 1/100 > 1/1 000
< 1/100 > 1/1 000
< 1/100 > 1/1 000
Monografier
Remicade (infliximab) – ny indikation
ATC-kod: L04AA12
100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Centocor
Sammanfattning
Remicade innehåller infliximab som är en chimär antikropp (human/murin) mot ”tumor necrosis factor
alfa” (TNF-α). TNF-α är förhöjt vid inflammation och har påvisats i tarm och blod hos patienter med aktiv
inflammatorisk tarmsjukdom (1,2).
Remicade är sedan tidigare godkänt för behandling av svår Mb Crohn, reumatoid artrit, pelvospondylit,
psoriasis och psoriasisartrit. Det har nu också godkänts för behandling av patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit som inte svarar på behandling med glukokortikoider och immunmodulerande medel eller
som har kontraindikationer mot sådan behandling.
Den godkända dosen för induktions- och underhållsbehandling vid ulcerös kolit är 5 mg/kg vecka 0;
2 och 6 samt därefter var åttonde vecka. Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås
inom 14 veckor efter insatt behandling, dvs. efter tre doser. Om patienten inte haft önskvärd effekt av behandlingen efter tre doser bör man därför ta ställning till utsättning av preparatet.
Säkerhet och effekt vid ulcerös kolit har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier, ACT 1 och ACT 2 (3,4), på vuxna patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit (Mayoscore 6–12, endoskopi subscore ≥ 2) som inte svarat adekvat på konventionell terapi (perorala kortikosteroider, aminosalicylater och/eller immunomodulerare [6-MP, AZA]). Samtidig behandling med stabila
doser perorala aminosalicylater, kortikosteroider och/eller immunomodulerare var tillåten. Cirka 55 % av
patienterna stod på steroider vid inklusion, cirka 45 % hade immunmodulerare och cirka 70 % 5-ASA preparat. I båda studierna randomiserades patienterna till antingen placebo, Remicade 5 mg/kg eller Remicade
10 mg/kg, som gavs vecka 0; 2; 6; 14 och 22, samt i ACT 1, också vid vecka 30; 38 och 46. Nedtrappning
av steroiderna var tillåten efter vecka 8. Respons karakteriserades som en minskning av Mayo-score med
minst 30 % (minst 3 poäng). Remission definieras som en Mayo-score på högst 2 och ingen eller obetydlig
blödning från tarmen.
Godkännandedatum: 2006-02-28 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Infliximab är ett värdefullt tillskott vid behandling av en liten grupp patienter med svårare skov av ulcerös kolit
som inte svarar på behandling med 5-ASA, kortikosteroider och annan immunosuppression. Då anti-TNFαbehandling ökar risken för infektioner, inklusive opportunistiska infektioner som t.ex. tuberkulos, bör behandlingen begränsas till ovanstående patientkategorier som ett alternativ när kirurgi inte bedöms lämpligt.
Indikation
Ulcerös kolit.
Effekt
Vid 54 veckor i ACT 1-studien hade 44,9 % av patienterna i den kombinerade infliximab-behandlade
gruppen uppnått kliniskt svar jämfört med 19,8 % i
den placebobehandlade gruppen (p < 0,001).
En större andel patienter i den kombinerade infliximabbehandlade gruppen kunde sätta ut kortikosteroider med bibehållen klinisk remission jämfört med
den placebobehandlade gruppen både vid vecka 30
(22,3 % vs. 7,2 %, p ≤ 0,001) och vecka 54 (21,0 %
vs. 8,9 %, p = 0,022).
Det finns en trend till något bättre effekt med den
högre dosen (10 mg/kg), åtminstone efter en längre
tids behandling. Den rekommenderade doseringen
är dock 5 mg/kg då skillnaden i effekt är liten och
eftersom risken för biverkningar, framför allt infektioner, tycks vara något högre i gruppen som fick
10 mg/kg.
Säkerhet
I ACT-studierna fick sammanlagt 484 patienter aktiv
behandling med infliximab antingen 5 eller 10 mg/
kg. Biverkningsprofilen för övrigt var liknande den
tidigare kända med ökad risk för framför allt allvarliga
och opportunistiska infektioner. Elva individer (2,3 %)
som fick aktiv behandling hade en allvarlig infektion
jämfört med tre (1,2 %) i placebogruppen. Ett fall av
lungtuberkulos diagnostiserades under studien trots
negativ PPD och normal lungröntgen vid studiestart
(v.g. se även produktresumén). Vidare rapporterades
sju fall (1,4 %) av herpes zoster (inklusive varicella
zoster) jämfört med ett fall (0,4 %) i placebogrup-
Information från Läkemedelsverket 3:2007
45
Monografier
Effekt på kliniskt svar, klinisk remission och slemhinneläkning vid vecka 8 och 30.
Kombinerade data från ACT 1 och 2.
Infliximab
Placebo
5 mg/kg
Randomiserade patienter
244
242
Andel patienter med kliniskt svar och med kvarstående kliniskt svar
Kliniskt svar vecka 8a
33,2 %
66,9 %
a
Kliniskt svar vecka 30
27,9 %
49,6 %
Kvarstående svar
(kliniskt svar vid både vecka 8 och vecka 30)
19,3 %
45,0 %
Andel patienter med klinisk remission och kvarstående remission
Klinisk remission vecka 8a
10,2 %
36,4 %
Klinisk remission vecka 30a
13,1 %
29,8 %
Kvarstående remission
(remission vid både vecka 8 och vecka 30)a
5,3 %
19,0 %
Andel patienter med slemhinneläkning
Slemhinneläkning vecka 8a
32,4 %
61,2 %
a
Slemhinneläkning vecka 30
27,5 %
48,3 %
a
10 mg/kg
242
Kombinerat
484
65,3 %
55,4 %
66,1 %
52,5 %
49,6 %
47,3 %
29,8 %
36,4 %
33,1 %
33,1 %
24,4 %
21,7 %
60,3 %
52,9 %
60,7 %
50,6 %
p < 0,001 för varje infliximabbehandlad grupp vs. placebo
pen. Frekvenssiffror hämtade ur av företaget insända
studierapporter som också publicerats i EPAR (European Public Assessment Report) på den europeiska
läkemedelsmyndighetens hemsida (EMEA) (1).
Patienter som utvecklar antikroppar mot infliximab är mer benägna (ungefär två- till trefaldigt) att
utveckla infusionsrelaterade reaktioner, dock oftast
milda. I ACT-studierna var det cirka 6 % av patienterna som utvecklade antikroppar mot infliximab, men
på grund av begränsningar i analysmetoden utesluter
inte en negativ test närvaron av antikroppar mot infliximab. Inga patienter i ACT-studierna utvecklade så
allvarliga infusionsreaktioner att behandlingen måste
avslutas. Tre patienter i den aktiva behandlingsgruppen utvecklade dock urticaria.
Det har rapporterats några fall (n = 8, t.o.m. november 2006) av en sällsynt, mycket svårbehandlad,
variant av lymfom (hepatosplenärt T-cellslymfom) i
USA hos ungdomar och yngre vuxna patienter med
Crohns sjukdom som har behandlats med infliximab.
Dessa patienter har också samtidigt haft behandling
med immunosuppression (azatioprin eller merkaptopurin). Ungefär 270 000 patienter med Crohns
sjukdom beräknas ha exponerats för infliximab och i
46
Information från Läkemedelsverket 3:2007
USA har cirka 10 000 Crohn-patienter under 18 års
ålder behandlats. Hittills (december 2006) har cirka
840 000 patienter behandlats med infliximab i hela
världen om man inkluderar samtliga indikationer.
Rapporterna har lett till minst två expertmöten (ett
nationellt och ett internationellt), information har
gått ut till de enskilda förskrivarna och uppföljningsprogram för att hitta eventuella nya fall av denna typ
av lymfom har startats.
Det är inte känt hur behandling med infliximab påverkar risken för utveckling av dysplasi vid ulcerös kolit.
Referenser
1.
Murch SH, Lamkin VA, Savage MO, et al. Serum concentrations of tumour necrosis factor alpha in childhood chronic
inflammatory bowel disease. Gut 1991;32:913–7.
2. Braegger CP, Nicholls S, Murch SH, et al. Tumour necrosis
factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation.
Lancet 1992;8785:89–91.
3. EPAR (http://www.emea.eu.int/)
Av företaget uppgiven publicerad referens. De publicerade studier
som motsvarar den fullständiga studierapporten har ej granskats av
Läkemedelsverket.
4. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for
induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N
Engl J Med 2005;353:2462–76.
Monografier
Tygacil (tigecyklin)
ATC-kod: J01AA12
Pulver till infusionsvätska, lösning, 50 mg
Wyeth Europe Ltd
Sammanfattning
Tygacil (tigecyklin) är ett glycylcyklin, vilket är ett nytt antibiotikum kemiskt besläktat med tetracykliner
men som har bibehållen aktivitet mot tetracyklinresistenta stammar. Substansen har ett brett antibakteriellt
spektrum som inkluderar ett flertal svårbehandlade grampositiva (MRSA [meticillinresistenta Staphylococcus
aureus], VRE [vankomycinresistenta enterokocker]) och gramnegativa (ESBL [extended-spectrum betalactamases]-positiva) patogener, men patientdata för dessa infektioner är hittills begränsade. Pseudomonas
spp. och bakterier tillhörande Proteus-gruppen är resistenta.
I två kontrollerade multicenterstudier har Tygacil visats ha god effekt vid behandling av komplicerade
hud- och mjukdelsinfektioner. Bland de inkluderade patienterna hade cirka hälften diagnosen djupa infektioner och en tredjedel större abscesser. Majoriteten av infektionerna var samhällsförvärvade. Diabetiker
med kroniska fotsår och patienter med osteomyelit exkluderades från studierna liksom patienter med infektioner orsakade av Acinetobacter baumannii, ESBL-positiva gramnegativa stavar och VRE. I två andra
jämförande studier visades tigecyklin vara effektivt vid behandling av komplicerade intraabdominella infektioner. Den vanligaste diagnosen var komplicerad appendicit (~ 50 %), följt av komplicerad kolecystit,
intraabdominal abscess och tarmperforation. Endast 4 % av patienterna hade APACHE II score > 15. För
båda indikationerna var dokumentationen för immunosupprimerade patienter, bakteriemi och nosokomiala
infektioner ofullständig.
Biverkningarna av tigecyklin dominerades av gastrointestinala besvär, såsom illamående, kräkningar och
diarré, vilka var signifikant vanligare än för jämförelseläkemedlen. Dessa symtom var dock oftast av mild
till måttlig svårighetsgrad och föranledde inte fler behandlingsavbrott än i jämförelsegruppen. Andra behandlingsrelaterade biverkningar som förekom oftare bland tigecyklinbehandlade patienter var sekundära
infektioner, sepsis och septisk chock. Data från långtidsbehandling saknas. Tigecyklin utsöndras primärt
oförändrat via gallutsöndring och substansen har låg potential för interaktioner med andra läkemedel. Tigecyklin behöver inte dosjusteras vid njursvikt, inte heller för patienter i hemodialys. Dosreducering rekommenderas för patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning. Behandling skall endast inledas i samband
med sjukhusvård och efter konsultation med relevant specialist.
Godkännandedatum: 2006-04-24 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Tygacil bedöms vara ett värdefullt alternativ vid behandling av allvarliga infektioner orsakade av multiresistenta bakterier, då täckning mot både MRSA och gramnegativa bakterier är nödvändig.
Verksam beståndsdel
Dosering
Tigecyklin är en glycylcyklin, kemiskt besläktad med
tetracykliner.
Rekommenderad dos för vuxna är en startdos på 100
mg följt av 50 mg var tolfte timme i 5–14 dagar. Behandlingstiden bestäms utifrån svårighetsgraden, infektionens lokalisation och patientens kliniska svar.
Klinik
Indikationer
Tygacil är indicerat för behandling av komplicerade
hud- och mjukdelsinfektioner samt komplicerade intraabdominella infektioner.
Hänsyn till officiella riktlinjer beträffande lämplig
användning av antibakteriella medel bör beaktas.
Bakgrund
Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (cSSTI)
involverar djupare strukturer såsom bindväv och
muskellager, kräver omfattande kirurgiska ingrepp
och/eller förekommer tillsammans med andra allvarliga tillstånd och orsakas främst av Staphylococcus
aureus och betahemolyserande streptokocker. Komplicerade intraabdominella infektioner kräver kirurgi
och/eller förekommer tillsammans med allvarliga underliggande tillstånd och orsakas huvudsakligen av en
Information från Läkemedelsverket 3:2007
47
Monografier
kombination av aeroba och anaeroba arter, där Escherichia coli, enterokocker och Bacteroides ofta ingår. I
Sverige utgör MRSA än så länge en begränsad andel
av kliniska S. aureus-isolat – cirka 1 % – men frekvensen är i stigande, främst som en följd av rörlighet
över nationsgränserna, och större utbrott på enskilda
sjukhus/vårdinrättningar är inte ovanligt. Vankomycinresistenta enterokocker förekommer hittills endast
sporadiskt i Sverige, medan ampicillinresistens och
höggradig aminoglykocidresistens hos enterokocker
är ett påtagligt kliniskt problem. Multiresistens hos
gramnegativa bakterier är ett stort och ökande hot
internationellt. I Sverige registrerades 2005 ampicillinresistens för 24 % av kliniska E. coli-isolat, varav
knappt 1 % var ESBL-producerande. Resistens mot
fluorokinoloner förekom hos cirka 10 % av kliniska
E. coli-stammar.
Klinisk effekt
Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (cSSTI)
Effekten är utvärderad i två stora kontrollerade studier (300 och 305), vilka inkluderade totalt 1 057
vuxna patienter. Tigecyklin (100 mg initial dos intravenöst (iv.) följt av 50 mg var tolfte timme) jämfördes
med vancomycin (1 g iv.) plus aztreonam (2 g iv.) var
tolfte timme i 5–14 dagar. Valet av jämförelseläkemedel ansågs vara acceptabelt trots att kombinationen
inte är vanlig i klinisk praxis. Protokollen för båda
studierna var mycket likartade. Inkluderade patienter hade komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner
som involverade djupa vävnader, krävde kirurgi och/
eller allvarliga underliggande tillstånd såsom diabetes
och perifer vaskulär sjukdom. Diabetiker med kroniska fotsår och patienter med osteomyelit, sårinfektioner i sternum och infekterade sår i samband med
vaskulär kirurgi exkluderades från studierna. Även
patienter med infektioner orsakade av Acinetobacter
baumannii, ESBL-positiva gramnegativa stavar och
VRE exkluderades, eftersom vankomycin/aztreonam
inte har tillräcklig täckning för dessa. Bland de inkluderade patienterna diagnostiserades cirka hälften av
infektionerna som djupa infektioner och en tredjedel
som större abscesser. Majoriteten hade samhällsförvärvade infektioner.
Primär effektvariabel var klinisk utläkning vid utvärderingstillfället (test of cure visit, TOC, 12–92
dagar efter avslutad behandling) hos kliniskt utvärderingsbara patienter och för modified intent-to-treatpopulationen (mITT). Demografiska data, infektionstyp, sjukdomsetiologi och underliggande sjukdom
var i båda studierna väsentligen jämförbara mellan
behandlingsgrupperna. Punktestimaten var oftast något lägre för tigecyklingrupperna jämfört med komparatorgruppen, men non-inferiority uppnåddes för
de primära effektvariablerna i båda studierna samt för
de flesta sekundära variabler.
Mikrobiologisk respons (cSSTI)
Det förelåg ingen signifikant skillnad avseende mikrobiologiskt svar per patient för poolade data, 82 %
av tigecyklinbehandlade jämfört med 86 % i komparatorgruppen (95 % CI, – 10,6; 2,4), även om effekten var numeriskt sämre för tigecyklin i studie 305,
79 % vs. 84 % (95 % CI, – 12,0; 3,1). Resultaten för
MRSA-isolat var inte konsistenta mellan studierna,
med sämre resultat för tigecyklin i studie 300; 67 %
vs. 82 %, men antalet fall var begränsat. Förekomst
av specifika resistensegenskaper som MRSA, tetracyklinresistens och ESBL (n = 1) påverkade inte den
kliniska effekten. Ingen resistensutveckling mot tigecyklin kunde påvisas.
Komplicerade intraabdominella infektioner (cIAI)
Effekten utvärderades i två kontrollerade multicenterstudier (301 och 306), där totalt 1 262 vuxna
Tabell I. Klinisk effekt i den kliniskt utvärderingsbara populationen.
Klinisk utläkning (TOC)
Sammanslagna resultat från studie 300 och 305
tigecyklin
vankomycin/aztreoSkillnad tigecyklin – vankomycin/
(n = 422)
nam (n = 411)
aztreonam
n
%
n
%
% (95 % CI)
365
86,5
364
88,6
– 2,1 (– 6,8; 2,7)
Tabell II. Mikrobiologisk effekt per patogen för båda studierna.
Patogen
Staphylococcus aureus (MSSA)
Staphylococcus aureus (MRSA)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus anginosus
Enterococcus faecalis
Escherichia coli
48
Information från Läkemedelsverket 3:2007
tigecyklin
n/ N % (95 % CI)
125/ 139 89,9 (83,7; 94,4)
24/ 31 77,4 (58,9; 90,4)
31/ 33 93,9 (79,8; 99,3)
8/
8 100 (63,1; 100,0)
16/ 20 80,0 (ND)
13/ 17 76,5 (50,1; 93,2)
2 7 32 84,4 (67,2; 94,7)
vankomycin/aztreonam
n/ N
% (95% CI)
118/ 126 93,7 (87,9; 97,2)
25/ 33
75,8 (57,7; 88,9)
24/ 27
88,9 (70,8; 97,6)
11/ 13
84,6 (54,4; 98,1)
9/
10
90,0 (ND)
24/ 29
82,8 (64,2; 94,2)
2 6 30
86,7 (69,3;96,2)
Monografier
patienter med cIAI:s inkluderats. Patienterna som
stratifierades avseende APACHE II score (≤ 15 eller
> 15) behandlades antingen med tigecyklin (100 mg
initial dos iv. följt av 50 mg var tolfte timme) eller
imipenem/cilastatin (200–500 mg iv. beroende på
vikt och njurfunktion) var sjätte timme, i 5–14 dagar.
Den vanligaste diagnosen var komplicerad appendicit
(52 % i studie 301 och 41 % i studie 306), följt av
komplicerad kolecystit, intraabdominal abscess och
tarmperforation. Demografiska data, infektionstyp,
sjukdomsetiologi och förekomst av underliggande
sjukdomar var jämförbara mellan behandlingsgrupperna i båda studierna. Den primära effektvariabeln
var klinisk utläkning i mikrobiologiskt utvärderingsbara patienter samt hos patienter där minst en känslig mikroorganism isolerats vid behandlingens start
(m-mITT-populationen). Non-inferiority uppnåddes i båda studierna. Endast 4 % av patienterna hade
APACHE II > 15, mycket få var immunsupprimerade, hade kirurgiskt påvisbara abscesser eller samtidig
bakteriemi.
Mikrobiologisk respons (cIAI)
I båda studierna var mikrobiologisk respons på patientnivå likvärdig mellan behandlingsgrupperna. I
studie 301 eradikerades 80,6 % av patogenerna i tigecyklingruppen mot 82,4% i imipenem/cilastatingruppen. I studie 306 var motsvarande siffror 91,3 %
och 89,9 %. Tetracyklinresistens påverkade inte det
mikrobiologiska eller kliniska svaret. Hos 13 av 16
patienter med ESBL-positiva gramnegativer (E.coli,
Klebsiella pneumoniae och Proteus mirabilis) eradikerades dessa patogener av tigecyklin. Isolat från två
patienter i studie 306 utvecklade nedsatt känslighet
för tigecyklin.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Tigecyklin är det första preparatet tillhörande gruppen glycylcyklinantibiotikum. Det utövar en till viss
del ny unik verkningsmekanism, men är kemiskt ett
syntetiskt derivat av minocyklin och kan därför betraktas som ett tredje generationens tetracyklin. Data
från in vitro, prekliniska och kliniska studier tyder på
att AUC/MIC-ratio är den bästa PK/PD-determinanten för effekt och biverkningar, även om resulta-
ten inte är helt konsistenta. Tigecyklin hämmar proteinsyntesen i bakterier genom bindning till samma
struktur som tetracyklinerna på den ribosomala 30Ssubenheten och förhindrar därmed förlängningen
av peptidkedjan. Substansen interagerar sannolikt
även med ytterligare bakteriecellsstrukturer, eftersom
den är fullt aktiv mot tetracyklinresistenta bakterier,
oberoende av om resistensen orsakats av ribosomal
blockad eller av efflux. Tigecyklin utövar främst en
bakteriostatisk effekt. Vid fyra gånger den minsta inhibitoriska koncentrationen (MIC) av tigecyklin, observerades två logaritmers reducering i koloniantalet
för Enterococcus spp., S. aureus och Escherichia coli.
Tigecyklin har ett mycket brett antibakteriellt spektrum, dels riktat mot flertalet grampositiva bakterier,
inkluderande MRSA och VRE, dels en måttlig till
god effekt mot många gramnegativa arter inklusive
bredspektrum-betalaktamasproducenter (ESBL) och
Acinetobacter spp. Många anaerober (t.ex. Bacteroides fragilis), atypiska mykobacterier, Chlamydia, Mycoplasma och Legionella är också känsliga. Dock är
Pseudomonas spp. och flertalet Proteeae (Proteus, Providencia och Morganella spp.) resistenta. Tigecyklin
är känsligt för vissa kromosomalt kodade icke-specifika effluxpumpar. Minskad känslighet för Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter
aerogenes och Enterobacter cloacae har rapporterats.
Ingen målbaserad korsresistens är påvisad mellan tigecyklin och andra antibiotikaklasser.
Tigecyklin administreras intravenöst och distribueras snabbt ut i vävnaderna. Preparatet har en hög
distributionsvolym vid steady state (7–9 L/kg), vilket indikerar att tigecyklin koncentreras i vävnaderna.
Data om huruvida tigecyklin kan passera blod-hjärnbarriären hos människa eller inte saknas. I kliniska
farmakologiska studier, där den terapeutiska dosen
100 mg följt av 50 mg var tolfte timme användes, var
serumtigecyklin steady state Cmax 866 ± 233 ng/mL
för 30-minutersinfusioner och 634 ± 97 ng/mL för
60-minutersinfusioner. I genomsnitt uppskattas att
mindre än 20 % av tigecyklin metaboliseras innan det
utsöndras. In vitro-studier indikerar att tigecyklin inte
hämmar metabolism förmedlad via någon av de vanligaste isoformerna av cytokrom P450. Substansen
Tabell III. Klinisk effekt i den mikrobiologiskt utvärderingsbara populationen.
APACHE II score ≤ 15
Sammanslagna resultat från studie 301 och 306
tigecyklin (n = 512) imipenem/cilastatin
Skillnad tigecyklin–
(n = 513)
imipenem/cilastatin
n
%
n
%
% (95 % CI)
432/498
86,7
440/505 87,1
– 0,4 (– 4,8; 4,0)
APACHE II score > 15
9/14
64,3
2/8
25,0
39,3 (– 9,7; 88,2)
Totalt
441/512
86,1
442/513
86,2
0,0 (– 4,5; 4,4)
Klinisk utläkning (TOC)
Information från Läkemedelsverket 3:2007
49
Monografier
har alltså låg potential för interaktioner med andra läkemedel. Tigecyklin uppvisar en polyexponentiell eliminering från serum med en genomsnittlig terminal
elimineringshalveringstid på 42 timmar efter upprepad dosering, men stora interindividuella variationer
förekommer. Det primära elimineringssättet för tigecyklin är gallutsöndring av oförändrad substans. Cirka
20 % utsöndras oförändrat via njurarna. Vid njursvikt
behöver doseringen inte reduceras, inte heller till patienter i hemodialys. Dosreducering rekommenderas
hos patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning
(Child-Pugh class C).
Säkerhet
Säkerhetsdata är baserade på 1 415 patienter, vilka fått
minst en dos tigecyklin i kliniska fas III-studier. Data
från långtidsbehandling saknas. Tigecyklin var generellt förknippat med gastrointestinala biverkningar av
varierande svårighetsgrad som var signifikant vanligare än i jämförelsegruppen. De vanligaste biverkningarna bland tigecyklinbehandlade patienter var illamående (34 % i cSSSI-studier och 24 % i cIAI-studier),
kräkningar (20 % respektive 19 %) och diarré (8 %
respektive 14 %), vilka oftast bedömdes som behandlingsrelaterade och av mild till måttlig svårighetsgrad.
Sekundära infektioner som behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades för 7 % av de tigecyklinbehandlade mot 4,2 % i jämförelsegruppen. Skillnaden
var störst i cIAI-studierna, där signifikant fler infektioner noterades i tigecyklingruppen (10 % vs. 6 %).
Allvarliga biverkningar förekom totalt hos 13,3 % av
patienterna i tigecyklingruppen jämfört med 11,5 %
för jämförelsegruppen. Sepsis och septisk chock var
signifikant vanligare i tigecyklingruppen (1,5 %)
jämfört med komparatorgruppen (0,5 %). Även hyperbilirubinemi (2,7 % vs. 1,2 %), leverbiverkningar
(nio mot ett fall) och njursvikt och nefropati (sex vs.
fyra fall) förekom också oftare i tigecyklingruppen
jämfört med komparatorgruppen. En liten QT-effekt (median + 3 millisekunder) registrerades bland
tigecyklinpatienterna. Tre patienter i vardera gruppen fick pankreatit i samband med studierna. Denna
biverkning är sedan tidigare associerad med tetracyklinbehandling och kommer att övervakas noggrant i
uppföljningsstudier. Efter marknadsintroduktionen
har ytterliggare (tre) fall av pankreatit rapporterats
50
Information från Läkemedelsverket 3:2007
som bedömts vara möjligen relaterade till tigecyklinbehandling. Antalet dödsfall var numerärt högre i
tigecyklingruppen (35 vs. 22) men skillnaden var inte
statistiskt signifikant. Totalt 21 patienter (varav 14 i
tigecyklingruppen) avled på grund av försämring av
infektionen. Av dessa hade tolv sepsis (åtta tigecyklinbehandlade), fem hade pneumoni och tre hade både
pneumoni och sepsis (alla tigecyklinbehandlade). Ett
dödsfall i tigecyklingruppen bedömdes som möjligen
relaterat till behandlingen på grund av misslyckande
att häva grundinfektionen. I samtliga fas III-studier
avbröt 5 % av de tigecyklinbehandlade patienterna
studien på grund av biverkningar jämfört med 4,2 %
i komparatorgruppen.
Trots att förekomsten av gastrointestinala biverkningar var vanligare hos tigecyklinbehandlade patienter var dessa sällan allvarliga eller föranledde behandlingsavbrott, och kan därför betraktas som acceptabla
för de relativt få patienter där tigecyklin bedöms vara
en lämplig behandling. Det högre antalet sekundära
infektioner och sepsis i tigecyklingruppen kan vara en
indikator på en sämre effekt mot nosokomiala infektioner och hos svårt sjuka patienter, för vilka kliniska
data är begränsade.
Säkerhet och effektivitet för Tygacil vid behandling av svårt sjuka patienter och patienter med kolestas kommer att studeras ytterligare, liksom interaktioner med andra läkemedel. Dessutom skall företaget
övervaka resistensutveckling mot tigecyklin.
Referenser
European Public Assessment Report, Scientific discussion
(EPAR). www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/
EPAR/tygacil/tygacil.htm
Sacchidanand S, Penn RL, Embil JM, et al. Efficacy and safety
of tigecycline monotherapy compared with vancomycin plus
aztreonam in patients with complicated skin and skin structure infections: Results from a phase 3, randomized, doubleblind trial. Int J Infect Dis 2005;9:251–61.
Breedt J, Teras J, Gardovskis J, et al. Safety and efficacy of
tigecycline in treatment of skin and skin structure infections: results of a double-blind phase 3 comparison study
with vancomycin-aztreonam. Antmicrob Agents Chemother
2005;49:4658–66.
Babinchak T, Ellis-Grosse E, Datrois N, et al. Tigecycline 301
Study Group; Tigecycline 306 Study Group. The efficacy and
safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin
Infect Dis 2005;41(Suppl 5):354–67.
Läkemedelsförmånsnämnden
Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten.
Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk,
såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet
från brukargrupper.
Raptiva tillbaka i förmånen med begränsad subvention
LFN har beslutat att psoriasisläkemedlet Raptiva
från och med den 31 mars åter ska ingå i högkostnadsskyddet för läkemedel, men endast för en
begränsad grupp patienter.
Raptiva är ett läkemedel som används för att behandla psoriasis. Sjukdomen är svårbehandlad och därför
finns det ett värde i att ha flera behandlingsalternativ.
Behandling med Raptiva kostar cirka 130 000 kronor
per år. LFN bedömer att förstahandsbehandling med
Raptiva inte är kostnadseffektivt i förhållande till de
alternativ som finns.
Raptiva har en annan verkningsmekanism och biverkningsprofil än alternativen. Raptiva får därför begränsad subvention och ingår i förmånerna endast för behandling av patienter där annan behandling, inklusive
TNF-alfahämmare, är olämplig.
All marknadsföring av Raptiva måste tydligt informera om den begränsning som gäller för förskrivning
med subvention.
Begränsad subvention för rökavvänjningsmedlet
Champix
LFN har beslutat att läkemedlet Champix ska
ingå i läkemedelsförmånen, men enbart i kombination med motiverande stöd.
Champix är ett rökavvänjningsläkemedel i tablettform. Läkemedelsverkets bedömning är att Champix
är ett andrahandspreparat som ska användas först när
man redan försökt att sluta röka på annat sätt, till exempel med hjälp av receptfria rökavvänjningsmedel.
Champix ingår i läkemedelsförmånen från den 24
mars 2007. All marknadsföring av Champix måste
tydligt informera om att läkemedlet är ett andrahandsalternativ till nikotinersättningsmedel och att
det bara subventioneras i kombination med motiverande stöd.
Sedan tidigare ingår rökavvänjningsläkemedlet Zyban i läkemedelsförmånen. Även Zyban är ett andrahandsläkemedel som enbart subventioneras i kombination med motiverande stöd, såsom stödjande
samtal vid rökstopp och regelbundna uppföljningar.
Kammarrätten avslår överklagande för Ezetrol
Det finns inga skäl att höja priset för läkemedlet
Ezetrol. Det slår kammarrätten fast efter att läkemedelsbolaget överklagat LFN:s beslut om att
säga nej till en prishöjning.
Det kolesterolsänkande läkemedlet Ezetrol ingår sedan 2003 i läkemedelsförmånen. Två år senare ansökte läkemedelsbolaget MSD om en prishöjning
med hänvisning till att försäljningen inte motsvarar
förväntningar och prognoser. LFN avslog ansökan
eftersom företaget inte kunde visa att det högre priset
motsvarades av ökad nytta med läkemedlet. Beslutet
överklagades till länsrätten och kammarrätten som
båda avslagit överklagan.
– Prishöjningen av Ezetrol ger ingen ökad samhällsnytta utan innebär bara ytterligare en kostnad för hälso- och sjukvården, säger Ann-Christin Tauberman,
generaldirektör på LFN.
För att LFN ska godkänna en prishöjning av ett
läkemedel som redan ingår i förmånen måste två förutsättningar vara uppfyllda. För det första ska läkemedlet vara ett angeläget behandlingsalternativ som
används för att behandla ett tillstånd som innebär risker för patientens liv och framtida hälsa. För det andra ska det finnas en stor risk att läkemedlet försvinner från den svenska marknaden om prishöjningen
inte godkänns.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
Information från Läkemedelsverket 3:2007
51
Läkemedelsförmånsnämden
Länsrätten avslår överklagande för Undestor
Testocaps
Det finns inga skäl till att läkemedlet Undestor Testocaps ska subventioneras till ett högre pris än andra
liknande preparat. Det slår länsrätten fast efter att läkemedelsbolaget överklagat LFN:s beslut.
Undestor Testocaps används för att behandla
testosteronbrist hos män. Läkemedlet var tidigare
subventionerat men bolaget valde att ta bort det ur
förmånen efter att LFN avslagit en prishöjning. Länsrätten stödjer nu LFN:s beslut om att neka återinträde i läkemedelsförmånerna till det nya högre priset
på läkemedlet.
Läkemedelsbolaget har inte kunnat visa att Undestor
Testocaps har bättre effekt eller är säkrare än andra
liknande preparat. Därför kan LFN inte bevilja läkemedlet återinträde i förmånen till ett högre pris.
Länsrätten slår fast att Undestor Testocaps är dyrare
än samtliga alternativa behandlingar samtidigt som de
högre kostnaderna inte uppvägs av några andra fördelar. Läkemedelsbolaget kan heller inte visa att läkemedlet generellt sett är säkrare än andra liknande preparat. LFN bedömer att Undestor Testocaps inte är en
kostnadseffektiv behandling till det högre priset.
Ökad kännedom om LFN bland läkare
Åtta av tio läkare känner till LFN enligt en ny
undersökning från SCB. Undersökningen visar
dessutom att varannan läkare anser att kvaliteten
på LFN:s arbete är bra. En ökning jämfört med
för två år sedan då en av tre läkare gjorde samma
bedömning.
SCB-undersökningen visar att 77 procent av Sveriges
läkare känner till LFN, jämfört med 56 procent för
två år sedan.
– Det är glädjande att kännedomen om vår verksamhet har ökat. Att läkarna dessutom är mer positiva till
kvaliteten på vårt arbete är ytterligare ett kvitto på att
vi nått ut med information om vad vi gör, säger AnnChristin Tauberman, generaldirektör på LFN.
Information om vilka läkemedel som är subventionerade och vilka som har begränsad subvention
saknas i dag i landstingens journalsystem. För att
ytterligare öka läkarnas kännedom arbetar LFN för
att informationen om subventioner ska finnas med i
journalsystemen.
Det är viktigt att läkarna känner till vilka läkemedel som är subventionerade med skattemedel för att
patienterna ska få en behandling som är både medicinskt och kostnadsmässigt effektiv.
Snabbguide till LFN:s beslut
Beviljas generell subvention
Anervan Novum – Läkemedel som används vid behandling av migrän.
Prezista – Används vid behandling av hiv. Enligt ett
villkor i beslutet ska företaget utan dröjsmål anmäla
till LFN om företaget ansöker om ny eller ändrad indikation för läkemedlet.
Raptiva – Psoriasisläkemedel som är tillbaka i förmånerna, dock endast för behandling av patienter
där annan behandling, inklusive TNF-alfahämmare, är olämplig (se artikel ovan).
Beviljas begränsad subvention
De nya läkemedelsförmånerna
Champix – Rökavvänjningsmedel i tablettform som
numera ingår i läkemedelsförmånen, men enbart
i kombination med motiverande stöd (se artikel
ovan).
– ett produktinriktat system med två
subventionsmöjligheter.
• Generell subvention innebär att ett läkemedel
är subventionerat för hela det godkända
användningsområdet.
• Begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst
användningsområde.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
52
Information från Läkemedelsverket 3:2007
Uppgift om biverkning
Datum
Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter
Rapportörens namn
Patient (efternamn, förnamn, personnummer)
Titel
Adress
Telefon
Biverkningens diagnos
Datum då biverkningen uppträdde
Man
Kvinna
Grundsjukdom
Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)
Följder av biverkan:
Biverkan har medfört:
Okänt
Ännu ej tillfrisknat
Patienten avled
Tillfrisknat utan men
Livshotande reaktion
Återställd med funktionsnedsättning
Upphörde reaktionen vid
utsättning?
Dödsorsak:
Sjukskrivning
Tidigare läkemedelsreaktioner:
Okänt
Ja
Okänt
Nej
Ej utsatt
Nej
Ej återinsatt
Läkemedelsform/likn
Form
Övriga läkemedel/preparat
BIV 2003-10
Intensivvård
Inget av ovanstående
Ja
Bilagor:
Journalanteckning
Epikris
Förlängd sjukhusvistelse
Datum:
Återkom reaktionen
vid återinsättning?
Misstänkt läkemedel/preparat
(för vacciner även batchnr.)
Sjukhusvistelse
Styrka
Dosering
Behandlingens
varaktighet
Fr.o.m.
T.o.m.
Indikation
(om annan än grundsjukdom)
Inga andra läkemedel/preparat
Lablista
Läkemedelslista
Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se
Läkemedelsverkets webbplats www.mpa.se eller FASS.
Vad skall rapporteras?
*
Nya läkemedel
(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedelsverket)
Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten
*
För samtliga läkemedel skall rapporteras misstänkta biverkningar som leder till:
. Dödsfall
. Livshotande tillstånd
. Permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning
. Sjukhusvård eller förlängning därav
. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner
. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad
Däremot behöver banala biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras.
-
Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.
Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anänvda till djur. För kosmetika hygienprodukter är det
önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.
Rapportera redan vid misstanke om biverkning.
Vem rapporterar?
Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet
inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt
sjuksköterskor.
Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum.
Hur rapporterar man?
enklast genom att:
blanketthuvudet på blanketten ifylles
biverkningens art (diagnos) ifylles
kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller relevanta daganteckningar
+ annan relevant information, ex laboratorielistor
alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon
Vart skickas blanketten?
Norra regionen
Län: AC, BD, Y och Z
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Norrl Universitetssjukhus
901 85 UMEÅ
Tel 090-785 39 08
Fax 090-12 04 30
Stockholmsregionen Syd
Län AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Karolinska sjukhuset-Huddinge
141 86 HUDDINGE
Tel 08-585 811 80
Fax 08-585 811 85
Stockholmsregionen Norr
Län AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Karolinska sjukhuset-Solna
171 76 STOCKHOLM
Tel 08-51773009
Fax 08-517 715 33
Västra regionen
Län N (Norra),O, P, R
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Sahlgrenska Universitetsjh
413 45 GÖTEBORG
Tel 031-342 27 20
Fax 031-82 67 23
Östra regionen
Län E, F och H
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Universitetssjukhuset
581 85 LINKÖPING
Tel 013-22 44 20
Fax 013-10 41 95
Södra regionen
Län G,K,L,M,N (Södra)
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Universitetssjukhuset
221 85 LUND
Tel 046-17 53 38
Fax 046-211 19 87
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Uppsala/Örebro regionen
Län C, D, S, T, U, W och X
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Akademiska sjukhuset
751 85 UPPSALA
Tel 018-611 29 29
Fax 018-611 42 01
[email protected]
[email protected]
Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter
Ansikts make-up
Bad- och duschprodukter
Brun-utan-sol-produkter
Handdesinfektionsmedel
Hårborttagningsprodukter
Hårvårdsprodukter
Hudkrämer och hudrengöringsmedel
Massagekrämer
Munvårdsprodukter
Nagelprodukter
Parfymprodukter
Puder
Rakprodukter
Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)
Skyddskrämer (barriärkrämer)
Solskyddsprodukter
Transpirationsmedel
Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket
Datum
UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR
Veterinärens namnteckning
Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön)
Veterinärens adress och telefonnummer
Djurägarens namn, adress och telefonnummer
Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde
Misstänkt läkemedel
Läkemedelsform
Form
Styrka
Dosering
Övriga läkemedel som använts
FÖLJDER AV REAKTIONEN:
Tillfrisknat utan men
Livshotande reaktion
Behandlingens varaktighet
Fr o m
Tom
Indikation för behandlingen
Inga andra läkemedel
Ännu ej tillfrisknat
Djuret avled
Återställd med funktionsnedsättning
Datum:
Dödsorsak:
Förlopp (eller kopia av journalanteckning)
Blanketten insändes till:
BIVERKNINGSFUNKTIONEN
Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALA
Fax: 018-54 85 66
Tel: 018-17 46 00
......st blanketter rekvireras till ovanstående adress.
Information från Läkemedelsverket 2:2007
55
Posttidning B
LÄKEMEDELSVERKET
BOX 26
Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa
751 03 UPPSALA
Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras
som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS
Godkända 2005
Preparat
Aftasol
Aloxi
Alvesco/Amavio/Freathe
Aptivus
Avastin
Azilect
Corlentor/Procoralan
Duac
Eligard
FDG Mallinckrodt
Fendrix
Fosavance
Indocyaningrön Pulsion
Inegy/Vytorin
Kepivance
Litiumklorid Lidico
Medicinsk Oxygen AGA
Mekostest
Nixema
Noxafil/Posaconazole SP
Octanate
Orfadin
Prialt
Protaminsulfat Leo Pharma
Purimune
Quintanrix
Revatio
Ritalin
Serdolect
Tamiflu
Trileptal
Tarceva
Truvada
Vacciflu
Vasovist
Vivaglobin
Xolair
Xyrem
Zonegran
Substans
Amlexanox
Palonosetron
Ciklesonid
Tipranavir
Bevacizumab
Rasagilin
Ivabradin
Klindamycin + bensoylperoxid
Leuprorelin
Fludeoxyglukos
Vaccin mot hepatit B
Alendronsyra, kolekalciferol
Indocyaningrön
Ezetimib + simvastatin
Palifermin
Litiumklorid
Oxygen
Allergitest
Allergitest
Posakonazol
Koagulationsfaktor VIII
Nitisinon
Ziconotid
Protaminsulfat
Immunoglobulin, humant
Vaccin mot difteri, stelkramp, kikhosta,
hepatit B och Haemophilus influenzae B
Sildenafil
Metylfenidat
Sertindol
Oseltamivir (Ny indik: Barn från 1 år)
Oxkarbazepin (Ny indik: Barn från 1
månad)
Erlotinib
Emtricitabin + tenofovir
Vaccin mot influensa
Gadofosveset
Immunoglobulin, humant
Omalizumab
Hydroxismörsyra
Zonisamid
Godkända 2006
Preparat
Acomplia
Avaglim
Baraclude
Bravelle
Byetta
Cardioxane/Savene
Champix
Substans
Rimonabant
Glimepirid+rosiglitazon
Entekavir
Urofollitropin
Exenatid
Dexrazoxan
Vareniklin
Combigan
Cubicin
DuoTrav
Evoltra
Exjade
Exubera
Ganfort
Gardasil
Glypressin
Kiovig
Macugen
Medicinsk luft
M-M-Rvaxpro
Myozyme
Naglazyme
Neupro
Nexavar
Niontix
Preotact
ProQuad
Remodulin
Rotarix
RotaTeq
Silgard
Sprycel
Strattera
Suboxone
Sutent
Thelin
Tygacil
Tysabri
Zimulti
Timolol + brimonidin
Daptomycin
Timolol+travoprost
Klofarabin
Deferasirox
Insulin
Timolol+bimatoprost
Vaccin mot humant papillomvirus
Terlipressin
Humant immunglobulin
Pegaptanib
Medicinsk luft
Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund
Alglukosidas alfa
Galsulfase
Rotigotin
Sorafenib
Nitrous oxid
Paratyroidhormon
Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund
och vattkoppor
Treprostinil
Vaccin mot rotavirus
Vaccin mot rotavirus
Vaccin mot humant papillomvirus
Dasatinib
Atomoxetin
Buprenorfin + naloxon
Sunitinib
Sitaxentan
Tigecyklin
Natalizumab
Rimonabant
Godkända till och med 1 mars 2007
Preparat
Copalia/Dafiro/Exforge/Imprida
Diacomit
Elaprase
Inovelon
Lucentis
Mydriasert
Prexige
Prezista
Rapydan
Substans
Amlodipin + valsartan
Stiripentol
Idursulfas
Rufinamid
Ranibizumab
Tropikamid + Fenylefrinhydroklorid
Lumiracoxib
Darunavir
Lidokain + tetrakain
OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige.
Hur rapporterar man?
Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett.
Enklast kan rapportering ske genom att:
• blanketthuvudet på blanketten ifylles
• biverkningens art (diagnos) ifylles
• kopia medsändes på epikris + annan relevant information.
Adresskällor: LV:s adressregister samt
Cegedim AB
HAR DU ÄNDRAT ADRESS?
Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den
gamla adressen och skicka den tillsammans med din
nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskriften, Box 26, 751 03 Uppsala
56
Information från Läkemedelsverket 3:2007