2015-10-09
Antipsykotika – Neuroleptika Kap 14
• Introduktion - Bakgrund
• Typiska antipsykotika
• fentiazinderivat
• tioxantenderivat
• fenylbutanonderivat
• Benzamider
• Atypiska antipsykotika
• klozapinanaloger
• Dopaminstabiliserande
medel
1
Schizofreni
Akut fas:
Positiva symtom – hallucinationer, vanföreställningar
samt desorienterat tal och beteende
(svarar på antipsykotisk medicinering)
Negativa symtom – brist på engagemang,
initiativförmåga och social kontakt
(påverkas i mindre grad och/eller långsammare av antipsykotisk
medicinering)
Ur Läkemedelsboken 2011-2012
2
1
2015-10-09
Antipsykotiska medel
Behandling av schizofreni
Dopaminhypotesen –
stark korrelation mellan
antipsykotisk effekt och
D2-receptorblockerande
effekt (inversagonister)
Ofta effekt även på 5HTreceptorer, främst 5-HT2
3
Dopaminergt neuron
D1 och D5
D2 long/short,
D3 och D4
4
2
2015-10-09
Biosyntes av dopamin
Metabolism av dopamin
NH2
HO
MAO
HO
H
HO
HO
O
Dopamin
ALDH
MeO
OH
COMT
O
HO
Homovanillinsyra
HO
HO
OH
O
5
Dopaminreceptorer
G-proteinkopplade receptorer
farmakoformodellering
apomorfin
Marcus Malo 2011
6
3
2015-10-09
BBB-permeabilitet – vätebindingsberoende
Kp, brain = total brain-to-plasma ratio
Ökad BBB permeabilitet för basiska substanser med få
få vätebindande grupper
Fridén et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 6233
7
Första generationens antipsykotika (typiska)
Fentiazinderivat
Tioxantenderivat
Fenylbutanonderivat
8
4
2015-10-09
Klorpromazin
Första exemplet på ett neuroleptikum – 1952
Används fortfarande idag
Svårt att dosera
6
7
5
4
S
3
2
8
9
N
10
Cl
1
N
Klorpromazin
9
Utveckling av fentiazinderivat från antihistaminer
10
5
2015-10-09
Strukturell likhet mellan DA och klorpromazin
139o mellan
aromatringarna
Kloratomen har stor betydelse för asymmetrin, trekolskedjan mellan aminerna viktig
11
Bioisosteri viktigt
S
S
N
S
N
Cl
OMe
N
N
Cl
N
Klorpromazin
N
Perfenazin
Me H
Levomepromazin
OH
S
S
N
CF3
N
N
Flufenazin
N
S
Tioridazin
N
OH
Viktiga strukturelement??
N
Piperazinderivat - lågdospreparat
Ger extrapyramidala biverkningar
12
6
2015-10-09
Biverkningar av antipsykotika
Extrapyramidala biverkningar (äldre preparat, högre doser)
Akuta biverkningar
Parkinsonlika symtom – stelhet, rigiditet, tremor
Akinesi – svårigheter att röra sig
Akut dystoni – ofrivilliga rörelser pga muskelkramper
Akatisi – svårigheter att sitta still (”myror i byxorna”)
Sena biverkningar
Tardiv dyskinesi - repetitiva, ofrivilliga, meningslösa rörelser
Metabola biverkningar (nyare preparat, lägre doser)
Viktökning
Nedsatt glukosintolerans med risk för utveckling av diabetes typ II
Ökning av blodfetter
13
Metabolism av klorpromazin
14
7
2015-10-09
Aktiva metaboliter av klorpromazin
Ansamlas i huden
15
Tioxantenderivat
OBS! Numrering
142o mellan
ringarnas plan
Kan förekomma i stereoisomera
former (E/Z) där Z-isomeren
är mest aktiv
Bildar inte ringhydroxylerade metaboliter
16
8
2015-10-09
Depåpreparat
Injiceras intramuskulärt - oljelösning
17
Fenylbutanonderivat – utvecklade från petidin
O
N
COOEt
Analgetikum
COOEt
N
COOEt
Petidin
O
N
Depåpreparat finns
Neuroleptikum
Binder till D2- och 5HT2-receptorer
Ger extrapyramidala biverkningar
men lägre sedativ effekt och mindre viktökning
18
9
2015-10-09
SAR - Fenylbutanonderivat
Viktiga strukturelement
Tertiär amin
Ogrenad 3-kolskedja
4-F substituent ökar effekt
Modifierad keton minskar effekt
19
Haloperidol-liknande antipsykotika
20
10
2015-10-09
Datorbaserad passning av haloperidolliknande antipsykotika
Marcus Malo 2009
21
Metabolism av haloperidol
22
11
2015-10-09
Bensamider
D2-selektiva
Sulpirid – låg biotillgänglighet
Dålig penetration över BBB
Låg potens
Remoxiprid – potent
ger inga extrapyramidala
biverkningar men orsakar
aplastisk anemi
Licenspreparat
23
Andra generationens antipsykotika (atypiska)
N
N
N
Cl
N
H
Binder till både D2- och 5HT2A-receptorer
har även hög affinitet till D4-receptorer
Ger mindre extrapyramidala biverkningar
än dopaminselektiva föreningar
Orsakar dock agranulocytos
Klozapin
24
12
2015-10-09
Dibensodiazepinderivat
25
Fem tricykliska antipsykotika
Me
N
Me
N
Me
Me
N
N
N
N
N
Cl
N
Cl
N
H
Klozapin
S
Klorpromazin
N
N
S
H
Olanzapin
Me
N
O
OH
N
N
S
Quetiapin
H
H
Cl
O
Asenapin
26
13
2015-10-09
Datorbaserad passning av fem tricykliska
antipsykotika
Marcus Malo 2009
27
Klozapin metabolism
aktiv
28
14
2015-10-09
Dopaminstabiliserande medel
”Varken agonist eller antagonist”
Antagonist vid dopaminerg hyperaktivitet
Agonist vid dopaminerg hypoaktivitet
Partiell agonist på D2 och 5HT1A
antagonist på 5-HT2
29
Metabolism av aripiprazol
Aktiv metabolit
30
15
2015-10-09
Att kunna
•
•
•
•
•
Känna igen typiska och atypiska antipsykotika
Viktiga strukturelement
Strukturer för metaboliter (FasI)
Viktiga egenskaper för CNS-läkemedel
Strukturen för dopamin
31
Frågor
• Desmetylmetaboliten av klozapin är farmakologiskt
aktiv och är för närvarande i klinisk prövning (Fas II)
för samma indikation som klozapin. Diskutera
metabolitens fysikalisk-kemiska egenskaper i
jämförelse med klozapin.
32
16
2015-10-09
Frågor
• Biverkningsmönstret för antipsykotika som t ex
klozapin och tioridazin innehåller förutom de extrapyramidala biverkningarna även följande beskrivning:
”dimsyn och förhöjt intraokulärt tryck, muntorrhet,
förstoppning och urinretention”
Förklara!
klozapin
tioridazin
33
Frågor
• Haloperidol kan ge upphov till samma typ av toxicitet
som MPTP. Diskutera utifrån strukturen för
substanserna och haloperidolmetaboliter
34
17
