Behandling vid typ 2 diabetes

Nya läkemedel vid typ 2 diabetes
SFSD-symposium, 8 april 2016
Jan Eriksson
Inst f Medicinska Vetenskaper, Uppsala Universitet och
Sektionen för Endokrinologi, Diabetes och Metabolism,
Akademiska Sjukhuset
[email protected]
1
Diabetes– ett globalt folkhälsoproblem
• Ca 350 miljoner patienter med diabetes i världen .
–
Ca 90% typ 2. 5-10% typ 1.
• Förväntas öka till 450 milj till år 2030
• Typ 2-diabetes orsakas av kombination av livsstil och ärftlighet
• Ökad förekomst av typ 2-diabetes kopplas till ökad fetma-förekomst
*Prevalence
according to IDF
Obesity
is a major
of type
2 diabetes
Prevalens
avdriver
diabetes
och
fetma i USA
From Mokdad et al, JAMA 2003
Metabolt syndrom leder till hjärtkärlsjukdom
Blodtryck
Kaloriöverskott
Fetma
Blodfetter
Diabetes
Hjärtkärlsjukdomar
Multipla riskfaktorer och dödlighet i hjärtkärlsjukdom vid typ 2 diabetes
Hjärtkärl-dödlighet
per 10.000 person-år
140
120
Ej diabetes
Diabetes
100
80
60
40
20
0
Ingen
En
Två
Riskfaktorer: S-kolesterol >200 mg/dl, rökning, SBP >120 mmHg
Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.
Alla tre
Diabeteskomplikationer
Utveckling av kroniska komplikationer vid diabetes är den
viktigaste faktorn för patientens funktionsnivå, livskvalitet
och livslängd
• Makroangiopati
• Mikroangiopati – retinopati, nefropati, neuropati
Diabetes är associerad med ökad risk för:
•
hjärtkärl-sjukdom 2-3 ggr
•
blindhet ca 10 ggr – men numera allt mindre risk
•
gangrän och benamputationer ca 20 ggr
6
•
njursvikt – diabetes idag vanligaste
orsaken
Diabeteskomplikationer och riskfaktorer
•Mikroangiopati (Ögon,
njurar, nerver)
•Blodglukos (HbA1c)
•Blodtryck
•Rökning
• (Lipider, Fetma)
•Makroangiopati
(hjärtinfarkt, stroke,
perifera kärl)
•Blodtryck
•LDL-kolesterol
•Blodglukos (HbA1c)
•Rökning
•Fetma
Behandlingsmål
• Symptomfri patient
• Förhindra/fördröja utvecklingen av kroniska
komplikationer
• Lindra kroniska komplikationer
• God livskvalitet på kort och på lång sikt
• Multifaktoriell intervention – mot alla riskfaktorer
8
Förteckning över indikatorer och målnivåer för
diabetesvård. Nationella riktlinjer 2015.
Riktlinjespecifika indikatorer för diabetesvård
Övergripande indikatorer för diabetesvård
Nummer
Indikator
A1
Indikator
A2
Indikator
A3
Indikator
A4
Indikator
A5
indikator
A6
Indikator
A7
Namn
Dödlighet i hjärt-kärlsjukdom
Mål
–
Nummer
Indikator B1
Namn
HbA1c < 52 mmol/mol
Mål
–
Amputation ovan fotled
–
Indikator B2
HbA1c > 70 mmol/mol
Patienter med diabetesnefropati
som påbörjat aktiv uremivård
Dödföddhet och neonatal dödlighet
bland enkelbörder
Allvarliga fosterskador
–
Indikator B3
Blodtryck < 140/85 mm Hg
–
Indikator B4
–
Indikator B5
Statinbehandling vid diabetes efter
graden av risk för hjärt-kärlsjukdom
Uppmätt makroalbuminuri
Typ 1: < 20 %. Typ 2: <10
%.
Typ 1: ≥ 90 %. Typ 2: ≥ 65
%.
–
Förekomst av proliferativ
diabetesretinopati
Laktacidos vid metforminbehandling
–
Indikator C1
Fotundersökning
–
Indikator C2
Ögonbottenundersökning
Indikator C3
Mätning av albuminutsöndring i
urinen
Utövande av fysisk aktivitet
Indikator D1
Indikator D2
Strukturindikatorer för diabetesvård
Nummer
Indikator
E1
Indikator
E2
2015-02-17
Namn
Diabetesutbildad
sjuksköterska
Gruppbaserade
utbildningsprogram givna
med stöd av personal med
ämneskompetens och
pedagogisk kompetens
Mål
–
–
–
Typ 1: ≥ 99 %. Typ 2: ≥ 99
%.
Typ 1: ≥ 98 %. Typ 2: ≥ 96
%.
–
–
Icke-rökare bland personer med
diabetes
Typ 1: ≥ 95 %. Typ 2: ≥ 95
%.
Patientrapporterat utfall
Numm
er
Indikator
F1*
Indikator
F2*
Namn
Hur jag mår, hanterar min
diabetes och hur diabetes
påverkar mig och mitt liv
Tillgång till och erfarenheter
av hjälp och stöd från
diabetesvården
Mål
–
–
Bidragande orsaker till T2D
Betacells-svikt och insulinresistens
• Ärftliga faktorer
– Gener
– Gen-modifiering
(epigenetik)
• Miljö och livsstil
–
–
–
–
–
–
Kost
Fysisk aktivitet
Övervikt
Stress
Tobak
Vissa läkemedel
Glukos-transportörer på fettceller
Kontroll
Takrolimus
10
Behandling av typ 2-diabetes
– sjukdomsförloppet är grunden
Insulinbehov
– relativ
insulinbrist
orsakad av
insulinresistens
och betacellssvikt
Insulin sensitizers
Hyperglykemi
Insulin-sekretagoger
Insulin-substitution
ß-cell – skydd/regeneration
Insulinproduktion
Livsstil
Normoglykemi
IGT/IFG
Diabetes
Progression över tid
Tablettsvikt
Viktiga organ vid 2-diabetes = Mål för läkemedel
Tarm
GLP-1
Metformin
SU
GLP-1
DPP4-i
Bukspottkörtel
Metformin
Insulin
TZD
Fettväv
SGLT2-i
Njurar
Högt
blodsocker
Lever
Metformin
Insulin
TZD
Hjärna
GLP1
Insulin
Metformin
Muskler
Insulin
TZD
12
From Tahrani AA, Lancet 2011
Behandling av typ 2-diabetes – stegvis ökande
Injektioner
GLP-1
Insulin
Tablett-läkemedel:
1) Metformin 2) + SU, DPP4i, TZD, SGLT2
Kost + Motion
Beta-cellsvikt
13
Tid
Mål: efterlikna insulinets normala effekter
Ex basal-bolus insulinbehandling
Normal insulinnivå
70
Insulin (mU/l)
60
Måltid
50
40
•Basinsulin
30
•Måltidsinsulin
20
10
0
06.00
09.00
12.00
15.00
18.00
21.00
24.00
03.00
06.00
Polonsky et al. 1988
14
Patient Leonard Thompson
6-25 Januari 1922 – INSULIN!!!
Ketonuri
1908-35
Blodglukos
Can Med Ass J 1922;2(March):141
Glukosuri
↕
Utveckling av insulininjektioner
• 1970-talet
–
Engångssprutor
• 1985
–
NovoPen
• 1989
– PenSet/Novolet första
engångspennan
Insulinanaloger
• Kortverkande insulinanalog (monomert)
– Humalog®, insulin, lispro (Eli Lilly & Co)
– Novorapid®, insulin aspart, (NovoNordisk)
– Apidra®, insulin glulisin, (Sanofi-Aventis)
• Likartade egenskaper, ’me too’ produkter
Insulin-hexamer =
6 insulinmolekyler
• Långverkande insulinanaloger (större skillnader)
– Glargin, Lantus®(Sanofi-Aventis), biosimilarer
– Levemir®, detemir (NovoNordisk)
– Tresiba®, degludec (NovoNordisk)
• Större skillnader
• Två-fasinsulin insulinanalog (NPH princip)
– Humamix®, ”insulin lispro” (Eli Lilly & Co)
– Novomix®, ”insulin aspart” (NovoNordisk)
•
•
Lantus® - molekylen
Asparagin
21
A-kedjan
Utbyte
Glycin
30
B-kedjan
Förlängning
30
Arginin
Levemir®
verkningsmekanism
Penna
Alb
Alb Alb
Absorption
Receptor
interaktion
Alb
Alb
Alb
kapillär
Distribution
Alb
IR
Alb: serum albumin
Insulin degludec (Typ 1-diabetes) - Tresiba®
Alla hypoglykemier
DesB30 Insulin
Glutamic acid link to
hexadecandioyl(16carbon)
Tresiba vs Lantus till natten
Nattliga hypoglykemier
HbA1c
Heller et al Lancet 2012; 379: 1489–97
Effekt av olika insulinsorter
Humalog, Novorapid,
Apidra
Actrapid
Insulatard
Levemir
Lantus
Moderna insulinregimer vid typ 2 diabetes
Morgon (7-8)
Lunch (11-13)
Middag (17-18)
Kväll(21-23)
Evidensbaserade regimer
1
2
3
Metformin (eller SU/DPP4/GLP1+metformin ?)
Tvåfasinsulin
(Tvåfasinsulin
eller kort analog)
Tvåfasinsulin
Kort (analog)
Kort (analog)
Kort (analog)
NPH*
NPH*
Övriga skräddarsydda regimer, exempel
Tvåfasinsulin
Kort (analog)
*Vid nattlig hypoglykemi:
Glargin/detemir (långverkande analoger)
Vid nattlig hypoglykemi med Glargin- ge
injektionen tidigare på dagen.
I sista hand degludec
NPH*
Insulinbehandling i praktiken
Vanligaste dosintervall: 0.5 - 0.8 E/kg/dygn
Dosen förändras över tid, oftast på grund av
förändrad insulin-känslighet.
Dosen också beroende av endogen insulinproduktion (progression av T2D).
Insulin-principer
Typ 1-diabetes – substitutionsterapi
– Multipla injektioner 3-5+ per dygn
– Insulinpump
Typ 2-diabetes – glukossänkande läkemedel
– Ett ’tillägg’
Översikt diabetesläkemedel förutom insulin
•
•
•
•
•
•
•
•
Metformin
Sulfonylurea
Glinider
Alfaglukosidas-hämmare
Glitazoner
Glucagon-like peptide-1, GLP-1
Dipeptidyl-peptidas-4 (DPP-4)-hämmare
Natrium/glukostransportör-hämmare (SGLT2)
24
Metformin
• Förbättrat glukosupptag i muskler och minskad glukosbildning i
levern
• Kontraindicerat vid njur- och lever-svikt, hypovolemi.
– Risk för laktatacidos !
• Viss viktminskning /neutralt
• Gastrointestinala biverkningar hos >20%
• Har funnits i över 50 år!
• Förstahandsval – positiva outcomes-data (kärlkomplikationer)
25
Sulfonylurea
• Flera olika finns; tex glibenklamid, glimipirid, glipizid
• Stimulerar insulinfrisättningen
• Viktökning vanlig
• Gastrointestinala biverkningar, hudreaktioner, hypoglykemi
26
Behandlingsrekommendationer, typ 2
ADA&EASD (Inzucchi et al, Diabetologia 2015)
Effekt på flera riskfaktorer önskas
Hypoglykemi
-risk
Blodtryck
Insulin
Hög
–
?
Sulfonylurea
Hög
–
?
Metformin
Låg
–
α-glukosidashämmare
Låg
–
Glitazoner
Låg
Gliptiner (DPP4-hämmare)
Låg
GLP1-agonister
Låg
SGLT2-hämmare
Låg
HbA1c
Kroppsvikt
–
CV-risk
?
?
?
–
?
?
DPP4 = dipeptidylpeptidas 4, GLP1 = glukagonliknande peptid 1
1.Tahrani AA, et al. Lancet. 2011: 378(9786):182-197 2. Tanaka T, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens.2011:20(5):476-81 3. Chu NV, et al. Diabetes Care.
2002;25(3):542-549.
4. Wagner H, et al. Diabetes Care. 2006;29(7):1471-7. 5. Boyne MS, et al. Diabetes Care. 1999;22 Suppl 3:C45-53. 6. Nathan DM, et al. Diabetologia
2009;52:17–30; 7. Cefalu WT. Nature 2007;81:636–49. 8. Forxiga SPC www.fass.se
Förslag till behandlings-steg
Upptrappande när behandlingsmål ej nås
1
Metformin
Om risker beaktats
Magtarm-biverkningar, går
nästan alltid att undvika
2
SU
Tillägg av:
Insulin DPP4 GLP1 SGLT2
Om speciella skäl, ex
Övervikt
Hypoglykemier
3
Kombination av 3 av ovanstående.
Alternativt förstärkt insulinbehandling
29
Behövs nya diabetesläkemedel?
Typ 2-diabetes
• Stoppa/bromsa sjukdomen
– Rädda beta-celler (insulinproduktion)
– Öka insulinkänslighet
– Minska bukfetma
Typ 1-diabetes
• Bevara eller återskapa beta-celler
– Stoppa förlust eller öka nybildning
– Transplantation (ö-celler, bukspottskörtel)
All diabetes
•
•
•
Förebygga och behandla komplikationer
Mindre biverkningar, ex hypoglykemi
Enklare behandling, ex icke-invasivt insulin, oralt
insulin resp GLP1
30
Effekter av GLP-1
β-cells belastning
GLP-1 frisätts vid födointag
Ökar mättnadskänsla
och minskar aptit.
a -celler:
 Postprandiell
glukagon sekretion.
β-cells
respons
β-celler:
Förstärker glukosberoende
insulinsekretion.
Lever:
 Glukagon minskar
hepatisk glukosproduktion.
 Fördröjer magtömning.
Adapted from Baggio LL, et al. Gastroenterology 2007;132:2131–57; Lovshin JA, Drucker DJ.
Nat Rev Endocrinol 2009;5:262–9..
Behandlingskoncept
GLP-1 eller DPP4- hämmare
Fördelar – och möjliga indikationer
• Ökad insulin-produktion
• Minskad glukosproduktion i levern
Aktivt GLP-1
• Bevarad beta-cells funktion/massa?
DPP-4
• Låg (ingen?) risk för hypoglykemi
• Viktnedgång, minskat födointag
Inaktivt GLP-1
• Hämmad GI-motilitet
• Positiva hjärtkärl-effekter?
• Neuroprotektion?
Parkinson, Alzheimer etc
32
•Etc etc
Tillgängliga GLP-1 analoger
Extended
release
Native
GLP-1
33
DURATION-3,
Genomsnittlig förändring av HbA 1C
från baseline (mmol/mol)
T2D, Exenatid 2 mg/v vs insulin glargin.
Förlängningsfas 3 år: HbA1c
0
-6
-11
n=228
BL=67
mmol/mol
n=220
BL=67
mmol/mol
-16
-14
mmol/mol
mmol/mol
n=140
n=147
-11
-9
mmol/mol
mmol/mol
p<0,003 vs
insulin glargin
-16
p<0,0017 vs
insulin glargin
-22
26 veckor1
3 år2
BYDUREON
Insulin glargin
Ref: 1. Diamant M et al. Lancet 2010;375:2234-3 2.Diamant et al. Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 2014 doi:10.1016/S2213-8587(14)70029-4
DURATION-3 förlängningsfas:
Viktförändring över 3 år vs basinsulin
Genomsnittlig förändring av
kroppsvikt från baseline (kg)
3,0
n=233
BL=90,6 kg
2,0
1,0
0,0
-1,0
-2,0
-3,0
-4,0
n=147
+1,4 kg
n=140
BL=91,2 kg
-2,6 kg
+2,0 kg
n=140
-2,5 kg
p<0,0001 vs
insulin glargin
p<0,001 vs
baseline
26 veckor
3 år
-5,0
BYDUREON
Insulin glargin
Ref: 1. Diamant M et al. Lancet 2010;375:2234-3 2.Diamant et al. Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 2014 doi:10.1016/S22138587(14)70029-4
Ökad sockerutsöndring i urinen som behandling?
• Njurarna reabsorberar normalt 180 g socker per dygn från urinen
• SGLT2-hämning leder till utsöndring av upp till ca 70 g socker per dygn
• Lägre HbA1c. Viktnedgång
180 g glucose
filtered
each day
Glomerulus
Proximal
tubule
S1
Collecting
duct
S2
Glucose
filtration
X
Distal
tubule
SGLT1
S3
SGLT2
Glucose
reabsorption
URIN
BLOD
Loop of
Henle
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10–8; 2. Gerich JE. Diabet Med.
2010;27:136–42.
SGLT2
Inget socker
hämmare
DURATION-1
T2D, Exenatid 2 mg/v (vs bid).
Öppen förlängningsfas 5 år: HbA1c
0
-6
n=148
BL=67
mmol/mol
n=120
BL=67
mmol/mol
n=194
BL=66
mmol/mol
n=158
BL=66
mmol/mol
-11
-21
-22
-18
-18
mmol/mol
mmol/mol
mmol/mol
mmol/mol
-16
-22
-27
30 veckor1
1 år2
3 år3
5 år4
Ref: 1. Drucker DJ et al.Lancet 2008;372:1240-50 2. Buse JB et al. Diabetes Care 2010;33:1255-61 3. MacConell L et al. Diabetes Metab
Syndr Obes 2013;6:31-41 4. MacConell L et al. Poster presented at EASD 2013.P-980
Randomiserade till BYDUREON
(evaluerbar population)
Sammanslagen population
(inkluderar patienter
randomiserade till BYDUREON
och patienter randomiserade till
exenatid 2ggr/dag som bytte till
V vecka 30
FORXIGA + metformin:
EFFEKT PÅ HbA1c över tid
Placebo + metformin
2
(Genomsnittligt baslinje-HbA1c = 65 mmol/mol)
(n = 133)
+ 0,2 mmol/mol
0
(n=28)
(n = 132)
-2
- 8,7 mmol/mol
-4
skillnad
FORXIGA 10 mg + metformin
-7
(Genomsnittligt baslinje-HbA1c = 63 mmol/mol)
- 8,5 mmol/mol
-9
-11
(n=57)
0
8
16
24
37
50
63
76
Data är genomsnittlig förändring från baslinjen efter justering för baslinjevärde. Data efter vid-behovsterapi är exkluderade.
Analyser erhölls genom longitudinella upprepade mätningar.
Bailey CJ et al. BMC Medicine 2013
89
102
FORXIGA: Påverkan på kroppsvikten
jämfört med sulfonylurea - 2 år*
Change in total body weight* (kg)
3,0
Förändring i vikt
vid 104 veckor
(95% CI)
+1.36 kg
(+0.88, +1.84)
GLIP + MET (n=401)
2,0
1,0
0,0
-1,0
DAPA + MET (n=400)
-2,0
-3,0
-4,0
titration
-5,0
0
Short-term DB treatment period
maintenace
6 12 18
26
36
42
–3.70 kg
(–4.16, –3.24)
Long-term DB extension period 1
52
65
76
91
104
Studievecka
P-values not available
*Forxiga är inte indicerat för viktreduktion.
Ref: Nauck MA, et al. ADA 2011:40-LB;
x
GENITALA INFEKTIONER OCH
URINVÄGSINFEKTIONER*
De flesta genitala infektioner† och urinvägsinfektioner var lindringa till måttliga, svarade
på initial standardbehandling, och ledde sällan till avbrytande av FORXIGA.
Händelser med genital infektion (vulvovaginit, balanit och relaterade genitala infektioner) och
urinvägsinfektioner med FORXIGA 10 mg kontra placebo:
Genitala infektioner
Frekvens vid
24 veckor
FORXIGA 10 mg
UTI
Totalt
Kvinnliga patienter
4,8 %
6,9 %
Placebo
0,9 % ungefär lika ofta1,5som
% i kontrollen.
Pyelonefrit var sällsynt och förekom
4,3 %
3,7 %
*I en för-specificerad poolad analys av 12 placebokontrollerade studier; †Genital infektion inbegriper 'preferred terms', och anges efter rapporterad frekvens: Vulvovaginal
mykotisk infektion, vaginal infektion, balanit, genital svampinfektion, vulvovaginal candidos, vulvovaginit, balanitis candida, genital candidos, genital infektion, genital infektion hos
män, penisinfektion, vulvit, bakteriell vaginit samt vulvaabscess.
Ref: Forxiga SPC mars 2013 www.fass.se
Effekter av SGLT2-hämmare vid typ 2-diabetes
– Utsöndring av upp till ca 70 g socker per dygn - leder till
•
•
•
•
•
Lägre HbA1c
Viktnedgång (upp till 300 kcal energiförlust per dygn)
Blodtryckssänkning
Låg risk för hypoglykemi – effekten är beroende av blodglukos
Biverkningar: Infektioner (Genitala, UVI?). Ketos-risk.
Vätskeförlust? Frakturer?
Effekten är oberoende av insulin
Fungerar vid
insulinbrist (också
vid typ 1-diabetes?)
Komplement till
andra läkemedel
Sällan för lågt
blodsocker
Dapalost-studien, Uppsala
A 24-week, single centre, randomized, parallel-group, double-blind, placebo
controlled Phase II study to evaluate the efficacy on body weight of dapagliflozin
10 mg once daily in combination with exenatide 2 mg once weekly in obese nondiabetic subjects.
Run-in period
Treatment period
dapagliflozin 10mg + exenatide 2mg
R
Enrolment
placebo
Randomization
n=48
Visit (BW)
1
2
3
4
5
6
7
Week
-1-(-2)
0
1-2
4
8
12
24
OGTT, MRI, hormones
Kardiovaskulära outcomes-studier för nya
diabetesbehandlingar
• Krav från myndigheter. Fokus på säkerhet.
• Nästan alltid neutrala hittills (DPP4, GLP1)
• Intensiv glukossänkning hos högrisk-patienter –
tecken till ökad risk (!) för hjärtdöd enligt vissa
studier (ACCORD, ADVANCE)
• Metformin svag positiv effekt i öppen studie (UKPDS,
1998)
• SGLT2-hämmare? Låg hypoglykemirisk, viktnedgång,
BT-sänkning….
43
EMPA-REG Outcome study. (NEJM 2015)
CV death
HR 0.62
(95% CI 0.49, 0.77)
p<0.0001
Cumulative incidence function. HR, hazard ratio
44
Hospitalisation for heart failure
HR 0.65
(95% CI 0.50, 0.85)
p=0.0017
Cumulative incidence function. HR, hazard ratio
45
All-cause mortality
HR 0.68
(95% CI 0.57, 0.82)
p<0.0001
Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio
46
Number needed to treat (NNT) to prevent one death across
landmark trials in patients with high CV risk
Simvastatin1
Ramipril2
Empagliflozin
for 5.4 years
for 5 years
for 3 years
High CV risk
High CV risk
T2DM with high CV risk
5% diabetes, 26% hypertension
38% diabetes, 46% hypertension
92% hypertension
Pre-statin era
1994
Pre-ACEi/ARB era
>80% ACEi/ARB
<29% statin
>75% statin
2000
1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm;
2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606HOPE.htm
2015
47
Skyddar GLP1-agonister mot
hjärtkärlsjukdom?
Övervikts-kirurgi
BMI > 35 enl Nationella Riktlinjer
Kan förebygga och bota diabetes.
• Oklart varför!
• Studier kan ge ledtrådar till nya diabetesmediciner
Cancer
Överlevnad
Överviktskirurgi
Hjärtkärlsjukdom
Diabetes
Individualiserade behandlingsmål
Positition statement ADA&EASD.
Inzucchi et all, Diabetologia (2015) 58:429–
442
45
HbA1c
52
70
50
Sammanfattning
• Individualisera behandling och
behandlingsmål
• Sträva efter normaliserad metabolism
– T1D insulinsubstitution
– T2D multipel intervention
• Alla riskfaktorer
• glukos, BT, rökning, nefropati, lipider, vikt
• Minimera biverkningar
• Utnyttja läkemedelsarsenalen !
Sund livsstil – alltid en viktig del av behandlingen
Men vi behöver också
• Bra läkemedel
• Bra monitorering
• Diabetesteamet
• Samarbete mellan
specialiteter
52
53
Individualiserade mål för glukoskontroll
42 mmol/mol
69 mmol/mol
53 mmol/mol
Risk för allvarlig hypoglykemi
*
* Adjusted for age, gender and prior fragility
JW Eriksson, EASD 2015
55
*
Risk för allvarlig kardiovaskulär händelse
Risk allvarlig hypoglykemi
*
*Adjusted for age, gender and for prior fragility, CVD, statins, antihypertensives and low dose aspirin.
JW Eriksson, EASD 2015
56
Mortalitet
**
*Adjusted for age, gender and for prior fragility, CVD, statins, antihypertensives and low dose aspirin.
JW Eriksson, EASD 2015
Behov av insulin efter OAD-kombination
J Bodegård, EASD 2015
Dödlighet i koronar-sjukdom
No diabetes, no MI
80
Diabetes, but no MI
MI, but no diabetes
% survival
100
60
Diabetes + MI
40
20
0
0
1
2
3
4
Years
5
6
Adapted from Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234.
7
8
HbA1c – Det viktigaste måttet på
glukoskontroll
Hemoglobinets b-kedja (146 aminosyror)
Glu-C
HbA0-peptid
6.0 % = 52 mmol/mol
Val His Leu Thr Pro Glu
……...
Glu Lys Ser Varför ej 5,2 %?
•Övergång till SI-enheter.
•Mindre förväxlingsrisk
mot äldre HbA1c-standard
HbA1c-peptid
Glc Val His Leu Thr Pro Glu
Bild: JO Jeppsson, UMAS)
Glu Lys Ser
……...
Medelvärde av P-glukos under dygnet och
HbA1c
MPG (mmol/l)
Används idag
I lablistor före 2011
I internationell litteratur
18
18
18
16
16
16
14
14
14
12
12
12
10
10
10
8
8
8
6
6
6
4
4
4
4
5
6
7
8 9 10 11 12
Hemoglobin A1c (%)
6,9 %
3
4
5
6
7
8
9 10 11
HbA1c MonoS (%)
6,0 %
32 42 52 63 73 83 94 104
HbA1c IFCC (mmol/mol)
52 mmol/mol
Average glucose (mmol/l )=1.59 xHbA1c(DCCT) - 2.59), R2 =
0.84
THE A1C-DERIVED AVERAGE GLUCOSE (ADAG) STUDY GROUP
Nathan DM et al. Diabetes Care 31:1473–1478, 2008
Forxiga: Säkerhets- och tolerabilitetsdata
Den totala förekomsten av biverkningar (kortsiktig behandling) hos försökspersoner
x som
behandlades
med FORXIGA
mg var liknande den för
placebo. PÅ
FREKVENSEN
AV 10
HYPOGLYKEMI
BEROR
DEN BAKGRUNDSBEHANDLING
Ogynnsamma
reaktioner i placebokontrollerade studier av SOM
FORXIGAANVÄNDS
(24-veckors data oavsett glykemisk
återställning) GENITALA INFEKTIONER OCH
URINVÄGSINFEKTIONER*
x
Över alla studier jämfördes hypoglykemi mellan FORXIGA och placebo.*
Mycket vanliga
Vanliga*
Mindre vanliga†
Systemorganklass
Frekvensen hypoglykemi berodde på( typen
som
10 %) av bakgrundsbehandling
( 1 till < 10 %)
( 0,1 till < 1 %)
användes iDe
respektive
studie.
flesta genitala
infektioner†
och
urinvägsinfektioner
var
lindringa
till måttliga, svarade
HÄNDELSER
MED
VOLYMFÖRLUST
x
Infektioner och infestationer
Vulvovaginit,
balanit ochav FORXIGA.
Vulvovaginal pruritus
på initial standardbehandling,
och
leddeIsällan
till avbrytande
LIKNANDE
DEM
KONTROLLEN
VID
Studier av FORXIGA som tilläggsbehandling till sulfonylurea
och tillägg
till infektioner
relaterade
genitala
Händelserhade
med
genital
infektion
(vulvovaginit,
insulinbehandlingar
högre
frekvens
hypoglykemi
24
VECKOR
UTI balanit och relaterade genitala infektioner)
och urinvägsinfektioner med FORXIGA 10 mg kontra placebo:
TilläggsTilläggsVolymtömning
Hypoglykemi (vid användGenitala
infektioner
Allaning
studier
behandling
till
behandling
till
av
en
SU
eller
insulin)
Törst
Frekvens reaktioner relaterade till volymförlust*
Alla händelser
hypoglykemi
Frekvens vid
UTI
sulfonylurea
insulin
Magtarmkanalen
Förstoppning
24 veckor
Totalt
Kvinnliga patienter
FORXIGA
10
mg
0,8Hyperhydros
%
<4%
6,0 %
40,3 %
HudFORXIGA
och subkutan vävnad
FORXIGAoch
10 mg
4,8 %
4,3 %
Muskuloskeletala systemet
bindväv
Ryggont 6,9 %
Kontroll
0,4 %
Placebo
<4%
2,1 %
34,0 %
Metabolismnäringsrubbningar
Frekvensoch
mindre
episoder av
Njurar och urinvägar
Placebo
*Inklusive dehydrering, hypovolemi
0,9 % eller hypotoni.
Dysuri
Polyuri
1,5 %
Nokturi
3,7 %
*I en för-specificerad poolad analys av 12 placebokontrollerade studier.
Undersökningar
Allvarliga
Ref: Forxiga SPC mars 2013 www.fass.se
.
Dyslipidemi
Ökat blodkreatinin
händelser inträffade
hos < 0,2 % av patienterna
och var
Pyelonefrit var sällsynt
och
förekom
ungefär
lika
ofta
som
i
kontrollen.
Ökad
hematokrit
Ökad blodurea
jämförbara mellan grupperna.
Ref:
Forxiga
SPC
mars 2013 www.fass.se
*I en för-specificerad poolad
analys
av 12
placebokontrollerade
studier; †Genital infektion inbegriper 'preferred terms', och anges efter rapporterad frekvens:
SU, sulfonylurea; UTI, urinvägsinfektion
Vulvovaginal mykotisk infektion, vaginal infektion, balanit, genital svampinfektion, vulvovaginal candidos, vulvovaginit, balanitis candida, genital candidos,
Ref: Forxiga SPC mars 2013genital
www.fass.se
infektion, genital infektion hos män, penisinfektion, vulvit, bakteriell vaginit samt vulvaabscess.
Ref: Forxiga SPC mars 2013 www.fass.se
Inkretiner och glukosreglering
(Increase = öka)
Födointag
Glukosberoende effekter
 Insulin
(GLP-1 och GIP)
Glukosupptag i
perifier vävnad
Magtarm-kanalen
Pancreas
Blodglukos
i fasta och
postprandiellt
Frisättning av
inkretiner
GLP-1 och GIP
β celler
a celler
Hepatisk
glukosproduktion
DPP-4 Enzym
 Glukagon
(GLP-1)
Inaktiv
GLP-1
Inaktiv
GIP
Adapted from: Drucker DJ. Cell Metab 2006;3:153–65.
Struktur
GLP-1 = glucagon-like peptide-1
L-cells
J Holst, Physiol Rev 2007