Information från Läkemedelsverket nr 1 2013

Information från
Läkemedelsverket
Årgång 24 • nummer 1 • februari 2013
sid 11
Nya cancerläkemedel
Läkemedelsverket presenterar i denna översiktsartikel de tre nya centralt godkända cancerläkemedlen
Xalkori, Pixuvri och Jakavi som godkänts i EU det senaste året. Informationen är hämtad från
produktresumeér och European Public Assessment Reports (EPAR). En kort värdering av varje
läkemedel presenteras också.
sid 17
Compassionate Use Program (CUP) – utökad tillgänglighet
till läkemedel under utveckling i svensk sjukvård
Förutom licensförskrivning och kliniska prövningar finns sedan juli 2012 möjlighet att via så kallat
Compassionate Use Program ansöka om användning av ett icke godkänt läkemedel som är under
utveckling inom EU. Programmet är framför allt till för patienter med särskilda behov inom terapiområden
där läkemedelsutvecklingen sker i snabb takt.
sid 14
Uppdaterade riktlinjer för
utveckling av diabetesläkemedel
sid 25
Incivo (telaprevir)
Victrelis (boceprevir)
Nevanac (nepafenak) – ny indikation
Zinforo (ceftarolinfosamil)
Atopica (ciklosporin)
Cardalis vet. (benazepril + spironolakton)
Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid)
– ny indikation
Prascend (pergolidmesilat)
Purevax Rabies
Den europeiska läkemedelskommittén
(CHMP) har antagit uppdaterade riktlinjer
för utveckling av läkemedel vid behandling av
diabetes mellitus. De viktigaste förändringarna
är skärpta krav på information om säkerhet samt
uppdaterade krav när det gäller studier på barn.
sid 19
Vad gör man på
Läkemedelsupplysningen?
Med bred kompetens och generösa
telefontider utgör Läkemedelsupplysningen
ett viktigt stöd till allmänheten för frågor som
rör läkemedel. Hit kan man ringa och i lugn
och ro ställa frågor om sina eller sina anhörigas
mediciner.
Nya läkemedel
sid 50
TLV informerar
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •
www.lakemedelsverket.se
L EDARS I DA
Välkommen till ett nytt och händelserikt 2013
Läkemedelsverket fortsätter att utvecklas som organisation
för att säkerställa ett effektivt regulatoriskt arbete och en god
tillsyn – båda med en fortsatt hög kvalitet. Från och med den
1 januari 2013 har vi en ny organisation (se organogram på
Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se,
Om Lakemedelsverket, Organisation) som på ett tydligt
sätt ska visa våra olika ansvarsområden och göra det lätt att ta
kontakt med oss. Vår ambition är att möta omvärldens alltmer
kom-plexa utmaningar på ett öppet, proaktivt och professionellt sätt och genom detta bidra till att stärka patientsäkerheten
och skapa förutsättningar för en jämlik vård och omsorg.
I årets första nummer av Information från Läkemedelsverket skriver vi om den reviderade licensföreskriften LVFS
2008:1 (ändring LVFS 2012:21) som syftar till att garantera
alla patienter – både människor och djur – säkra och effektiva läkemedel när godkända läkemedel inte finns tillgängliga. Avsikten med ändringarna är att göra regelverket tydligare och lättare att tillämpa samt att underlätta valet av
licensläkemedel. Ändringarna gäller från och med den 1
oktober 2012. Licenser beviljade före den 1 oktober 2012
omfattas dock inte av förändringarna.
Vidare kan du på sidan 17 läsa om compassionate use program (CUP) – ett program som Läkemedelsverket introducerar för svensk sjukvård och som är ett komplement till licensförskrivning. Syftet med CUP är att öka patienters
tillgänglighet till läkemedel under utveckling inom EU och
att möjliggöra ett EU-gemensamt förfarande. Programmet
riktar sig till patienter med kroniska eller allvarligt försvagande sjukdomar samt till patienter med sjukdomar som
anses vara livshotande och som inte kan behandlas på ett
tillfredsställande sätt med godkända läkemedel. Läkemedel
som tillhandahålls inom programmet ska finnas tillgängliga
ända till dess att de marknadsförs på vanligt sätt.
Den europeiska läkemedelskommittén CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) antog i november 2012 en reviderad version av riktlinjerna för utveckling av läkemedel för diabetes mellitus. De viktigaste
förändringarna gäller information om säkerhet, i synnerhet
vad gäller effekter på hjärta-kärl, samt uppdaterade krav på
studier på barn. Mer om detta finns att läsa på sidan 14.
I Läkemedelsverkets uppdrag ingår att tillhandahålla
partsobunden information om läkemedel till både yrkesverksamma inom hälso- och sjukvård och allmänhet. I detta
nummer presenterar vi en viktig kanal till allmänheten, Läkemedelsupplysningen. Där arbetar apotekare och receptarier med att besvara frågor om läkemedel, i huvudsak per
telefon. Tjänsten är bemannad på vardagar klockan 8–20
och under 2012 togs nästan
125 000 samtal emot.
Slutligen vill jag önska dig ett
bra och givande 2013! Och tveka
inte att höra av dig till oss om du
har synpunkter, önskemål, idéer
eller frågor.
Christina Åkerman
Generaldirektör
Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn,
Theresa Larsdotter och Pernilla Örtqvist.
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Taberg Media AB, 2012
Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
Innehåll
Nyheter och rapporter
Frågor till Läkemedelsverket
Försäljningen av Tredaptive upphör ......................... 4
Varannan ”naturlig” bantningsprodukt
innehöll läkemedel ................................................... 4
Nya krav på rapportering av kosmetikabiverkningar inom EU .............................................. 5
Inga odeklarerade läkemedelssubstanser
i kosttillskott för leder .............................................. 8
Ny plats för information om olagliga läkemedel
på www.lakemedelsverket.se .................................... 10
Granskning av kortverkande beta-agonister ........... 10
Nya cancerläkemedel ............................................... 11
Uppdaterade riktlinjer för utveckling
av diabetesläkemedel ................................................ 14
Licensföreskriften reviderad för att förtydliga
och underlätta reglerna ............................................ 16
Compassionate Use Program (CUP)
– utökad tillgänglighet till läkemedel under
utveckling i svensk sjukvård ...................................... 17
Läkemedelsupplysningen ger oberoende svar
på allmänhetens frågor .......................................... 19
Kombinerade p-piller och risk för blodpropp ........ 20
Två nya ämnen narkotikaklassade ........................... 20
Ny kommitté ska öka läkemedelssäkerheten .......... 21
Läkemedelsanvändningen vid ADHD
följs löpande ............................................................. 22
Säkrare användning av vävnadslim minskar
risken för gasemboli ................................................ 22
Granskning av infusionslösningar som
innehåller hydroxietylstärkelse ............................... 23
Läkemedelsverket utreder om apotek har
bedrivit partihandel utan tillstånd ......................... 23
Frågor till Läkemedelsverket ................................ 24
Nya läkemedel
Introduktion till monografier för Incivo
och Victrelis ............................................................. 25
Incivo (telaprevir) .................................................... 25
Victrelis (boceprevir) ............................................... 30
Nevanac (nepafenak) – ny indikation ...................... 36
Zinforo (ceftarolinfosamil) ...................................... 38
Atopica (ciklosporin) ................................................ 41
Cardalis vet. (benazepril + spironolakton) .............. 43
Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid)
– ny indikation .......................................................... 44
Prascend (pergolidmesilat) ....................................... 46
Purevax Rabies .......................................................... 48
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar ........................................................ 50
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer ......................................... 56
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
3
nyhe ter och r apporter
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
Försäljningen av Tredaptive upphör
Marknadsföringstillståndet för Tredaptive, som innehåller nikotinsyra och laropiprant, kommer att upphöra.
Tredaptive kommer inte att finnas tillgängligt på apotek
från den 21 januari 2013.
Läkemedelsverket har tidigare informerat om att en utredning av nyttan och riskerna med Tredaptive inletts av den
europeiska läkemedelsmyndigheten EMA efter att en studie,
(HPS2-THRIVE) inte kunnat visa att risken för allvarliga
hjärt-kärlsjukdomar var lägre när Tredaptive kombinerades
med statiner än med enbart statinbehandling. Samtidigt visade studien på en högre frekvens av allvarliga biverkningar i
patientgruppen som behandlades med Tredaptive och statiner. PR AC, den europeiska säkerhetskommittén (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) rekommenderade
i början av januari att marknadsföringstillståndet skulle
upphöra. Den europeiska läkemedelskommittén CHMP
följer PR ACs rekommendation, och har överlämnat den till
Europeiska kommissionen som kommer att fatta det slutgiltiga beslutet.
Parallellt har företaget som marknadsför Tredaptive beslutat att inte tillhandahålla läkemedlet från och med den 21
januari 2013.
Information till patienter
•
Patienter som behandlas med Tredaptive bör boka en
tid för återbesök hos sin läkare för att diskutera fortsatt
behandling.
Information till vårdpersonal
•
•
Tredaptive kan inte längre förskrivas och patienter bör
erbjudas andra behandlingsalternativ.
Farmacevter på apotek bör hänvisa patienter som har
recept på Tredaptive till behandlande läkare.
Varannan ”naturlig” bantningsprodukt innehöll
läkemedel
Bantningsprodukter marknadsförs ofta med beskrivningen om att de ska vara ”naturliga”. Nya analysresultat
från Läkemedelsverket visar att läkemedelssubstanser
som inte står med på förpackningen är vanligt förekommande i dessa produkter.
Läkemedelsverket har analyserat 43 produkter genom ett
samarbete med Tullverket. Av dem betraktades 21 som läkemedel då de innehöll substanserna sibutramin, orlistat, sildenafil, fluoxetin och/eller yohimbin. I 18 av 21 produkter
var innehållet av läkemedelssubstans inte deklarerat på förpackningen och ingen av produkterna i samarbetsprojektet
är godkända läkemedel.
– Hela 19 av de analyserade produkterna innehöll sibutramin och tre av dem innehöll dubbelt så mycket sibutramin
per doseringsenhet som de godkända läkemedlen gjorde
vilket är skrämmande, säger Marie Kerttu, utredare på Läkemedelsverket.
Sibutramin fanns tidigare i godkända läkemedel för behandling av fetma men drogs tillbaka 2010 eftersom det
fanns risk för hjärtinfarkt och stroke. Substansen ansågs
4
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
heller inte lämplig för patienter med psykisk sjukdom eftersom den påverkar signalsubstanser i hjärnan.
Svenska konsumenter tar en stor risk när de beställer dessa
bantningsprodukter från oseriösa webbplatser även om produkterna marknadsförs som naturliga och ofarliga för hälsan.
Förutom biverkningsrisken ökar även risken för interaktioner
med andra, godkända läkemedel som personen använder.
Både biverkningar och interaktioner blir svåra att spåra eftersom substanserna inte finns deklarerade på bantningsprodukternas förpackningar.
För att kunna analysera innehållet i dessa bantningsprodukter och få en bild av vad de verkligen innehåller startade
ett samarbete med Tullverket försommaren 2012. Arbetet
var begränsat till postförsändelser som kom till Stockholm/
Arlanda och som valdes ut från länder utanför EU av Tullverkets personal.
Läkemedelsverkets laboratorium har sedan analyserat
produkterna. Urvalet av produkterna representerade därmed
de produkter som svenska konsumenter faktiskt beställer
från länder utanför EU.
nyhe ter och r apporter
Exempel på produkter som analyserats. Foto: Läkemedelsverkets laboratorieenhet.
– Vi ser dagligen bantningsprodukter vid våra kontroller i
postflödet och det framgår inte alltid av förpackningen att
den innehåller förbjudna substanser, säger Magnus Berzelius, gruppchef vid Tullverkets gränsskydd.
Läkemedelsverket och Tullverket vill uppmana till försiktighet vid inköp av ”naturliga” bantningsprodukter eftersom
de kan innehålla odeklarerade läkemedelssubstanser.
Vid misstanke om att man fått biverkningar bör man
kontakta sjukvården samt skicka in en biverkningsrapport
till Läkemedelsverket. Blanketter samt information om hur
man rapporterar biverkningar finns på Läkemedelsverkets
webbplats, www.lakemedelsverket.se.
Nya krav på rapportering av kosmetikabiverkningar
inom EU
De flesta av oss använder dagligen tvål och andra kosmetiska produkter och för vissa personer medför detta
hudbesvär och andra problem. Hittills har biverkningsrapporteringen varit frivillig, men under 2013 blir tillverkare, importörer och distributörer skyldiga att rapportera allvarliga biverkningar. Sjukvårdspersonal omfattas
inte av dessa krav, men Läkemedelsverket vill ändå uppmana till rapportering av alla fall som sjukvården får
kännedom om.
Rapportering idag
Kosmetiska produkter används dagligen av de flesta av oss.
Exempel på sådana produkttyper ges i Faktaruta 1. Vi på
Läkemedelsverket har sedan 1989 tagit emot rapporter om
biverkningar, eller som det nu heter i bestämmelserna ”oönskade effekter” på människors hälsa, av kosmetiska produkter
och utrett dem på ett sätt som liknar systemet för läkemedelsbiverkningar. Detta innebär att vi bland annat har informerat ansvarigt företag om rapporten, avkrävt företaget
vissa uppgifter och gjort en sambandsbedömning.
Per år har dock endast ett 50-tal sådana rapporter kommit
in till Läkemedelsverket. De flesta av dessa har kommit från
hudläkare och gällt allergiska eksem. Rapportering av biverkningar av kosmetika har hittills varit frivillig, även om
Läkemedelsverket på olika sätt uppmuntrat till den. Många
fall rapporteras tyvärr inte och rapporterna är viktiga som
underlag för vår tillsyn. Liknande system har under senare år
införts i några andra länder inom EU.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
5
nyhe ter och r apporter
Faktaruta 1. Exempel på kosmetiska produkter.
Hudkrämer
Ansiktsmasker
Puder
Tvål
Parfym
Badpreparat
Hårborttagningsprodukter
Transpirationsmedel
Hårvårdsprodukter
Rakningsprodukter
Ögonsmink
Läppstift
Munvårdsprodukter
Nagelprodukter
Intimhygienprodukter
Solskyddsprodukter
Brun-utan-solprodukter
Hudblekmedel
Antirynkprodukter
Prospektiv studie vid fem hudkliniker
I ett försök att öka och underlätta rapporteringen initierade vi
en studie (1) vid fem hudkliniker i Sverige (Malmö, Göteborg,
Uppsala, Örebro, Jönköping). Studien pågick prospektivt
under sex månader 2008–2009, och alla patienter som lapptestades på grund av misstanke om kontaktallergi inkluderades. Vid positivt test mot egna kosmetiska produkter skickade
testpersonalen journalkopior, testprotokoll och foton eller
fotokopior av produkternas etiketter (inklusive satsnummer)
som en sedvanlig rapport till Läkemedelsverket. Vid negativt
test skickades avidentifierade kopior av testprotokollen. Andelen patienter som testats mot egen kosmetika sattes också i
relation till det totala antalet utförda standardtester under
perioden.
Resultaten framgår av Figur 1. Av de 948 patienter som
inkluderades, testades en tredjedel (316) också mot egen
kosmetika. Kontaktallergi mot en eller flera egna produkter
påvisades hos 15 % (48 personer) av dessa. Sammantaget var
alltså var tjugonde patient som testades på misstanke om
kontaktallergi allergisk mot någon eller några av sina egna
kosmetiska produkter. Antalet rapporter till Läkemedelsverket tredubblades under studieperioden jämfört med motsvarande period tidigare år och handläggningstiderna minskade,
eftersom uppgifterna om produkterna var mer fullständiga
redan från början.
Allvarliga oönskade effekter av kosmetiska
produkter
Under år 2013 införs krav inom hela EU (2) på rapportering
av så kallade allvarliga oönskade effekter till tillsynsmyndigheterna (Faktaruta 2 och Figur 2). I Sverige är Läkemedelsverket tillsynsmyndighet. Rapporteringskravet gäller tillverkare/importörer (så kallade ansvariga personer) och
6
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
distributörer (övriga i handelsleden). Tillsynsmyndigheterna
ska bedöma rapporten och skicka informationen vidare till de
andra ländernas myndigheter. Den ansvariga personen måste
också informeras om rapporten kommer från annat håll.
Observera att minimikrav för vidarerapportering inom EU är
att det finns en identifierbar rapportör, beskrivning av den
oönskade effekten, när den började samt specifikt namn på
den aktuella produkten. Något krav på sjukvården eller konsumenten införs dock inte gemensamt inom EU, utan detta
måste i så fall införas nationellt. Sverige kommer inte att införa någon sådan skyldighet, men Läkemedelsverket vill
uppmana även dessa parter att rapportera alla oönskade effekter som de får känne-dom om. Information från sjukvården
kommer att vara till stor hjälp för att göra en korrekt bedömning av rapporterna. Rapporterna kommer att vara ett viktigt
underlag för myndigheterna vid övervägande om tillsynsåtgärder mot produkter och företag på marknaden.
Figur 1. Resultat för alla lapptestade patienter vid fem
hudkliniker under sex månader år 2008–2009.
Basserie
948
Egen
kosmetika
Nej
632
Nej
268
Ja
316
Positiv test
egen
kosmetika
Ja
48
Faktaruta 2. Allvarlig oönskad effekt på
människors hälsa av en kosmetisk produkt.
En oönskad effekt är en negativ inverkan på människors
hälsa vid normal eller rimligen förutsebar användning,
som leder till tillfällig eller bestående funktionsnedsättning, funktionshinder, sjukhusvård, missbildning eller en
allvarlig omedelbar risk eller till döden.
nyhe ter och r apporter
Figur 2. Rapportering av allvarliga oönskade effekter av kosmetiska produkter.
Konsumenten
Tillverkare/importör
Distributör
Sjukvården
Röd linje = obligatorisk
Grön linje = frivillig
Foto: Shutterstock.
Ökad rapportering önskas
För att få en bättre överblick över de besvär som kosmetiska
produkter orsakar användarna, önskar vi att samtliga fall
som sjukvården får kännedom om rapporteras till oss. För
att underlätta detta kommer Läkemedelsverket att utveckla
speciella blanketter som kan användas vid rapporteringen.
Blanketter avsedda att användas av konsum-enter kommer
också att tas fram. Blanketter och instruktioner för hur rapporteringen kan ske kommer då att finnas på vår webbplats,
www.lakemedelsverket.se. Till dess att särskilda blanketter
finns tar vi tacksamt emot rapporter på samma sätt som
hittills.
Referenser
1. Tammela M, Lindberg M, Isaksson M, Inerot A, Rudel J, Berne B. Patch
testing with own cosmetics – a prospective study of testing and reporting of
adverse effects to the Swedish Medical Products Agency. Contact Dermatitis
2012;67:42–6.
2. Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1223/2009 av den
30 november 2009 om kosmetiska produkter.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
7
nyhe ter och r apporter
Inga odeklarerade läkemedelssubstanser
i kosttillskott för leder
Läkemedelsverket har köpt in och analyserat 27 produkter som marknadsförs som kosttillskott för leder. Laboratorieanalyser har visat att inga smärtlindrande läkemedelssubstanser som normalt finns i värktabletter finns i de analyserade
kosttillskotten. Projektet är en uppföljning efter fynd av substansen nimesulid i kosttillskott 2009, som orsakade flera allvarliga biverkningar hos konsumenter.
Undersökta produkter för ledhälsa. Foto: Läkemedelsverkets laboratorieenhet.
2009 gick Läkemedelsverket ut med en varning efter att ett
kosttillskott för ledbesvär spetsat med läkemedelssubstansen
nimesulid hade gett allvarliga symtom hos konsumenter.
Produkten såldes i stor skala i svenska hälsokostbutiker.
Läkemedelsverket har följt upp detta under 2012 och
köpt in 27 olika kosttillskott inom segmentet ”ledhälsa”
från etablerade återförsäljare av hälsokost i butiker och på
nätet. Produkterna hade ett deklarerat innehåll av till exempel ingefära, gurkmeja och nypon.
– Vi har inte undersökt om produkterna har någon effekt
eller om de innehåller vad som utlovas av innehållsdeklarationen, men vi hittar inget som tyder på att produkterna
innehåller substanser som finns i värkläkemedel, säger Maria
Gustafsson, utredare på Läkemedelsverket.
8
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
Läkemedelsverkets laboratorium undersökte om produkterna innehöll någon läkemedelssubstans som används i
värkläkemedel. Inga sådana substanser kunde dock påvisas i
produkterna.
– Det är ett positivt resultat, säger Maria Gustafsson. Om
man köper kosttillskott på nätet är det ändå ett gott råd att
undvika de aktörer som till exempel saknar tydliga kontaktuppgifter eller som utlovar vidlyftiga medicinska effekter.
Det finns ett problem med oseriösa webbplatser som säljer
produkter som spetsats med odeklarerade läkemedelssubstanser. Problemet är stort främst bland produkter för
bantning och potens. Att använda sådana produkter innebär
en stor risk eftersom effekter och biverkningar är okända.
Produkterna kan också påverka effekten av läkemedel som
tas samtidigt.
nyhe ter och r apporter
Läsarenkät
Hjälp oss med att svara på några
frågor om vår tidskrift
Information från Läkemedelsverket
Enkäten hittar du på
www.lakemedelsverket.se/lasarenkat
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
9
nyhe ter och r apporter
Ny plats för information om olagliga läkemedel på
www.lakemedelsverket.se
Läkemedelsverket har skapat en speciell plats för information om olagliga läkemedel på vår webbplats. Tanken
är att allmänheten ska vända sig hit för att få tillförlitlig
information och nyheter om olagliga läkemedel. Olagliga läkemedel kan till exempel vara förfalskningar av
ett godkänt läkemedel, kosttillskott med ett otillåtet
innehåll, eller helt verkningslösa produkter som säljs
som läkemedel. Det är okontrollerade produkter som
man inte har någon möjlighet som konsument att bedöma kvaliteten och effekten på.
Konsumenter i Sverige kommer huvudsakligen i kontakt med
olagliga läkemedel via oseriösa webbplatser – med verksamhet
i Sverige och/eller i andra länder. Det kan handla om olagliga
internetapotek och tveksamma webbplatser som säljer receptbelagda läkemedel, läkemedelssubstanser och produkter som
liknar läkemedel som kosttillskott och kosmetika. Försäljningen sker utan krav på recept eller efter endast bristfällig
”onlinekonsultation”. Försäljarna kan ge sken av att vara seriösa och skriver att legitimerade läkare och godkända apotek
är inblandade i verksamheten fast det i själva verket inte är så.
För konsumenter är det i regel omöjligt att avgöra om produkterna är av bra eller dålig kvalitet
eller om de är lagliga eller olagliga.
Som en del av arbetet med att främja folkhälsan har vi skapat en speciell plats för olagliga
läkemedel på vår webbplats. Hit kan konsumenter vända sig med frågor, funderingar och
för att få information om olagliga läkemedel.
Kika in på www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Allmanhet/
Granskning av kortverkande beta-agonister
Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PR AC (Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee) har påbörjat en granskning av kortverkande
beta-agonister för att bedöma deras säkerhet och
effektivitet när de används för att förhindra förtidig
förlossning.
Kortverkande beta-agonister används allmänt i Europa för
behandling av astma. I flera europeiska länder är vissa kortverkande beta-agonister också godkända för att hämma
sammandragningar vid för tidigt värkarbete, eftersom de
slappnar av musklerna i livmodern. När läkemedlen används
för detta ändamål ges de vanligtvis i form av injektioner, som
tabletter eller som stolpiller. Man använder då också högre
doser än vid astmabehandling.
10
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
På grund av de högre doserna finns en känd risk för biverkningar som påverkar hjärta och blodkärl med dessa läkemedel
när de används för att förhindra förtidig förlossning. Informationen till förskrivare innehåller säkerhetsvarningar och
läkemedlen får inte användas till patienter som har en ökad
risk för hjärt-kärlsjukdom. Dessutom finns det osäkerhet om
effektiviteten vid långvarig användning av dessa läkemedel
(mer än 48 timmar) för att förhindra förtidig förlossning.
Den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, kommer
nu att utvärdera nytta-riskförhållandet för kortverkande
beta-agonister när dessa läkemedel används för att förebygga förtidig förlossning.
nyhe ter och r apporter
Nya cancerläkemedel
Här presenteras kort några av de cancerläkemedel som
godkänts i EU/Sverige under det senaste året. Urvalet
har begränsats till nya substanser som blivit centralt
godkända i EU. I det följande presenteras Jakavi, Pixuvri och Xalkori. Informationen är hämtad från produktresumeér och European Public Assessment Reports
(EPAR), dokument som är tillgängliga på den europeiska
läkemedelsmyndighetens webbplats (www.ema.europa.
eu). Läkemedel som tidigare presenterats i monografier
eller i monografier som kommer att publiceras inom kort
är inte inkluderade i denna text. Detta gäller Zelboraf,
Dacogen, Inlyta, Caprelsa och Adcetris.
Icke-småcellig lungcancer (NSLC)
Xalkori (crizotinib)
Xalkori är indicerat för behandling av vuxna med tidigare
behandlad anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
Xalkori är en selektiv hämmare av ALK-receptortyrosinkinas (RTK) och dess onkogena varianter (det vill säga ALKfusioner och vissa ALK-mutationer). Det har tidigare visats
att förekomst av dessa onkogena varianter är en negativ prediktiv faktor vid behandling med EGFR-blockerare.
Användning av Xalkori som monoterapi vid behandling av
ALK-positiv avancerad NSCLC har undersökts i två enarmade multicenterstudier (studie A-A8081001 och studie
B-A8081005, Tabell I). Båda studierna inkluderade tidigare
systemiskt behandlade patienter där adenokarcinom dominerade som histologi (98 % och 93 % i respektive studie).
Prim-ärt effektmått i båda studierna var sammanlagd responsfrekvens (ORR). Sekundära effektmått var responsens
varaktighet, progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS). Jämförande effektdata från randomiserade kliniska prövningar är ännu inte tillgängliga.
Det noterades att sjutton patienter som inkluderades i
studie B hade asymtomatiska hjärnmetastaser som inte strålbehandlades. Hos åtta (47 %) av dessa påvisades en respons i
hjärnan som var jämförbar med eller överskred den systemiska
tum-örresponsen varav två (25 %) fick komplett respons.
Vad avser biverkningsprofilen var de vanligaste biverkningarna oavsett svårighetsgrad synrubbningar, illamående,
kräkningar, diarre, ödem, förstoppning och trötthet. Allvarliga biverkningar var sällsynta förutom neutropeni och förhöjt ALAT.
I sin nytta-riskbedömning noterade den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté (CHMP) att
Xalkori uppfyller kriterierna för ett villkorat godkännande.
Detta innebär att företaget har förbundit sig att komplettera
med ytterligare information inför ett definitivt godkännande.
Detta innefattar studieresultat från två pågående fas III-studier. I den ena (A8081007) randomiseras patienter i andra
linjens behandling mellan Xalkori eller kemoterapi (pemetrexed eller docetaxel). I den andra (A8081014) randomiseras
patienter i första linjens behandling mellan Xalkori eller
kombinationskemoterapi med pemetrexed/platinumpreparat. Vid sidan av data gällande effekt och säkerhet efterfrågas
också en jämförelse av nyttan vid adenokarcinom jämfört
med annan histologi samt nyttan vid asiatisk jämfört med
kaukasisk etnicitet. Prelimära resultat från A8081007 har
rapporterats där progressionsfri överlevnad förlängdes från 3
månader i kontrollarmen till 7,7 månader i gruppen som behandlades med Xalkori (p < 0,0001). Vidare påvisades en
signifikant ökad svarsfrekvens till förmån för Xalkori: 65,3%
(95 % KI: 57,7 %, 72 4 %) jämfört med kemoterapi 19,5 %
(95 % KI: 13,9 %, 26,2 %) p < 0,0001.
Läkemedelsverkets värdering
Xalkori utgör en värdefull behandlingsmöjlighet vid ALKpositiva icke-småcelliga lungcancrar. Godkännandet är
villkorat i avvaktan på kommande studierapporter.
Behandlingsrefraktärt aggressivt
non-Hodgkin-B-cellslymfom
Pixuvri (pixantron)
Pixuvri är indicerat som monoterapi för behandling av vuxna
patienter som har fått multipla återfall i eller har refraktärt
aggressivt non-Hodgkin-B-cellslymfom (NHL).
Till skillnad från godkända antracykliner (bland annat
doxorubicin) och antracendioner (mitoxantron) är pixantron
bara en svag hämmare av topoisomeras II. Dessutom alkylerar pixantron DNA direkt, till skillnad från antracykliner och
antracendioner, och bildar stabila DNA-addukter och dubbelsträngsbrott. Genom att det införlivar kväve som heteroatom i ringstrukturen och inte har några ketongrupper så är
pixantron mindre benägen att generera reaktiva syrevarianter, binda järn och bilda alkoholmetaboliter, något som anses
Tabell I. Effektdata från de två registreringsgrundande studierna.
Effektmått
Objektiv responsfrekvens – % (95 % KI)
Responsens varaktighet – veckor (95 % KI)
Progressionsfri överlevnad, PFS median månader (95 % KI)
Sannolikhet för överlevnad vid 12 mån % (95 % KI)
a
Studie A (n = 125)
Studie B (n = 261)
60 (51; 69)
53 (47; 60)
48,1 (35,7; 64,1)
42,9 (36,1; 49,7)
9,2 (7,3; 12,7)
8,5 (6,5; 9,9)
72 (63; 80)
69 (49; 71)
a = beräknat med Kaplan Meier-metoden.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
11
nyhe ter och r apporter
vara orsak till antracyklinernas kardiotoxicitet. Pixantron
gav också upphov till minimal kardiotoxicitet i djurmodeller
jämfört med doxorubicin eller mitoxantron. Som framgår av
beskrivningen av biverkningsprofilen nedan förefaller den
kliniska relevansen av detta vara tveksam.
Pixuvris säkerhet och effekt vid monoterapi utvärderades
i en randomiserad multicenterprövning (PIX301 – Tabell II)
med patienter med återfall i eller refraktärt aggressivt NHL
efter minst två tidigare behandlingar. Vid denna studie randomiserades 140 patienter (1:1) till behandling med
antingen Pixuvri eller till en prövarvald kemoterapi (ett läkemedel) i jämförelsegruppen. Patientdemografi och initiala
sjukdomsegenskaper var väl balanserade mellan behandlingsgrupperna. För hela studien var patienternas medianålder 59 år, 76 % hade initialt Ann Arbor stadium III/IV, 74 %
hade initialt International Prognostic Index (IPI) poäng ≥ 2
och 60 % hade fått ≥ 3 tidigare kemoterapier. Patienter med
mantelcellslymfom ingick inte i studien. Patienterna måste
ha varit mottagliga för tidigare antracyklinbehandling (bekräftad CR eller PR).
Patienter som behandlades med Pixuvri uppvisade en 40 %
förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med patienter
som behandlats med jämförande, prövarvald behandling:
Sannolikhet för progressionsfri överlevnad.
Figur 1. PIX301 Progressionsfri överlevnad
– studiens slut.
1,0
Pixantron
N = 70
58 (83 %)
Händelse (PD
eller dödsfall)
Median PFS
(månader)
0,9
0,8
Komparator
N = 70
64 (91 %)
0,6
0,5
0,4
0,3
Pixantron
0,2
0,1
0,0
Komparatormedel
0
5
10
15
20
Läkemedelsverkets värdering
Pixuvri kan utgöra ett värdefullt tillskott vid behandlingen av högmaligna lymfom i behandlingslinje tre eller
senare. Godkännandet är dock villkorat i avvaktan på
resultaten från PIX 306.
Symtomgivande splenomegali vid
myelofibros
log rank p-värde = 0,005
HR = 0,60 (95 % KI 0,42, 0,86)
0,7
infektioner förekom emellertid sällan. Trots att Pixuvri har
en annan verkningsmekanism än klassiska antracykliner fick
13 patienter (19 %) minskad ejektionsfraktion. Hjärtsvikt
inträffade hos sex patienter, varav mycket allvarlig i tre fall.
Det rekommenderas därför att patienter som tidigare fått
hjärttoxisk behandling skall följas med ekokardiografi. Slutligen, som en lite udda biverkan kan hud och urin blåfärgas
men detta försvann efter behandlingens avslutande.
I samband med godkännandet har företaget förbundit sig
att så snart som möjligt rapportera en pågående fas III-studie
(PIX 306) där Pixuvri i kombination med rituximab jämförs
med gemcitabin och rituximab. Denna studie inkluderar
patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom eller follikelcenterlymfom grad III som tidigare har behandlats med
minst en rituximabinnehållande regim. Denna studie ska
belysa det preliminära fyndet att patienter som tidigare har
behandlats med rituximab svarar sämre på Pixuvri. Resultaten från denna studie väntas bli tillgängliga kvartal 2 2015.
25
Tid från randomisering (månader)
Medianvärdet för total överlevnad var 2,6 månader längre
för Pixuvri (10,2 mot 7,6 månader) men denna skillnad var
inte statistiskt signifikant (Figur 1).
Biverkningsprofilen var den förväntade. Den vanligaste biverkningen var benmärgshämning, särskilt med avseende på
neutrofiler. Allvarliga infektioner som febril neutropeni eller
Jakavi (ruxolitinib)
Jakavi är indicerat för behandling av sjukdomsrelaterad
splenomegali eller symtom hos vuxna patienter med primär
myelofibros (även kallad kronisk idiopatisk myelofibros),
post-polycythaemia vera-myelofibros eller post-essentiell
trombocytemi-myelofibros.
Ruxolitinib är en selektiv hämmare av januskinas (JAK)-1
och -2. Dessa medierar ett antal cytokiners och tillväxtfaktorers signalering som är viktig för hematopoesen och immunfunktionen. Myelofibros är en myeloproliferativ tumörsjukdom som är associerad med dysreglerad JAK1- och
JAK2-signalering. Dysregleringen anses omfatta höga nivåer
av cirkulerande cytokiner som aktiverar JAK-STAT-signalvägen, ”gain-of-function”-mutationer som JAK2V617F och
hämning av negativa regleringsmekanismer. Patienter med
myelofibros uppvisar dysreglerad JAK-signalering oavsett
JAK2V617F-mutationsstatus. Ruxolitinib hämmar JAK-
Tabell II. Resultat PIX301.
Sammanfattning av behandlingssvar vid oberoende utvärdering av ITT-populationen
Behandlingens slut
12
Studiens slut
Pixuvri (n = 70)
Jämförande
behandling
(n = 70)
p-värde
Pixuvri (n = 70)
Jämförande
behandling
(n = 70)
p-värde
CR/CRu
12 (20 %)
4 (5,7 %)
0,021
17
(24,3 %)
5 (7,1 %)
0,009
ORR (CR/CRU+PR
26 (37 %)
10 (14,3 %)
0,003
28 (40 %)
10 (14,3 %)
0,001
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
nyhe ter och r apporter
En signifikant större andel i Jakavigruppen jämfört med
placebo uppnådde ≥ 35 % minskning av mjältens volym
(Tabell IV) oavsett förekomst eller frånvaro av V617F-mutation (även om effekten var mer uttalad i gruppen med
mutation) och sjukdomstyp (primär myelofibros, post-polycythaemia vera-myelofibros eller post-essentiell trombocytemi-myelofibros) (Tabell IV).
Hos de 80 patienter i COMFORT-I och de 69 patienter i
COMFORT-II som uppvisade en ≥ 35 % minskning vid
något tillfälle var sannolikheten att patienten skulle bibehålla svar på Jakavi under minst 24 veckor 89 % respektive
87 %. Sannolikheten att bibehålla behandlingssvar i minst
48 veckor var 52 % i COMFORT-II.
I COMFORT-I reducerade behandlingen också sjukdomsrelaterade symtom: 46 % i Jakavigruppen jämfört med
5,3 % i placebogruppen uppnådde ≥ 50 % reduktion av de
totala symtompoängen vecka 24 (p < 0,0001).
Ur säkerhetssynpunkt dominerade hematologiska biverkningar som trombocytopeni och anemi, vilka också var de
vanligaste orsakerna till dosreduktion. I den placebokontrollerade studien fick 61 % av de Jakavibehandlade och 38 % av
de placebobehandlade patienterna erytrocyttransfusioner.
De tre vanligaste icke-hematologiska biverkningarna var
blåmärken (21 %), yrsel (15 %) och huvudvärk (14 %). Bland
allvarliga biverkningar (grad 3–4) noterades i fallande frekvens anemi, trombocytopeni, neutropeni och blödning
STAT-signalering och cellproliferation i cytokinberoende
cellmodeller av hematologiska maligniteter.
Godkännandet baseras på två randomiserade fas III-studier, COMFORT-I och COMFORT-II (Tabell III). I båda
studierna hade patienterna primär myelofibros, post-polycythaemia vera-myelofibros eller post-essentiell trombocytemi-myelofibros. Vidare skulle de ha en palpabel splenomegali (minst 5 cm under nedersta revbenet) och minst två
internationellt accepterade riskkriterier: Ålder > 65 år, allmänsymtom som viktförlust, feber eller svettningar,
Hb < 100 g/L, vita blodkroppar > 25 × 109/L och samtidigt
blaster i perifert blod > 1 %.
I COMFORT-I randomiserades 309 patienter dubbelblint mellan Jakavi eller placebo. Det primära effektmåttet
var frekvensen av patienter med ≥ 35 % reduktion av mjältvolymen vecka 24. Sekundära effektmått innefattade duration av mjältreduktion, andel patienter med ≥ 50 % sänkning
av total symtompoäng från behandlingsstart till vecka 24
och total överlevnad.
I COMFORT-II randomiserades 219 patienter öppet i
förhållandet 2:1 till Jakavi respektive bästa tillgängliga behandling (framför allt hydroxyurea eller kortison). Här var
det primära effektmåttet ≥ 35 % reduktion av mjältvolym
vecka 48. Sekundära effektmått var frekvensen av patienter
med reduktion av mjältvolym vecka 24 samt duration av
denna (Tabell III).
Tabell III. Procentandel patienter med ≥ 35 % minskning av mjältens volym från behandlingsstart till vecka 24 i
COMFORT-1 och vid vecka 42 i COMFORT-II.
COMFORT-I
Jakavi
(N = 155)
Tidpunkter
COMFORT-II
Placebo
(N = 153)
Jakavi
(N = 144)
Vecka 24
Placebo
(N = 172)
Vecka 48
Antal (%) studiedeltagare med ≥ 35 %
minskning av mjältens volym
65 (41,9)
1 (0,7)
41 (28,5)
0
95 % konfidensintervall
34,1; 50,1
0; 3,6
21,3; 36,6
0,0; 5,0
p-värde
< 0,0001
< 0,0001
Tabell IV. Procentuell andel patienter med ≥ 35 % minskning av mjältens volym från studiestart avseende
JAK-mutationsstatus
COMFORT-I
Jakavi
JAK-mutationsstatus
Andel (%) patienter
med ≥ 35 % minskning
av mjältens volym
Tidpunkt
COMFORT-II
Placebo
Jakavi
Bästa tillgängliga terapi
Positiv
(N = 113)
n (%)
Negativ
(N = 40)
n (%)
Positiv
(N = 121)
n (%)
Negativ
(N = 27)
n (%)
Positiv
(N = 110)
n (%)
Negativ
(N = 35)
n (%)
Positiv
(N = 49)
n (%)
Negativ
(N = 20)
n (%)
54
(47,8)
11
(27,5)
1
(0,8)
0
36
(32,7)
5
(14,3)
0
0
Efter 24 veckor
Efter 48 veckor
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
13
nyhe ter och r apporter
Tabell V. Frekvens allvarliga biverkningar.
Frekvens grad 3–4 Jakavi (%)
Frekvens grad 3–4 placebo (%)
Hemoglobin
42,6
15,2
Trombocyter
12,9
1,3
Neutrofiler
6,4
2,0
(Tabell V). Den sistnämnda biverkningen innefattade alla
lokalisationer (intrakraniell eller gastrointestinal blödning,
näsblod, blåmärken och hematuri). En procent av patienterna
fick en allvarlig intrakraniell blödning.
I samband med godkännandet har företaget förbundit sig
att årligen rapportera uppföljande data av effekt (överlevnad,
progressionsfri och leukemifri överlevnad).
Läkemedelsverkets värdering
Jakavi utgör ett värdefullt tillskott till behandlingen av
myelofibros med splenomegali. Behandlingen medför
både en minskning av mjältstorlek och en betydande
symtomreduktion. Behandlingsmöjligheterna har tidigare varit begränsade till hydroxyurea och splenektomi, det sistnämnda alternativet förenat med betydande risker.
Uppdaterade riktlinjer för utveckling
av diabetesläkemedel
Den europeiska läkemedelskommittén CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) har antagit
uppdaterade riktlinjer för utveckling av läkemedel vid
behandling och förebyggande behandling av diabetes
mellitus. Riktlinjerna antogs första gången 2002 och
innehåller rekommendationer med avseende på vilka kliniska studier som krävs för godkännande av nya diabetesläkemedel.
De viktigaste förändringarna är skärpta krav på information
om säkerhet, speciellt kardiovaskulär säkerhet, samt uppdaterade krav när det gäller studier på barn. För att få en så
verklighetstrogen bild som möjligt rekommenderas en ökad
andel individer med lång sjukdomsduration, hög ålder,
mikrovaskulära komplikationer samt individer med hög risk
för kardiovaskulära komplikationer i studiepopulationen.
Generella riktlinjer för att förebygga eller skjuta upp utvecklingen av typ 1- och typ 2-diabetes har också inkluderats,
även om erfarenheten inom dessa områden är begränsad.
Avsnittet som rör behandling av diabeteskomplikationer har
lyfts ut ur riktlinjerna och kommer att uppdateras vid en senare tidpunkt. Förändringarna gäller från och med 15 november 2012.
medel. Speciellt fokus ska läggas på eventuella risker som kan
förknippas med verkningsmekanismen och de farmakodynamiska egenskaperna. Då blodsockersänkande läkemedel är
avsedda att minska risken för långtidskomplikationer inklusive kardiovaskulär sjukdom, ska en eventuellt negativ effekt
med avseende på risken att drabbas av dessa sjukdomar uteslutas.
De nya riktlinjerna identifierar några aspekter som är av
extra stor betydelse för utvärdering av långtidssäkerhet:
• Typ av studier.
• Studiepopulation.
• Utvärdering av resultaten.
Typ av studier
Vid bedömning av eventuella säkerhetssignaler ska hänsyn
tas till resultat från hela utvecklingsprogrammet (studier i
såväl djur som människa). För att utvärdera kardiovaskulär
säkerhet rekommenderas en meta-analys av de genomförda
kliniska studierna. Studiernas storlek och duration ska vara
anpassade för att möjliggöra upptäckt av ovanliga biverkningar.
I händelse av en kardiovaskulär säkerhetssignal bör istället
en specifik säkerhetsstudie (med åtminstone 18–24 månaders
duration) genomföras före ett eventuellt godkännande.
Långtidssäkerhet
Tre viktiga aspekter
Läkemedelsbehandling av både typ 1- och typ 2-diabetes är
i de flesta fall livslång. Därför är det mycket viktigt att studera långtidssäkerhet vid framtagandet av nya diabetesläke-
14
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
Studiepopulation
Studiepopulationen ska i så stor utsträckning som möjligt
likna den population som kommer att använda det nya läke-
nyhe ter och r apporter
medlet. Det innebär att individer med lång sjukdomsduration, hög ålder, mikrovaskulära komplikationer samt individer med hög risk för kardiovaskulära komplikationer ska
inkluderas i studierna som ingår i utvecklingsprogrammet.
På det sättet blir bilden av såväl effekt som säkerhet av nya
blodsockersänkande läkemedel mer verklighetstrogen.
Förebyggande/uppskjutande behandling
Utvärdering av resultat
Resultat med avseende på kardiovaskulär och annan säkerhet
kommer att utvärderas mot bakgrund av eventuell tidigare
kunskap om läkemedelsklassen samt verkningsmekanismen.
Alla studieresultat kommer att vägas in i bedömningen.
Indikationer på ökad risk för specifika biverkningar kan leda
till krav på ytterligare studier före godkännandet.
Typ 1-diabetes
Ett flertal tänkbara läkemedelskandidater för förebyggande/
uppskjutande av typ 1-diabetes har en hämmande effekt på
immunsystemet. Därför poängteras vikten av långtidsuppföljning av säkerhetsaspekter, framför allt allvarliga infektioner och tumörer.
Om avsikten med läkemedelsbehandlingen är att bevara
insulinproducerande beta-celler hos individer som nyligen
diagnostiserats, kan C-peptid i kombination med kliniska
utfallsmått (till exempel blodsockerkontroll) vara ett lämpligt
utfallsmått. En studieduration på åtminstone två år anses
nödvändig för att säkerställa effekten av behandlingen.
Studier på barn
Läkemedel för behandling av typ 2-diabetes
Förekomsten av typ 2-diabetes hos barn och ungdomar ökar
parallellt med ökad förekomst av övervikt i denna åldersgrupp. På grund av skillnader mellan barn/ungdomar och
vuxna med avseende på vissa karaktäristika i sjukdomsförloppet (till exempel snabbare utveckling av betacellsdysfunktion) och vissa säkerhetsaspekter (till exempel pubertetsutveckling och tillväxt) rekommenderas separata studier
av läkemedlet på barn/ungdomar i åldern 10–17 år. Effekten
kan utvärderas efter tolv veckor, men tolv månaders behandling krävs för utvärdering av säkerheten. Dessa studier bör
initieras först när tillräckligt med information med avseende
på säkerhet och effekt finns tillgängliga från studier på
vuxna.
Generella riktlinjer
I nuläget finns inga godkända läkemedel avsedda för att förebygga/uppskjuta utveckling av typ 1- och typ 2-diabetes,
men då kliniska studier pågår har generella rekommendationer inkluderats i de nya riktlinjerna.
Typ 2-diabetes
För individer med hög risk att utveckla typ 2-diabetes (till
exempel de med övervikt eller nedsatt glukostolerans) ska i
första hand råd vad gäller kost och ökad fysisk aktivitet ges.
Läkemedelsbehandling kan vara av värde för dem med högst
risk och för vilka livsstilsförändringar inte gett önskat resultat. Då det i dagsläget är okänt hur länge diabetesdebuten
behöver skjutas upp för att minska risken för mikro/makrovaskulära komplikationer anses det nödvändigt att visa en
positiv effekt på något av dessa utfallsmått.
Insuliner
Med tanke på att typ 1-diabetes framför allt debuterar hos
barn/ungdomar krävs i allmänhet kliniska studier i dessa
åldersgrupper. När det rör sig om ett nytt insulin bör dock
studier initieras först när tillräckligt med information med
avseende på säkerhet och effekt finns tillgängliga från studier
på vuxna.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2012 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
15
nyhe ter och r apporter
Licensföreskriften reviderad för att förtydliga
och underlätta reglerna
Läkemedelsverket har reviderat licensföreskriften, Läkemedelsverkets föreskrift (LVFS 2008:1 ändrad och omtryckt genom 2012:21) om tillstånd till försäljning av
icke godkända läkemedel. Många av ändringarna i föreskriften är förtydliganden av gällande praxis men två av
ändringarna innebär nya regler för licenser. De nya reglerna berör dels generell licens som nu reserveras för
sjukvårdens behov av läkemedelsförsörjning via rekvisition, och dels valet av läkemedel på licens.
Syftet med licensföreskriften är att garantera patienter och
djur säkra och effektiva licensläkemedel när godkända läkemedel saknas eller inte kan användas. De regler som nu trätt
i kraft är avsedda att göra regelverket tydligare och lättare att
tillämpa, så att det beskriver hur myndigheten hanterar och
bedömer licenser samt förtydligar vad som förväntas av förskrivare och apotek i licensärenden.
Mutual Recognition Agreement (MR A) (2). Endast i tredje
hand bör läkemedel väljas som är godkänt i ett annat land.
Licens ska inte beviljas för läkemedel som saknar godkännande i annat land om ett motsvarande läkemedel finns tillgängligt på rikslicens. Rikslicensläkemedel ges företräde
framför läkemedel på enskild licens, generell licens eller beredskapslicens i dessa fall. Bara om inget annat alternativ står
till buds kan licens beviljas för läkemedel som inte är godkänt
någonstans.
Bakgrunden till att turordningen mellan läkemedel på licens har förtydligats är att Läkemedelsverket ska kunna göra
en rimlig bedömning av licensläkemedlets farmacevtiska
kvalitet och säkerhet i syfte att tillförsäkra patienter och djur
så effektiva och säkra licensläkemedel som möjligt.
Allmänt om licenser
Generell licens
Generell licens för humant bruk är nu reserverad för sjukvårdens behov av läkemedelsförsörjning via rekvisition eller
motsvarande. Avsikten med denna förändring är att genom
en tydligare avgränsning mellan enskild och generell licens ge
vården snabbare och bättre tillgång till kritiska, akuta och för
vården nödvändiga licensläkemedel för utredning, diagnostik
och behandling av patienter på klinik eller motsvarande
sjukvårdsinrättning. Den tidigare svårigheten att dra gränsen
mellan administrativa och medicinska skäl vid ansökan om
generell licens gav upphov till kompletteringar, vilket medförde extraarbete för såväl sökande parter som för Läkemedelsverket och fördröjde beslut i många ärenden. Det var även
svårt för delar av sjukvården att via generell licens få tillgång
till viktiga läkemedel som behövdes på avdelningarna.
Patienter som kontinuerligt behandlas med licensläkemedel via recept anses ha en planerad vård och där ska enskild
licens användas. Receptförskrivning är således inte längre
möjlig på generell licens.
Valet av läkemedel på licens
Läkemedelsverket har i den ändrade föreskriften förtydligat
att läkemedel som är godkända i annat EU-land i första hand
ska användas vid licensförskrivning. I andra hand ska licensläkemedel som är godkänt i ett land som är anslutet till ICH
(1) väljas, eller land med vilket EU har slutit ett så kallat
Det är viktigt att påpeka att grundförutsättningarna för licens kvarstår, det vill säga att godkända läkemedel alltid ska
beaktas i första hand och att Läkemedelsverket har krav på
sig att vara restriktivt med att bevilja licens. Licensläkemedel
får aldrig konkurrera med godkända läkemedel utan är ett
alternativ när möjligheterna med de godkända behandlingarna och läkemedlen har uttömts. Varför godkända alternativ
inte kan användas ska alltid framgå av motiveringen liksom
tidigare terapi och resultat. Ekonomiska skäl är aldrig argument för licens.
Motivering ska lämnas på av Läkemedelsverket fastställd
blankett. I och med föreskriftsändringen har även en ny
licensmotiveringsblankett publicerats på Läkemedelsverkets webbplats. Ändringarna i föreskriften trädde i kraft
den 1 oktober 2012. Licenser beviljade före den 1 oktober
2012 omfattas inte av förändringarna. Vägledning till licens-föreskriften kommer att publiceras under 2013. Avsikten med vägledningen är att beskriva och tolka innehållet i gällande regelverk.
Föreskriften i sin helhet f inns på Läkemedelsverkets
webbplats: www.lakemedelsverket.se, under Hälso- och
sjukvård, Förskrivning.
Läkemedelsverket avser att under 2013 utreda vårdens
behov vidare för att finna lösningar som kan säkerställa en
adekvat tillgång till ändamålsenlig och patientanpassad användning av licensläkemedel.
1.
Med ICH-land avses ett land som deltar i samarbetet ”The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use” (ICH). Länder: EU, USA, Japan.
2.
Med MR A-land avses ett land som Sverige har ingått överenskommelse med om krav på god tillverkningssed, ”Mutual Recognition Agreement” (MR A). Länder: Australien, Kanada (vissa begränsningar), Nya Zeeland, Schweiz, Japan (inskränkningar).
16
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
nyhe ter och r apporter
Compassionate Use Program
– utökad tillgänglighet till läkemedel under utveckling
i svensk sjukvård
Sedan den 1 juli 2012 är det möjligt att via Compassionate Use Program (CUP) ansöka om användning av ett
icke godkänt läkemedel. Det nya förfarandet syftar till att
öka patienters tillgång till läkemedel som är under utveckling inom EU. Programmet är framför allt till för
patientgrupper med särskilda behov inom terapiområden där läkemedelsutvecklingen sker i snabb takt.
Läkemedelsverket introducerade den 1 juli 2012 ett nytt
förfarande för att öka svenska patienters tillgänglighet till
läkemedel som är under utveckling inom EU. I Sverige har
patienter sedan tidigare kunnat få tillgång till icke registrerade läkemedel antingen genom licensförfarande eller genom
deltagande i klinisk läkemedelsprövning. Ytterligare en möjlighet som ges i det EU-gemensamma regelverket är ett särskilt program, CUP, inom vilket ett icke godkänt läkemedel
av humanitära skäl kan ställas till förfogande för användning
hos en patientgrupp med särskilda medicinska behov. Ansökan
om tillstånd för att genom ett CUP tillhandahålla ett sådant läkemedel kan göras antingen av tillverkaren av läkemedlet eller av
den som ansöker om marknadsföringstillstånd. Läkemedlet
som tillhandahålls inom programmet ska finnas tillgängligt
ända till dess att det är marknadsfört. Denna nya process är ett
nationellt förfarande, det vill säga ansökan krävs i varje enskilt
EU-medlemsland (se Faktaruta 1).
Faktaruta 1. Rättsligt underlag för CUP.
EU-förordning, artikel 83 i (EG) 726/2004
5 § tredje stycket läkemedelslagen (1992:859)
Förutsättningar för CUP
Programmet är till för en grupp patienter som har en kronisk
eller allvarligt försvagande sjukdom eller för patienter vars
sjukdom anses vara livshotande och som inte kan behandlas
på ett tillfredsställande sätt med ett godkänt läkemedel.
Det aktuella läkemedlet måste antingen vara föremål för
en ansökan om godkännande för försäljning genom den
centrala godkännandeproceduren eller genomgå kliniska
prövningar, gärna i sen fas, i eller utanför EU. Tillståndet för
ett CUP-läkemedel förutsätter att läkemedlets utvecklare
har presenterat tillfredsställande dokumentation om läkemedlets effekt och säkerhet där nyttan i förhållande till riskerna bedöms som övervägande positiv för patientgruppen.
Läkemedel som godkänns för försäljning genom en central procedur av den europeiska läkemedelsmyndigheten
EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP) och som kan
komma i fråga för ett CUP kommer att vara läkemedel med
ny innovativ sammansättning, verkningsmekanism eller
bioteknologisk tillverkning. Detta gäller bland annat läke-
medel som tillverkas med hjälp av vissa bioteknologiska
processer, läkemedel för avancerad terapi, särläkemedel och
läkemedel som används för behandling av diabetes, förvärvat
immundefektsyndrom, cancer, virussjukdomar, autoimmuna sjukdomar eller andra immunsjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar.
Tillståndsinnehavaren för CUP är skyldig att se till att patienter som omfattas av programmet får tillgång till läkemedlet tiden mellan godkännandet och att läkemedlet släpps på
marknaden i Sverige, det vill säga finns prissatt på apoteket.
Att få tillgång till ett CUP-läkemedel
För att få tillgång till ett CUP-läkemedel kontaktar behandlande läkare tillståndsinnehavaren. Tillståndsinnehavaren
ska tillhandahålla skriftlig patientinformation på svenska
och ansvarar för att patienter som ingår i programmet är
försäkrade (allmän patientförsäkring och tillverkarens läkemedelsförsäkring). Patienten kan i vissa fall behöva skriva
under ett samtycke.
Eventuella biverkningar ska rapporteras av den behandlande läkaren till tillståndsinnehavaren för CUP vilken i
sin tur rapporterar vidare till berörd nationell läkemedelsmyndighet och den europeiska databasen EudraVigilance
database.
Att ansöka om tillstånd för ett CUPläkemedel
Tillverkaren eller den som ansöker om marknadsgodkännande för läkemedlet kan ansöka om tillstånd för CUP hos
Enheten för kliniska prövningar och licenser på Läkemedelsverket (elektroniskt via e-post till [email protected]).
Enheten gör sedan en bedömning och beslutar om tillstånd
ska ges eller inte. Patientsäkerheten säkerställs med samma
utredning och bedömning hos Läkemedelsverket av läkemedel inom CUP som samma eller likvärdiga läkemedel
som kan bli tillgängliga för patienter genom licensförfarandet eller medverkan i en klinisk läkemedelsprövning.
Ansökan ska innehålla en beskrivning av vilken information, oftast säkerhetsdata, som samlas in till tillståndsinnehavaren. Effektdata som samlas inom CUP kan inte
användas i läkemedlets marknadsgodkännandeprocess, det
vill säga CUP är inte till för att studera eller vidareutveckla
ett nytt läkemedel. Systematisk läkemedelsutveckling ska
ske med läkemedelsprövningar och dessa processer ska inte
hindras av att ett icke godkänt läkemedel tillhandahålls
enligt CUP.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
17
nyhe ter och r apporter
Ansökningsförfarande på Läkemedelsverket
Läkemedelsverket har inledningsvis planerat att bedömning
av en CUP-ansökan ska ske genom liknande processer och
handläggningstider som används för bedömning av ansökan
om klinisk läkemedelsprövning. Läkemedelsverket kan därför ställa kompletterande frågor till den som ansöker om ett
CUP-tillstånd. Läkemedelsverket har också möjlighet att
begära yttrande från den europeiska läkemedelsmyndigheten
EMAs vetenskapliga kommitté (CHMP). Om en sådan situation uppstår, avbryts handläggningstiden och sökanden
meddelas.
Läkemedelsverkets beslut gäller fram till det datum då
läkemedlet introduceras på marknaden i Sverige alternativt
till dess att programmet avbryts. Det senare kan framför allt
ske om det finns säkerhetsmässiga skäl till ett tillfälligt eller
definitivt avbrytande av programmet.
På Läkemedelsverkets webbplats (www.lakemedelsverket.se)
finns information om läkemedel godkända enligt CUP,
med substansnamn, namn på tillståndsinnehavaren samt
datum för erhållet tillstånd. Läkemedelsverket underrättar
också EMA om beviljade nationella CUP. På EMAs webbplats (www.ema.europa.eu) finns samlad EU-gemensam
information.
Fördelar med CUP
Den behandlande läkaren kontaktar tillståndsinnehavaren
för CUP direkt för att diskutera om patienten är lämplig att
erhålla terapi enligt programmet (inklusionskriterier, behandlingsförfarande, säkerhetsuppföljning, och så vidare)
istället för att kommunicera med apoteket och Läkemedelsverket om ett licensförfarande för varje enskild patient. Den
nya processen innebär även att patienters möjligheter att
kunna behandlas med ett ännu icke godkänt läkemedel
under sen utveckling ökar och att patienter i olika EU-länder
kan få tillgång till samma läkemedelsterapier med denna
EU-gemensamma lagstiftning.
Det kan fortfarande finnas ett fåtal patienter som inte
kan inkluderas i en i Sverige godkänd läkemedelsprövning
och/eller CUP. För dessa kan då ett licensförfarande vara
ett alternativ.
18
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
Patientsäkerheten ökar om läkemedlet används enligt CUP
eftersom programmet kommer att samla säkerhetsdata från
en grupp av patienter, jämfört med vad som skulle bli fallet
om läkemedlet i stället skulle bli tillgängligt genom licensförfarandet för en enskild patient. I den sistnämnda situationen har den behandlande läkaren sällan flera patienter att
basera sin nytta-riskbedömning på. Möjligheten att göra en
samlad nytta-riskbedömning ökar då läkemedlet används
enligt CUP eller i en klinisk läkemedelsprövning eftersom
säkerhets- och effektdata samlas på ett systematiskt sätt
under fördefinierade omständigheter. Sådan samlad information blir tillgänglig både för behandlande läkare, läkemedelsutvecklare och myndighet, till exempel genom årliga
säkerhetsrapporter och publikationer av läkemedelsmyndigheten.
Sammanfattning
Introduktion av CUP innebär att svensk sjukvård får
tillgång till ytterligare en möjlighet att tillfredsställa
patienters olika behov av läkemedelsbehandlingar.
Programmet är till för patientgrupper med särskilda
behov inom områden där läkemedelsutvecklingen sker
snabbt i takt med nya resultat av grundforskning inom
exempelvis biologi, immunologi och medicinsk teknologi. Läkemedelsverkets förväntan är att det framför
allt är läkemedel för patienter med kroniska autoimmuna sjukdomar, infektioner av akut och kronisk art
samt läkemedel mot tumörsjukdomar som kommer att
bli föremål för CUP-ansökningar.
nyhe ter och r apporter
Läkemedelsupplysningen ger oberoende svar
på allmänhetens frågor
Kan jag dela en kapsel? Jag glömde mina läkemedel i
bilen i 40-gradig värme, kan jag ta tabletterna ändå? Det
är långt ifrån självklart att förstå hur läkemedel fungerar
eller hur de ska tas. Läkarbesöket är inte alltid rätt tidpunkt att samla sig och ställa frågor, eller så kanske man
inte lyssnar precis när farmacevten på apoteket går igenom vilka biverkningar medicinen kan ha. På Läkemedelsupplysningen, LMU, jobbar totalt 17 farmacevter
med att besvara allmänhetens frågor om läkemedel. Telefonen är öppen helgfria vardagar mellan klockan 8:00
och 20:00.
LMU ger inga individuella behandlingsråd till den som
ringer utan hänvisar vid oklarheter till den behandlande
förskrivaren som har det yttersta ansvaret.
– Om det till exempel finns en uppenbar interaktion mellan
två läkemedel så kan vi upplysa om det vi känner till och
hänvisa tillbaka till ansvarig förskrivare, säger Erik
Stridh.
Det är inte ovanligt att personer ringer in och ställer frågor som LMU inte svarar på. Symtomfrågor kanaliseras till
sjukvården och misstänkta läkemedelsförgiftningar till
Giftinformationscentralen, som också tillhör Läkemedelsverket. Frågor om priser och lokal tillgång till läkemedel på
Inför omregleringen av apoteksmarknaden var en av frågorna
apotek hänvisas också vidare, liksom de flesta frågor om
att lösa vad som skulle hända med den producentoberoende
livsmedel och produkter som inte klassas som läkemedel.
läkemedelsupplysningen som fram till dess skötts av Apoteket
LMU besvarar dock frågor om ett läkemedel ingår i läkemeAB:s kundcentrum. Läkemedelsverket fick uppdraget och
delsförmånen, hur högkostnadsskyddet fungerar och frågor
sedan 2010 är LMU en del av verksamheten. Varje vecka tar
kring regler och beslut inom detta område. LMU förklarar
LMU emot cirka 2 500 telefonsamtal och förra årets slutnoockså vad som styr priset för kunden, till exempel att kunden
tering uppgick till nästan 125 000 frågor. Förutom svenska
kan välja ett dyrare alternativ än det apoteket erbjuder i första
finns även språkkunskaper i till exemhand, men då måste betala hela eller
pel polska, spanska, persiska och
del av priset utanför högkostnadsLäkemedelsupplysningen
mandarin. Kötiden är i genomsnitt
skyddet. Det kan ibland vara svårt
0771-46 70 10
under två minuter och målsättningen
för allmänheten att veta vad som är
Öppet helgfria vardagar mellan 8:00–20:00
är att kunna hjälpa frågeställarna utan
ett läkemedel, mycket som säljs på
lång väntetid. Majoriteten av dem som
apotek är inte läkemedel.
ringer får svar under samtalet. När det
behövs gör LMU utredningar av mer komplexa frågeställningar och återkommer till frågeställaren, eller så skickas
Bidrar med allmänhetens perspektiv
frågan för vidare utredning inom Läkemedelsverket.
Farmacevterna på LMU tar emot och besvarar alla sorters
läkemedelsfrågor. Det innebär att alla måste kunna mycket
om mycket. Med hjälp av regelbundna möten där specifika
Finns där när frågorna kommer
frågeställningar diskuteras sprids kunskapen i gruppen.
Det vanligaste frågorna handlar om interaktioner, följt av
Förra året anordnades även utbildningar i samtalsmetodik.
biverkningar, farmakokinetik och dosering. Orsakerna till
– Många som jobbar på LMU kommer från Apoteket AB:s
att man ringer LMU är flera.
kundcentrum och har lång erfarenhet av att hantera
– Det är komplext med läkesamtal, säger Erik Stridh, men man kan alltid utvecklas i
medel och det är inte alltid
samtalsprocessen.
man i stunden hos sin läkare
eller på apoteket kommer på
frågor eller känner att det
finns tid att fråga. Det kan
också handla om att man vill
känna sig förberedd inför
sitt eller en anhörigs besök
på vårdcentralen eller så behöver man hjälp att förstå
det som står i bipacksedeln,
säger Erik Stridh, apotekare
och gruppchef. Vi som jobbar
på LMU är alla farmaErik Stridh, gruppchef på LMU.
Foto: Helena Mohlin.
cevter som har stor kunskap
om läkemedel och läkemedelsanvändning, men om inte vi kan
Farmacevterna på LMU tar emot ungefär 2 500 samtal i veckan.
svara så har vi hela Läkemedelsverkets kompetens i ryggen.
Foto: Helena Mohlin.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
19
nyhe ter och r apporter
Med cirka 500 samtal varje dag, från både män och kvinnor, gammal som ung och med en stor variation på frågorna utgör LMU ett unikt fönster mot allmänheten. Just
nu pågår ett samarbetsprojekt inom ramen för den nationella läkemedelsstrategin där fokus är att titta på allmänhetens frågor om barn och läkemedel. I framtiden hoppas
Erik Stridh att LMU i större utsträckning kan bidra med
allmänhetens perspektiv i olika läkemedelsrelaterade frågeställningar.
Och hur var det nu med depotkapslar, går de att dela? Jo,
vissa kan man dela, men det gäller långt ifrån alla, så kontrollera med en farmacevt innan. Detsamma gäller läkemedel
som exponerats för hög värme, läkemedel har olika egenskaper och kan bete sig olika vid temperaturskillnader. Två frågor att ställa till Läkemedelsupplysningen med andra ord!
Hit ska du vända dig
Generella frågor om läkemedel:
Ring Läkemedelsupplysningen, 0771-46 70 10
Frågor om priser, tillgång på ett visst läkemedel eller
dina recept: Kontakta ditt lokala apotek.
Vid läkemedelsförgiftning eller akuta situationer:
Ring Giftinformationscentralen, 08-33 12 31 eller SOS
Alarm, 112.
Frågor om sjukdomar, symtom eller behandling:
Ring 1177 Sjukvårdsrådgivningen, 1177, din vårdcentral
eller veterinär.
Kombinerade p-piller och risk för blodpropp
Under vintern har flera medier uppmärksammat riskerna
för att drabbas av blodpropp vid användning av olika
typer av kombinerade p-piller. Diskussionen bygger inte
på några nya rön, men har lett till en mer omfattande
utredning på europeisk nivå. Läkemedelsverkets bedömning är att kvinnor som redan använder kombinerade p-piller kan fortsätta använda dem.
Flera medier har under den senaste tiden uppmärksammat
risken för blodpropp hos kvinnor som använder olika typer
av kombinerade p-piller, det vill säga de som innehåller både
östrogen och gulkroppshormon. Diskussionen har föranletts av en pågående debatt i Frankrike och bygger inte på
några nya vetenskapliga rön, men har nu lett till en mer
omfattande utredning på europeisk nivå.
Under lång tid har det varit känt att kombinerade p-piller
som innehåller de nyare gulkroppshormonerna desogestrel
eller drospirenon kan medföra en något högre risk för blodpropp än de preparat som innehåller gulkroppshormonet
levonorgestrel. Rekommendationer från Läkemedelsverket
från 2005 har därför angivit att preparat innehållande levonorgestrel bör vara förstahandspreparat till unga kvinnor
som förskrivs kombinerade p-piller.
Diskussionerna i Frankrike bygger framför allt på att förskrivningen av preparat innehållande desogestrel eller
drospirenon varit oproportionellt stor i relation till andra
p-piller. I Sverige har användningen av preparat innehållande
desogestrel eller drospirenon varit stabil under de senaste tre
åren. Enligt tillgänglig statistik har användningen av dessa
preparat utgjort cirka en tredjedel av de kombinerade ppillren. Dessa siffror tyder på att man i Sverige har hög
följsamhet till Läkemedelsverkets rekommendationer.
Hormonella preventivmetoder som enbart innehåller gulkroppshormon – men inget östrogen – ökar inte risken för
blodpropp.
Blodpropp är en känd, sällsynt biverkan av kombinerade
p-piller, och risken skiljer sig mellan olika typer av kombinerade p-piller. Dessa läkemedel hålls under noggrann övervakning. Det finns för närvarande inga nya bevis som tyder
på någon förändring av den kända säkerhetsprofilen för de
kombinerade p-piller som marknadsförs idag. Därför är Läkemedelsverkets bedömning att kvinnor som redan använder
kombinerade p-piller kan fortsätta använda dem.
Läs mer i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation för antikonception som du hittar under fliken Hälsooch sjukvård på www.lakemedelsverket.se.
Nya ämnen narkotikaklassade
Regeringen har beslutat (SFS 2012:642) att två substanser
ska klassas som narkotika från den 15 december 2012.
Missbruket av etizolam och etylfenidat ökade under 2012.
Läkemedelsverket och Statens Folkhälsoinstitut har därför
föreslagit regeringen att substanserna ska förklaras som
narkotika.
20
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
Etizolam har medicinsk användning i ett fåtal andra länder
och har i likhet med övriga bensodiazepiner förts in i den
svenska förteckningen IV.
Etylfenidat har ingen känd medicinsk användning och
har därför tagits in i den svenska förteckningen I.
Från den 15 december 2012 krävs det därför tillstånd från
Läkemedelsverket för att få föra in eller föra ut substanserna
från Sverige. Även för tillverkning och handel krävs tillstånd.
nyhe ter och r apporter
Ny kommitté ska öka läkemedelssäkerheten
En ny säkerhetskommitté, PRAC (Pharmacovigilance
Risk Assessment Committee), är sedan i somras en del av
den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA. PRAC
bedömer och övervakar alla säkerhetsfrågor för godkända humanläkemedel inom EU och verkar direkt
rådgivande till bland annat EMA:s vetenskapliga kommitté CHMP.
Inom EU finns sedan tidigare ett gemensamt system for säkerhetsövervakning av läkemedel som säljs på den europeiska
marknaden. EU-parlamentet och Europarådet antog i december
2010 en ny farmakovigilanslagstiftning som trädde i kraft i
juli 2012. Med stärkta rutiner för farmakovigilans och större
öppenhet vill man uppnå en ökad patientsäkerhet och förbättrad folkhälsa. PR AC bildades som ett led i den nya lagstiftningen med syfte att göra arbetet med säkerhetsövervakning
av läkemedel inom EU både enklare och mer transparent.
Ersätter arbetsgruppen för farmakovigilans
PR AC ansvarar för rekommendationerna i alla frågor som
rör säkerhetsövervakning och riskbedömning av humanläkemedel. Det handlar bland annat om att samordna övervakningen av läkemedel som godkänts för försäljning inom unionen
och lämna råd om nödvändiga åtgärder för att se till att dessa
läkemedel används på ett säkert och effektivt sätt. I uppdraget
ingår också att bedöma riskhanteringsplaner, biverkningssignaler, periodiska säkerhetsrapporter, säkerhetsstudier efter godkännande och koordinera säkerhetsinformation.
Den nya säkerhetskommittén ersätter arbetsgruppen för
farmakovigilans (PhVWP) och kommer att verka som ett
direkt rådgivande organ till EMA:s vetenskapliga kommitté
CHMP och till samordningsgruppen för ömsesidigt erkännande och decentraliserade förfaranden CMDh. Beslut som
fattas av CHMP eller CMDh efter rekommendation av
PR AC får genomslag i alla medlemsstater.
PR AC träffades första gången i juli 2012 och har från och
med september samma år möten varje månad. Medlemmarna
består dels av experter med relevant sakkunskap inom säkerhetsövervakning och riskbedömning utsedda av EU: s medlemsstater och dels av representanter från patientorganisationer
och hälso- och sjukvårdspersonal. Sverige och Läkemedelsverket representeras av Qun-Ying Yue och Ulla WändelLiminga. Jane Ahlqvist-Rastad och Lennart Waldenlind,
också medarbetare på Läkemedelsverket, är oberoende experter utsedda av Kommissionen.
Rekommendationer och råd samt minnesanteckningar
och agenda kommer att publiceras i anslutning till mötena på
EMA:s hemsida. Länkar till den informationen finns på Läkemedelsverkets webbplats. Om informationen bedöms som
extra relevant kommer brev att skickas ut till berörda inom
sjukvården. Det senaste exemplet är utredningen av nyttan
och riskerna med Tredaptive (nikotinsyra och laropiprant),
där PR AC drog slutsatsen att riskerna överväger nyttan med
läkemedlet vid behandling av förhöjda blodfetter och rekommenderade att marknadsföringstillståndet upphör. CHMP
följer PR AC:s rekommendation och från och med 21 januari
finns Tredaptive inte tillgängligt på apotek.
Läs mer om farmakovigilanslagstiftningen på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se eller i nummer
3 av Information från Läkemedelsverket.
Vad är farmakovigilans?
Farmakovigilans är, enligt WHO:s definition, den vetenskap och de aktiviteter som relaterar till att upptäcka, utvärdera, förstå
och förhindra biverkningar av läkemedel samt andra läkemedelsrelaterade problem.
Godkända läkemedels säkerhet övervakas kontinuerligt av läkemedelsmyndigheter och läkemedelsföretag. I Sverige är det
Läkemedelsverket som tar emot och följer upp rapporterade misstänkta biverkningar. Även rapporter om biverkningar i samband
med missbruk, överdos, felanvändning och förskrivning utanför godkänd indikation följs upp.
Arbetet består främst i att
• utbilda hälso- och sjukvårdspersonal om vikten av spontanrapporteringen
• samla in, registrera och värdera biverkningsinformation
• löpande utföra signaldetektion avseende läkemedelssäkerheten
• värdera tillgänglig information och besluta i frågor rörande läkemedelssäkerhet
• agera – i möjligaste mån proaktivt – för att skydda folkhälsan
• kommunicera med berörda parter.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
21
nyhe ter och r apporter
Läkemedelsanvändningen vid ADHD följs löpande
Läkemedelsverket startade 2012 en utredning med
Socialstyrelsen på grund av uppgifter om ökad förskrivning till barn och vuxna. Nätverket för läkemedelsepidemiologi (NEPI) och Socialstyrelsen konstaterar
att användningen av ADHD-läkemedel under perioden
ökat trefaldigt. Ökningen gäller båda könen och alla
åldrar, framför allt genom en ökad nyinsättning för alla
åldrar. Procentuellt har ökningstakten varit högst hos
vuxna 20 år och äldre.
De godkända läkemedlen med metylfenidat (Concerta,
Equasym, Medikinet samt Ritalin) och atomoxetin (Strattera) är godkända för behandling av barn och ungdomar
med ADHD. Behandling av ungdomar kan för ett av läkemedlen inom denna grupp fortgå in i vuxen ålder om positiv
behandlingseffekt och regelbunden årlig utvärdering görs.
Sedan 2002 får endast läkare med specialistkompetens i
barn- och ungdomspsykiatri, psykiatri, rättspsykiatri, eller
barn- och ungdomsneurologi med habilitering förskriva
narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD.
Läkemedelsverket bedömer att ökningen av läkemedelsförskrivningen närmar sig den nivå som kan förväntas med
tanke på normalförekomst av ADHD i befolkningen enligt
nationella och internationella studier. De rekommendationer för behandling som togs fram 2008 i samverkan med
nationella experter bedöms också fortfarande vara aktuella.
Hos vuxna föreligger en förskrivning utanför godkänd
indikation (så kallad off label) även om ökningen delvis
utgörs av individer som inlett behandlingen under ungdomsåren. Kontrollen av följsamheten gällande behandlingsriktlinjer och läkemedelsanvändning ligger inom
Socialstyrelsens ansvarsområde. Läkemedelsverket kommer att aktivt delta i den fortsatta
dialogen med Socialstyrelsen som under året kommer att
utarbeta nationella medicinska indikationer vid behandling
av ADHD i samverkan med Läkemedelsverket.
I Läkemedelsverkets uppdrag ligger att följa biverkningsrapportering.
Säkrare användning av vävnadslim minskar risken
för gasemboli
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP) rekommenderar uppdatering av produktinformationen för vissa vävnadslim för
att minska risken för gasemboli.
CHMP har tidigare i år rekommenderat uppdatering av
produktinformationen för vävnadslimmen Evicel och
Quixil.
Vävnadslim används vid ett stort antal kirurgiska ingrepp
för att minska lokal blödning. Vävnadslimmen appliceras
genom droppning eller sprayning på blödande vävnad. Ett
fibrinkoagel bildas och blödningen stoppar, vilket bidrar till
att såret läker.
22
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
Granskningen av vävnadslim inleddes efter rapporter om
gasemboli med Evicel och Quixil i samband med användning av sprayanordningar med en tryckregulator för att administrera dessa läkemedel. Dessa händelser verkar vara relaterade till att sprayanordningen används vid ett högre tryck
än rekommenderat och/eller närmare vävnadsytan än rekommenderat.
För vävnadslimmen Tisseel och Artiss anses risken för
gasemboli vara mycket låg när de ges som spray under operation men kommittén konstaterade att risken inte kan uteslutas, och rekommenderade att produktinformationen för
dessa läkemedel uppdateras med nya instruktioner för att
optimera en säker användning.
f r åg o r t ill L ä k e m e d e l s v e r k e t
Granskning av infusionslösningar som innehåller
hydroxietylstärkelse
Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté, PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee), har påbörjat en granskning av lösningar
som innehåller hydroxietylstärkelse (HES). HES används för att upprätthålla blodvolymen hos kritiskt sjuka
patienter. Lösningar som innehåller HES ges direkt i
blodbanan.
En ny studie som jämför HES med Ringer-Acetat (en annan
lösning som används för att ersätta vätskevolym) hos patienter med svår sepsis visade att patienter behandlade med HES
löper en större risk för död och större risk för behandlingskrävande njursvikt. Dessa resultat bekräftade tidigare resultat
från en studie på patienter med svår sepsis.
Dessutom visade en ny studie omfattande 7 000 intensivvårdspatienter också en ökad förekomst av behandlingskrävande njursvikt (men ingen ökad risk för död) hos patienter
behandlade med HES, jämfört med patienter som behandlats med saltlösning.
Den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, inleder
nu en utvärdering av nytta-riskbalansen för infusionslösningar innehållande HES.
I Sverige finns följande infusionslösningar som innehåller
hydroxietylstärkelse godkända:
• Hesra
• HyperHAES
• Tetraspan
• Venofundin
• ViaSpan
• Volulyte
• Voluven
Läkemedelsverket utreder om apotek har bedrivit
partihandel utan tillstånd
Läkemedelsverket utreder just nu enstaka fall där apotek
på olika sätt kan ha bedrivit partihandel med läkemedel
utan tillstånd. Detta skulle i sådana fall vara ett brott
mot lagen om handel med läkemedel. Läkemedelsverket
har i ett av fallen lämnat in en polisanmälan.
Läkemedelsverket är ansvarig tillsynsmyndighet för hela läkemedelskedjan, från tillverkning tills att läkemedlet lämnas
ut till patienten på apotek. Läkemedelsverket utreder just nu
flera fall där apotek på olika sätt kan ha bedrivit partihandel
utan tillstånd och sålt läkemedel vidare till partihandlare
eller andra apotek. Apotek får lämna ut läkemedel till enskilda patienter, men
inte sälja vidare till andra partihandlare eller apotek utan
partihandelstillstånd. Detta skulle i sådana fall vara ett brott
mot reglerna för hur läkemedelsdistribution får bedrivas, det
vill säga lagen om handel med läkemedel.
– Det finns en stor risk att
man här tappar spårbarheten på läkemedel, säger
Karin Hååg, direktör på
Läkemedelsverket. Om ett
läkemedel måste dras in
akut på grund av kvalitetsproblem eller allvarliga
biverkningar blir det då
omöjligt, och patienter kan
löpa risk att skadas.
Läkemedelsverket genomförde enstaka oanmälda inspektioner under 2012
och kommer att utföra yt- Karin Hååg.
Foto: Jeanette Hägglund.
terligare inspektioner
den närmaste tiden. Överträdelserna är inte kopplade till en
viss apotekskedja eller något geografiskt område.
Läkemedelsverket lämnade i december in en polisanmälan
mot ett av apoteken för misstänkt brott mot lagen om handel
med läkemedel.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
23
?
monogr afier
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några
frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av.
Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen
helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon
0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.
Jag är trött på att läkemedel titt som tätt är
restnoterade. Det är ett stort problem när preparat
som är svåra att ersätta med andra inte finns
tillgängliga. Vad gör Läkemedelsverket åt detta?
Läkemedelsverket har noterat att antalet restnoteringar för
läkemedel har ökat och vi har stor förståelse för att återkommande restnoteringar är ett problem både för sjukvårdspersonalen och för patienterna/användarna.
Läkemedelsverket har inga möjligheter att förhindra att
brister uppstår. Många gånger handlar det om saker som vi
inte kan påverka, till exempel transportstörningar eller råvarubrist. Vi arbetar för att förbättra informationen om
restsituationer och utreder också för närvarande om förbättrad framförhållning vad gäller information om dessa fall
skulle kunna vara möjlig.
Jag använder inhalationspulver i kapslar. I den sista
förpackningen jag hämtade ut på apoteket så är
vissa kapslar tomma. Vad ska jag göra åt det?
Tillverkarna kvalitetskontrollerar sina läkemedel innan de
släpps till försäljning, men ibland händer det att till exempel
tomma kapslar passerar utan att upptäckas. Om man som
konsument upptäcker att något är fel med ett läkemedel, bör
man reklamera läkemedlet. Det görs på ett apotek, vilket
som helst. Man behöver alltså inte gå tillbaka till det apotek
du hämtade ut receptet från.
Varför kan det inte tas fram något flytande penicillin
som smakar gott? Detta är ett jätteproblem för alla
småbarnsföräldrar eftersom vi inte får i de små
medicinen. Jag hoppas på något nytt nu!
Att penicilliner, som ingår i bland annat Kåvepenin, smakar
bittert är ett välkänt problem. Mycket forskning har lagts ner
på att förbättra smaken men den är mycket svår att dölja. Det
finns flera olika smaker på penicillinmixturerna och ett barn
kan föredra en smak framför en annan även om pencillinets
smak går igenom.
24
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
Flytande penicillin finns även som orala droppar som doseras
i mindre volym än mixturerna. Vissa barn har lättare för
dropparna eftersom en dos av dem inte fyller munnen på
samma sätt som en dos av mixturen. En nackdel med dropparna är dock att den obehagliga smaken blir starkare eftersom dropparna är mer koncentrerade än mixturerna.
Det är lättare att dölja penicillinets smak i tabletter. Det
finns penicillintabletter som kan ordineras till barn som
väger 10 kg eller mer. Om barnet kan svälja tabletter kan det
alltså vara ett alternativ till mixtur eller droppar.
Vad krävs för att man ska få föra in etylfenidat för
eget bruk? Jag har diagnosen ADHD, och mår bra av
att inta denna substans. Jag har också medicinen
Ritalin som jag kombinerar med etylfenidat, och det
gör att jag kan fungera i min vardag.
Om en behandling inte ger tillräcklig effekt bör man vända
sig till den behandlande läkare.
Etylfenidat är narkotikaklassat och är inte godkänt som
läkemedel i Sverige. Narkotikaklassade läkemedel får inte
föras in i Sverige via post. Eftersom etylfenidat inte har någon
känd medicinsk användning så tillhör det narkotikaklass I,
vilket innebär att man inte heller kan ta med det vid inresa
till Sverige.
Mer information om vilka regler som gäller för privatpersoner vid in- och utförsel av läkemedel finns på vår webbplats
www.lakemedelsverket.se under Allmänhet och därefter
Att resa med läkemedel. Läs gärna mer där!
monogr afier
Läkemedelsmonografier
Introduktion till monografier för Incivo och Victrelis
Under 2011 godkändes boceprevir (Victrelis) och telaprevir (Incivo), de två första direktverkande antivirala substanserna för behandling av hepatit C virus (HCV)-infektion. De är indikerade i kombination med en peginterferon
och ribavirin, för behandling av patienter med HCV genotyp 1-infektion som har kompenserad leversjukdom.
Dessa två preparat utgör den första generationen läkemedel i
en pågående, mycket snabb läkemedelsutveckling, där vi förväntar oss att interferonfria behandlingsalternativ finns tillgängliga inom några år.
Boceprevirs och telaprevirs plats i behandlingsarsenalen
avhandlas utförligt i Referensgruppen för antiviral terapi
(R AV) och Läkemedelsverkets uppdaterade behandlingsrekommendationer för HCV-infektion, som publicerades i
Information från Läkemedelsverket nr 6, 2011 (se
www.lakemedelsverket.se, välj fliken Hälso- och sjukvård, sedan
Behandlingsrekommendationer och därefter Hepatit C), där
preparaten ställs sida vid sida i högre grad än i monografierna.
I monografierna har vi i högsta möjliga grad försökt använda svensk terminologi. Vad gäller termer för att beskriva
interferonrespons saknas dock entydig svensk nomenklatur,
varför engelskspråkiga vetenskapliga standardtermer används
(exempelvis ”partial responder” och ”null responder”). Sådana
begrepp förklaras i Appendix i slutet av respektive monografi.
Incivo (telaprevir)
ATC-kod: J05AE
Tablett 375 mg
Janssen-Cilag
Godkännandedatum: 2011-09-19. Central procedur.
Indikation
Incivo, i kombination med peginterferon alfa och ribavirin, är indicerat för behandling av kronisk hepatit C av
genotyp-1 hos vuxna patienter med kompenserad leversjukdom (inklusive cirros):
• som är behandlingsnaiva
• som tidigare behandlats med interferon alfa (pegylerat
eller icke-pegylerat) som monoterapi eller i kombination
med ribavirin, inklusive relapsers, partial responders
och null responders.
Dosering
Incivo, 750 mg (två 375 mg filmdragerade tabletter) ska tas
oralt var åttonde timme med föda (den totala dygnsdosen är
sex tabletter [2 250 mg]). Att ta Incivo på fastande mage
eller utan hänsyn till doseringsintervall kan leda till minskade plasmakoncentrationer av telaprevir vilket kan minska
den terapeutiska effekten.
Incivo ska administreras tillsammans med ribavirin och
antingen peginterferon alfa-2a eller 2b.
För rekommenderade behandlingsdurationer, se produktresumé.
Sammanfattning
Incivo (telaprevir) är en hämmare av hepatit C-virusets
(HCV:s) NS3/4A-proteas, och är godkänt i kombination
med peginterferon alfa och ribavirin för behandling av kro-
nisk hepatit C, genotyp 1 hos patienter med kompenserad
leversjukdom. Godkännandet grundas på ett omfattande fas
II-III-studieprogram, i vilket tillägg av tolv veckors telaprevirbehandling till 24–48 veckors peginterferon alfa- och ribavirinbehandling visades kraftigt öka andelen patienter
som når SVR (sustained virological response), vilket i praktiken är liktydigt med utläkning av HCV-infektionen. I en
behandlingsnaiv population var andelen patienter som
nådde SVR med tillägg av tolv veckors telaprevirbehandling
74,7 %, att jämföra med 43,8 % för peginterferon alfa-2a och
ribavirin i kombination med placebo (observera att dessa
siffror skiljer sig något från dem som anges i produktresumén för Incivo, detta då de senare följer FDA:s analys där
SVR imputerats på basen av icke detekterat eller kvantifierbart virus från vecka 12 efter avslutad behandling och
framåt). Det har också visats att hos behandlingsnaiva patienter som når odetekterbart virus vecka 4–12 (eRVR) är
24 veckors total behandlingsduration lika effektiv som 48
veckors behandling. I fas III-programmet kvalificerade cirka
60 % av de behandlingsnaiva patienterna för detta. Baserat
på mellanstudiejämförelser kan slutsatsen att förkortad behandling är lika bra vid tidig respons enligt ovan även dras
för patienter med tidigare relaps efter behandling med peginterferon alfa och ribavirin.
I den pivotala studien hos behandlingserfarna som behandlades med telaprevir eller placebo i tolv veckor, och med
peginterferon alfa-2a och ribavirin i totalt 48 veckor, var
andelen tidigare relapsers som nådde SVR 83,4 % i telaprevirgruppen, mot 23,5 % i placebogruppen; bland tidigare
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
25
monogr afier
partial responders var andelen med SVR 59,2 % mot 14,8 %,
och hos tidigare null responders var andelen 29,2 % mot
5,4 % (för definitioner av responskategorier vid behandling
med peginterferon och ribavirin, se texten nedan samt Appendix). Alla dessa skillnader var höggradigt statistiskt signifikanta. I alla dessa patientgrupper med kompenserad leversjukdom ger tillägg av telaprevir således en stor och kliniskt
meningsfull ökad sannolikhet för SVR. Då telaprevir för
närvarande måste ges tillsammans med peginterferon alfa,
som är kontraindicerat för patienter med dekompenserad leversjukdom, har studier i denna population inte utförts.
Studier hos patienter med HCV/HIV co-infektion pågår.
Den viktigaste biverkan av telaprevir är hudreaktioner. I
placebokontrollerade fas II- och fas III-studier rapporterades allvarliga hudutslag (primärt eksematöst, med klåda
och på mer än 50 % av kroppsytan) hos 4,8 % av patienterna
som fick telaprevir jämfört med hos 0,4 % som bara fick
peginterferon alfa och ribavirin. Dryga tiotalet svåra hudreaktioner med systemiska symtom, inklusive tre möjliga fall
av Stevens-Johnsons syndrom, noterades. I fas III-programmet fanns en specificerad handläggningsplan för
hudreaktioner som innebar att flertalet patienter kunde
fortsätta med peginterferon alfa-2a och ribavirin även efter
det att telaprevir satts ut. Denna plan ligger till grund för
rekommendationerna i produktresumén beträffande handläggning av telaprevirassocierade hudreaktioner.
Tillägg av telaprevir till peginterferon alfa och ribavirin
förvärrar även den anemi som orsakas av dessa preparat med
cirka 10 g/L, en effekt som är reversibel när telaprevirbehandlingen avslutas. Därutöver är anorektalt obehag en för
telaprevir karaktäristisk biverkan.
I de flesta fall där en telaprevirbaserad behandling inte ger
utläkning selekteras en dominerande population av resistent
virus fram. Denna tenderar att revertera till vildtyp efter avslutad behandling. Det är ännu inte fullt klarlagt om sådan
selektion av resistens kommer att ge kliniska konsekvenser
vid framtida behandlingsförsök.
Läkemedelsverkets värdering
Telaprevir är, tillsammans med boceprevir, en av de två
första direktverkande antivirala substanserna mot hepatit C. Telaprevir är godkänt för behandling av HCV
genotyp 1, som är den globalt och i Sverige vanligaste
genotypen. Effekten av endast peginterferon och ribavirin i kombination är begränsad vid behandling av denna
genotyp; vanligen ses 40–50 % SVR i studier hos behandlingsnaiva patienter. Tillägg av telaprevir till existerande standardbehandling för hepatit C vid genotyp
1-infektion ger en kliniskt relevant ökad sannolikhet att
nå behandlingsmålet, SVR. Detta gäller för alla patientkategorier med kompenserad leversjukdom, även om
den absoluta sannolikheten för SVR är fortsatt relativt
liten i vissa subgrupper. Därutöver ger telaprevir möjlighet till förkortad total behandlingstid hos en betydande
andel av dem som är i behov av behandling, vilket är av
värde då peginterferon- och ribavirinbehandling är behäftad med uttalade biverkningar. Telaprevir utgör således ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen vid
genotyp 1-infektion.
26
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
Läkemedelsverkets värdering, forts.
Vid telaprevirbehandling tillkommer risk för ytterligare
biverkningar utöver dem som orsakas av peginterferon
och ribavirin. Detta gäller särskilt risken för hudutslag,
och förvärring av den anemi som följer på behandling
med peginterferon och ribavirin. Vad gäller risken för
svåra hudreaktioner, som i enstaka fall kan bli livshotande, är det väsentligt att de rekommendationer för
monitorering och handläggning som anges i produktresumén följs. Dessa ökade risker vägs dock upp av den
uttalat ökade behandlingseffekten med telaprevir, samt
möjligheten till kortare total behandlingstid.
Primär farmakodynamik
Telaprevir är en hämmare av hepatit C-virusets NS3/4Aproteas vars aktivitet är nödvändig för virusets replikation.
Telaprevir har IC50-värden mot genotyp 1a- och 1b-replikon
i submikromolära koncentrationer. Potensen mot genotyp
2-proteaset är i samma storleksordning som mot genotyp 1,
medan aktiviteten mot genotyp 3 och 4 är mindre. Trots
likartad antiviral potens mot subtyp 1a och 1b (vildtyp), är
den kliniska aktiviteten mot 1b bättre på grund av högre resistensbarriär. Telaprevir har in vivo endast utvärderats mot
andra genotyper än 1 i korttidsstudier, som visat varierande
resultat.
Farmakokinetik och interaktionspotential
med andra läkemedel
Telaprevir ska intas med föda. Proteinbindingsgraden är
cirka 70 % och halveringstiden i plasma vid steady state cirka
tio timmar. Telaprevir metaboliseras av CYP3A. Eliminationen av metaboliter är huvudsakligen biliär-fekal. Exponeringen påverkas inte nämnvärt av njurinsufficiens, men är
46 % lägre hos patienter med cirros och funktionsklass
Child-Pugh B. Adekvat dos till patienter med dekompenserad leversjukdom är inte bestämd, och telaprevir är för närvarande inte indicerat för behandling av sådana patienter.
Telaprevir är en stark hämmare av CYP3A och samtidig
administrering av ett antal läkemedel som metaboliseras via
CYP3A4 är kontraindicerad. Samtidig administrering av
potenta CYP3A4-inducerare resulterar i påtagligt minskad
exponering för telaprevir. Preparatet uppvisar således en
komplicerad interaktionspotential, och vid sambehandling
bör rekommendationer enligt produktresumén följas.
Sammanfattning av kliniska studier
Effekt
Dosval
Den rekommenderade dosen av telaprevir, 750 mg × 3, valdes för vidare utvärdering i första hand baserat på en korttids
monoterapistudie, där denna dos bland annat var effektivare
än 1 250 mg × 2.
monogr afier
Fas II-programmet
Telaprevirs relativt omfattande fas IIb-program inkluderade
tre studier i behandlingsnaiva,-104 (PROVE 1), -104EU
(PROVE 2) och -208, samt två i behandlingserfarna patienter, -106 (PROVE 3) och -107 (1–5). Telaprevirbehandling
i kombination med peginterferon alfa, med och utan ribavirin, undersöktes. Telaprevir administrerades i tolv respektive
24 veckor. Totala behandlingsdurationer från tolv till 48
veckor studerades. Huvudfynden var följande:
• Sambehandling krävs inte bara med peginterferon alfa,
utan även med ribavirin, då detta reducerar både frekvensen av virologisk svikt under pågående behandling
och risken för relaps.
• Total behandlingsduration i tolv veckor ökar sannolikt
SVR jämfört med peginterferon alfa-ribavirinbehandling i 48 veckor, men en total behandlingsduration av
24 till 48 veckor, beroende på tidig virologisk respons,
behövs för att maximera behandlingsresultatet vid telaprevirbaserad behandling i en oselekterad population.
• 24 veckors telaprevirbehandling hos behandlingserfarna gav inte bättre effekt än tolv veckors behandling i
-106-studien. Det faktum att en betydande andel av
tidigare non-responders sviktar med vildtyp eller låggradigt resistenta varianter efter det att telaprevirbehandlingsfasen fullbordats, vilket tydligt framgick i fas
III, talar dock för att tolv veckors behandling med telaprevir faktiskt kan vara i underkant vid dålig interferonrespons. Den viktigaste biverkan av telaprevir – rash – kan dock uppträda även efter tolv veckors
behandling.
• Kombination med peginterferon alfa-2b och ribavirin,
snarare än peginterferon alfa-2a, ger ungefär likartad
sannolikhet för SVR hos behandlingsnaiva, men färre
patienter når ”extended rapid virological response”
(eRVR) med peginterferon alfa-2b. Med detta nya begrepp avses odetekterbar HCV-RNA i plasma vecka 4
och vecka 12, vilket är ett kriterium för förkortad behandlingstid vid telaprevirbehandling.
De pivotala studierna
Fas III-programmet bestod av tre studier: -108 (ADVANCE), -111 (ILLUMINATE) och -216 (REALIZE).
I -108-studien randomiserades behandlingsnaiva patienter med genotyp 1-virus och kompenserad leversjukdom till
endera av tre armar:
1. T8/PR: Åtta veckors trippelbehandling med telaprevir,
peginterferon alfa-2a och ribavirin följt av 16 eller 40
veckors vidare behandling med peginterferon alfa-2a
och ribavirin, beroende på om eRVR uppnåddes eller ej.
2. T12/PR: Tolv veckors trippelbehandling följt av tolv
eller 36 veckors vidare behandling med peginterferon
alfa-2a och ribavirin, beroende av om eRVR uppnåddes
eller ej.
3. Pbo/PR: 48 veckors behandling med peginterferon
alfa-2a och ribavirin.
Behandlingsutfallet redovisas i Tabell I.
Båda telaprevirarmarmarna var statistisk signifikant
överlägsna placebo. Tolv veckors telaprevirbehandling gav
en högre SVR-frekvens. Därutöver sågs en ökad frekvens
svikt med dominerande vildtyp eller låggradigt resistenta
stammar efter utsättning av telaprevir i åttaveckorsarmen,
vilket indikerar otillräcklig behandlingsduration. Andelen
patienter som nådde eRVR var 59 % i T12/PR-armen. Hos
dessa var andelen med SVR 89 %. Bland patienter som inte
uppnådde eRVR var andelen med SVR 54 %.
Tabell I. Behandlingsutfall i -108-studien
(behandlingsnaiva).
T8/PR
(n = 364)
T12/PR
(n = 363)
Pbo/PR
(n = 361)
SVR (%)
68,7
74,7
43,8
Relaps (%)*
9,5
8,6
27,9
*nämnare är patienter med odetekterbart virus vid avslutad behandling
I -111-studien undersöktes huruvida en total behandlingstid
om 24 veckor var likvärdig med en total behandlingstid om
48 veckor hos tidigare behandlingsnaiva patienter som
nådde eRVR och förblev odetekterbara till behandlingsvecka
20. Studien hade ett non-inferiority-upplägg. Andelen patienter som uppnådde SVR var 92 % bland patienter som
randomiserades till 24 veckors behandling och 87,5 % hos
patienter som randomiserades till 48 veckor. Non-inferiority
för kortare behandling visades under en förspecificerad
marginal på –10,5 %. Andelen patienter med end-of-treatment-respons som fick relaps var 5,7 % respektive 2,6 %.
Denna studie visade således att förkortad totalbehandling
till 24 veckor hos behandlingsnaiva patienter som uppvisar
odetekterbart virus vecka 4 och vecka 12, är likvärdig med
48 veckors total behandling. Detta har inte demonstrerats
för behandlingserfarna patienter. För en diskussion om behandlingsduration hos tidigare relapsers, se nedan.
I -216-studien randomiserades patienter med genotyp
1-virus, kompenserad leversjukdom och tidigare behandlingserfarenhet med peginterferon och ribavirin till endera
av tre armar:
1. T12/PR48: Tolv veckors trippelbehandling följd av 36
veckors peginterferon alfa-2a och ribavirinbehandling.
2. T12(DS)PR48: Fyra veckors lead in med peginterferon
alfa-2a och ribavirin följd av tolv veckors trippelbehandling, och därefter 32 veckors fortsatt behandling
med peginterferon alfa-2a och ribavirin.
3. PR48: 48 veckors behandling med peginterferon alfa2a och ribavirin.
Patienterna kategoriserades som tidigare relapsers (odetekterbart virus vid avslutad behandling med peginterferon
och ribavirin, men därefter återkomst av detekterbart virus),
tidigare ”partial responders” (≥ 2 log10 nedgång i HCVRNA efter tolv veckors behandling med peginterferon alfa
och ribavirin men aldrig odetekterbart), eller tidigare null
responders (< 2 log10 nedgång i HCV-RNA efter tolv veckors
behandling). Utfallet var följande:
Tillägget av telaprevir till peginterferon alfa-2a och ribavirin var statistiskt signifikant överlägset i vardera kategorin
av tidigare responders. Det påvisades ingen ytterligare virologisk effekt med en lead in-period, med punktestimat till
fördel för endera strategi i de olika subgrupperna. Därutöver
bör noteras att de virologiska stoppreglerna var samma i
båda telaprevirarmarna, vilket skapade en potentiell bias till
fördel för lead in-strategin.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
27
monogr afier
Tabell II. Behandlingsutfall i -216-studien (patienter med tidigare relaps, partiell eller null respons vid behandling
med peginterferon och ribavirin).
Tidigare relapsers
SVR (%)
Tidigare ”partial responders”
SVR (%)
Tidigare ”null responders”
SVR (%)
T12/PR48
T12 (DS)/PR48
PR48
n = 145
n = 141
n = 68
83,4
87,9
23,5
n = 49
n = 48
n = 27
59,2
54,2
14,8
n = 72
n = 75
n = 37
29,2
33,3
5,4
Tabell III. Jämförelse av behandlingsutfall för behandlingsnaiva och patienter med tidigare relaps efter behandling
med peginterferon och ribavirin.
Population/Studie
T12/PR24
T12/PR48
Behandlingsnaiva
-108
-111
189/212 (89,2 %)
149/162 (92 %)
–
140/160 (87,5 %)
Tidigare relapsers
-106
-107
-216
25/28 (89,3 %)
24/24 (100 %)
–
–
–
91/95 (95,8 %)
Behandlingsduration styrd av tidig virologisk respons för
relapsers studerades inte i fas III-programmet. I fas II behandlades dock totalt 52 patienter med tidigare relaps och
eRVR med 24 veckors terapi, inklusive tolv veckors trippelbehandling, i en arm med fix duration i -106-studien, samt i
roll-over-studien -107, där behandlingens längd för dessa
patienter styrdes av tidig respons. Utfallen hos dessa patienter, i jämförelse med utfall för behandlingsnaiva patienter
med eRVR, och tidigare relapsers med eRVR som erhöll 48
veckors behandling i -216-studien var som följer.
Bland de totalt 52 patienterna med tidigare relaps och
eRVR som erhöll 24 veckors behandling i fas II-programmet,
nådde således 49 SVR. Detta i kombination med den mycket
höga SVR-frekvensen hos tidigare relapsers i -216-studien,
och det faktum att en betydande andel av de patienter som
nådde eRVR och behandlades i totalt 24 veckor i -108- och
-111-studierna hade varit relapsers om de randomiserats till
att bara få peginterferon alfa-2a och ribavirin (SVR-frekvensen i placeboarmen i -108-studien var 44 %, medan andelen
patienter som nådde eRVR i -108- och -111-studierna var
nästan 60 %), föranledde dock att den responsstyrda behandlingsalgoritmen extrapolerades även till tidigare relapsers.
Effekt och behandlingsduration hos patienter med cirros
-108-studien inkluderade knappt 70 patienter med cirros.
Hos behandlingsnaiva patienter med cirros (och kompenserad leversjukdom) var SVR-frekvensen i studiens tolv veckors
telaprevirarm 61,9 % hos patienter med cirros, att jämföra
med 75,4 % hos patienter utan cirros i samma arm, och med
33,3 % hos patienter med cirros i kontrollgruppen. I -216-
28
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
studien nådde patienter med cirros som tidigare haft relaps
SVR med nästan samma sannolikhet som tidigare relapsers
med mindre uttalad leverskada (> 80 %). Sannolikheten för
SVR hos tidigare ”partial responders” (34,4 %) och ”null
responders” (14,0 %) med cirros var dock klart lägre än hos
patienter i motsvarande tidigare responskategori som inte
klassificerats som cirrotiker. Bland patienter med cirros som
nådde SVR i -111-studien nådde 66,7 % SVR i 24-veckorsarmen att jämföra med 91,7 % i 48-veckorsarmen. Antalet cirrotiker med eRVR var dock blott 30 totalt, och skillnaden är
inte statistiskt signifikant på 95 %-nivån. På grund av denna
trend och då missad SVR kan antas ha allvarligare medicinska konsekvenser i denna subgrupp än hos patienter med
mindre uttalad leverskada, rekommenderas 48 veckors totalbehandling för alla patienter med cirros.
Patienter med HIV- eller HBV-co-infektion
Studier pågår på patienter med HIV/HCV-co-infektion.
Data saknas för närvarande för patienter med HBV-coinfektion.
Patienter med dekompenserad leversjukdom
Telaprevir är indicerat för sambehandling med peginterferon
alfa, som är kontraindicerat vid dekompenserad leversjukdom. Telaprevirbehandling har inte studerats vid detta tillstånd.
monogr afier
Säkerhet
Säkerhetsdatabasen från fas II-III-studierna omfattar drygt
1 800 patienter som erhållit telaprevirregimer om 8–24
veckor. 26 % var kvinnor, cirka 1,5 % var över 65 år, och 13 %
hade cirros. Andelen som avslutade hela behandlingen i
förtid (inklusive peginterferon alfa och ribavirin) var cirka
11 % i telaprevirgrupperna mot cirka 7 % i placebogrupperna.
Andelen som avslutade telaprevir/placebo var cirka 15 % i
telaprevirgrupperna mot 4 % i placeboarmarna. Omkring
5 % avslutade telaprevir på grund av exantemrelaterade problem, medan 2,5–3 % avslutade på grund av anemi.
Den viktigaste biverkan av telaprevir är således hudreaktioner. Exantem orsakade av telaprevir är i allmänhet kliande.
Det makroskopiska utseendet beskrivs som eksematöst, med
eller utan makulopapulära inslag. Mediantiden till debut av
hudreaktioner var ungefär en månad. Över 50 % av patienterna som behandlades med telaprevir utvecklade hudreaktioner, jämfört med 33 % av dem som erhöll placebo. I placebokontrollerade fas II- och fas III-studier rapporterades
allvarliga hudutslag (primärt eksematöst, med klåda och på
mer än 50 % av kroppsytan) hos 4,8 % av patienterna som fick
telaprevir som kombinationsbehandling jämfört med 0,4 %
som fick peginterferon alfa och ribavirin.
Drygt tio svåra hudreaktioner med systemiska symtom,
inklusive DRESS syndrom (Drug Rash with Eosinophilia
and Systemic Symptoms), inklusive tre möjliga fall av Stevens-Johnsons syndrom (frekvens < 0,1 %) noterades. I fas
III-programmet fanns en specificerad handläggningsplan
för hudreaktioner som innebar att flertalet patienter kunde
fortsätta med peginterferon alfa-2a och ribavirin även efter
det att telaprevir satts ut. Denna plan ligger till grund för
rekommendationerna i produktresumén beträffande handläggning av telaprevirassocierade hudreaktioner.
Tillägg av telaprevir förvärrar den peginterferon- och ribavirinassocierade anemin med cirka 10 g/L, en effekt som
är reversibel då telaprevirbehandlingen avslutas. Erytropoietinbehandling var i allmänhet inte tillåten i studierna och
erhölls endast av cirka 1 % av de behandlade patienterna.
Blodtransfusioner gavs till 4,6 % av patienterna randomiserade till telaprevir, att jämföra med 1,6 % av patienterna
randomiserade till kontrollarmarna. 1,9 % satte ut telaprevir
på grund av anemi. Ribavirindossänkning på grund av
anemi var inte förknippad med lägre sannolikhet för SVR.
Även trombocytnivåerna sjunker något vid tillägg av telaprevir till peginterferon alfa och ribavirin, medan neutrofilnivåerna inte påverkas nämnvärt.
En ytterligare för telaprevir karaktäristisk biverkan är
anorektalt obehag, klåda eller smärta. Denna biverkan leder
dock mycket sällan till utsättning.
För övrig biverkningsprofil av telaprevir hänvisas till
produktresumén.
Resistens
Liksom andra NS3/4A-hämmare selekteras vid behandling
med telaprevir för-existerande, resistenta HCV-varianter. I
telaprevirs utvecklingsprogram var det relativt ovanligt med
telaprevirnaiva patienter där telaprevirresistenta varianter
dominerade vid baseline (före behandling) (V36M, T54A
och R155K < 1 % och T54S 2,7 %). Dominerande resistens
vid baseline utesluter inte framgångsrik behandling med
telaprevir, peginterferon alfa och ribavirin. Inverkan av dominerande telaprevirresistenta varianter vid baseline är troligen störst hos patienter med dåligt behandlingssvar på interferon, som till exempel hos tidigare null responders.
Hos majoriteten av patienterna med virologisk svikt/relaps vid telaprevirbaserad behandling var HCV-varianter
med resistensmutationer detekterbara med populationssekvensering efter behandling. Patienter med HCV-genotyp 1a
uppvisade övervägande enkel- och kombinationsvarianter av
V36M och R155K, medan patienter med HCV-genotyp 1b
huvudsakligen uppvisade varianterna V36A, T54A/S och
A156S/T/V. Vid uppföljning upp till två år efter avslutad
behandling hade majoriteten av patienterna reverterat till
vildtyp vid populationssekvensering. Av 20 patienter som
analyserades med den känsligare metoden klonal sekvensering hade alla återfått en liknande sammansättning av HCVstammar som sågs vid baseline. De kliniska konsekvenserna
av selekterad HCV-resistens är ännu inte helt klarlagda.
På grund av gemensam receptor samt likartad resistensprofil bör telaprevir inte ges i kombination med boceprevir.
Appendix
Responstermer och kategorisering av tidigare behandlingssvar:
Null responder: Patient som vid behandling med peginterferon och ribavirin haft en nedgång i plasma HCV-RNA
efter tolv veckors behandling som var < 2log10.
Partial responder: Patient som vid behandling med peginterferon och ribavirin haft en nedgång i plasma HCV-RNA
efter tolv veckors behandling som var ≥ 2log10, men som inte
nått odetekterbart virus.
Relapser: Patient som haft odetekterbart virus vid avslutad behandling, men som återfått detekterbart HCV-RNA
efter det att behandlingen avslutat.
SVR: Sustained virological response. Odetekterbart virus
12–24 veckor efter avslutad behandling. I den överväldigande
majoriteten av fall motsvarar detta botad HCV-infektion.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser enligt
punkt 3 har inte granskats av Läkemedelsverket.
1.
2.
3.
European Public Assessment Report (EPAR).
Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.
Publicerade studier som ingått i utvärderingen:
McHutchinson et al. N Engl J Med 2009;360:1827–38.
Hezode et al. N Engl J Med 2009;360:1839–50.
Marcellin et al. Gastroenterology 2011;140:459–68.
McHutchison et al. N Engl J Med 2010;362:1292–1303.
Muir et al. Hepatology 2011;54:1538–46.
Jacobson et al. N Engl J Med 2011;364:2405.
Sherman et al. N Engl J Med 2011;365: 1014–24.
Zeuzem et al. N Engl J Med 2011;364;25.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
29
monogr afier
Victrelis (boceprevir)
ATC-kod: J05AE12
Kapsel, 200 mg
Merck Sharp and Dohme
Godkännandedatum: 2011-07-18. Central procedur.
Indikation
Victrelis är indicerat för behandling av kronisk hepatit C
genotyp 1-infektion, i kombination med peginterferon alfa
och ribavirin hos vuxna patienter med kompenserad leversjukdom, vilka är tidigare obehandlade eller inte har svarat
på tidigare behandling.
Victrelis måste administreras i kombination med peginterferon alfa och ribavirin.
Dosering
Den rekommenderade dosen av Victrelis är 800 mg × 3 peroralt tillsammans med föda. Administrering utan föda kan
associeras med en nettoförlust av effekten på grund av suboptimal exponering.
För rekommenderade behandlingsdurationer, se produktresumé.
Sammanfattning
Victrelis (boceprevir) är en hämmare av hepatit C-virusets
(HCV:s) NS3/4A-proteas, och är godkänt i kombination
med peginterferon alfa och ribavirin för behandling av kronisk hepatit C genotyp 1 hos patienter med kompenserad
leversjukdom. Godkännandet grundas på ett omfattande fas
II-III-studieprogram, i vilket tillägg av 24–44 veckors boceprevirbehandling till 28–48 veckors peginterferon alfa- och
ribavirinbehandling visades väsentligt öka andelen patienter
som nåde SVR (sustained virological response), vilket i
praktiken är liktydigt med utläkning av HCV-infektion.
I den pivotala studien i behandlingsnaiva patienter var
andelen patienter som nådde SVR 63,3–66,1 % i de bägge
behandlingsarmarna med boceprevir i kombination med
peginterferon alfa-2b och ribavirin, att jämföra med 37,7 %
hos dem som fick peginterferon alfa-2b och ribavirin tillsammans med placebo. I den pivotala studien hos behandlingserfarna patienter inkluderades tidigare relapsers och patienter
med tidigare ”partial response”, men inte patienter med tidigare ”null response”, vid behandling med peginterferon och
ribavirin (för definitioner av responskategorier, se text nedan,
samt Appendix). Bland tidigare relapsers var proportionen
som nådde SVR 68,6–74,8 % med boceprevir som tillägg till
standardbehandling, att jämföra med 29,4 % när bara peginterferon alfa-2b och ribavirin gavs. Bland tidigare partial
responders var SVR-nivåerna 40,4–51,7 % i boceprevirarmarna, att jämföra med 6,9 % för placebo. Dessa skillnader
var höggradigt statistiskt signifikanta.
I de olika studierna och behandlingsarmarna undersöktes
olika strategier för dosering av boceprevir och peginterferon
alfa-2b/ribavirin. Därutöver jämfördes responsstyrda be-
30
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
handlingsalgoritmer, där behandlingens längd avgörs av den
tidiga virologiska responsen, med totalt 48 veckors behandlingsduration oberoende av tidig respons. Dessa jämförelser
saknade i många fall tillräcklig statistisk styrka för att vara
konklusiva, och existerande indikationstext i termer av behandlingsdurationer är baserade på en sammanvägning av
tillgängliga evidens. I den pivotala studien av behandlingsnaiva patienter kvalificerade sig cirka 50 % av patienterna för
en förkortad behandling med 28 veckors total duration.
Tidigare null responders studerades inte i boceprevirs fas
III-program. På basen av behandlingsutfall i relation till
lead-in-respons (under fyra veckors initial peginterferon-alfa2b/ribavirinbehandling innan boceprevir sätts in) kunde
man dock konkludera att boceprevir visade kliniskt relevant
tilläggseffekt oavsett grad av inteferonrespons, varför indikationen även täcker null responders. Denna slutsats stöds av
data från PROVIDE, som utgör en pågående roll-over-studie
för patienter som inkluderades i de pivotala studierna
(P05216, P05101 och P05685), som ingick i kontrollarmarna och enbart behandlades med pegylerat interferon och
ribavirin, och som inte uppnådde SVR. Patienterna i PROVIDE erhöll fyra veckors behandling med pegylerat interferon och ribavirin följt av 44 veckors trippelbehandling med
pegylerat interferon, ribavirin och boceprevir. I en interimsanalys av 85 % av patienterna sågs att i gruppen med tidigare
null response var SVR 38 %.
Då boceprevir för närvarande måste ges tillsammans med
peginterferon alfa, som är kontraindicerat till dekompenserade patienter, har studier i denna patientkategori inte utförts. Studier hos patienter med HCV/HIV-co-infektion
pågår.
De viktigaste biverkningarna av boceprevir är anemi och
neutropeni, där tilläggseffekter ses till de välkända biverkningarna av peginterferon alfa och ribavirin. Boceprevir associerades med en ytterligare minskning av hemoglobinkoncentrationen, jämfört med vad som ses vid peginterferon- och
ribavirinbehandling, med cirka 10 g/L. Den verkliga aggraveringen av anemin är dock av allt att döma större och går
inte exakt att bedöma, då erytropoietinanvändning var tilllåten och extensiv. Dosjusteringar på grund av anemi förekom
dubbelt så ofta hos patienter som behandlats med kombinationen boceprevir med peginterferon alfa-2b och ribavirin
(26 %) jämfört med enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin (13 %). Erytropoietinanvändningen i boceprevirprogrammet var inte randomiserad, utan gavs enligt den behandlande läkarens bedömning.
Som en följd av detta har en prospektiv studie av anemihantering i samband med boceprevirbehandling genomförts.
Studien visar att SVR inte påverkas av huruvida patienten
behandlas med tillägg av erytropoietin eller genom en dossänkning av ribavirin.
monogr afier
Tillägg av boceprevir ökar den interferonassocierade neutropenin och trombocytopenin. Andelen patienter med
neutrofiler < 0,5 × 109 var 7 % bland de som behandlades
med boceprevir mot 4 % bland patienterna i kontrollgrupperna. I boceprevirs övriga biverkningsprofil noteras även
dysgeusi (dålig smakupplevelse).
I de flesta fall där en boceprevirbaserad behandling inte
ger utläkning selekteras en dominerande population av resistent virus fram. Denna tenderar att revertera till vildtyp
efter avslutad behandling. Det är ännu inte fullt klarlagt om
sådan selektion av resistens kommer att ge kliniska konsekvenser vid framtida behandlingsförsök.
Läkemedelsverkets värdering
Boceprevir är, tillsammans med telaprevir, en av de två
första direktverkande antivirala substanserna mot hepatit C. Boceprevir är godkänt för behandling av HCV
genotyp 1, som är den både globalt och i Sverige vanligaste genotypen. Peginterferon och ribavirin i kombination ger vid behandling av denna genotyp responsfrekvenser i en tidigare obehandlad population om 40–50 %.
Tillägg av boceprevir ger en kliniskt relevant ökad sannolikhet att nå behandlingsmålet, SVR. Detta gäller för
alla patientkategorier med kompenserad leversjukdom,
även om den absoluta sannolikheten för SVR fortsatt
torde vara relativt låg i vissa subgrupper. Därutöver ger
boceprevir möjlighet till förkortad total behandlingstid
hos en betydande andel patienter, vilket är av värde då
peginterferon- och ribavirinbehandling är behäftad
med uttalade biverkningar. Boceprevir utgör således ett
värdefullt tillägg till behandlingsarsenalen vid genotyp
1-infektion.
Vid boceprevirbehandling tillkommer risk för ytterligare biverkningar jämfört med den standardbehandling som ges i kombination. Detta gäller särskilt försämring av den anemi som förekommer vid behandling med
peginterferon och ribavirin. På grund av extensiv användning av erytropoesstimulerande substanser såsom
erytropoietin i de pivotala studierna, kan boceprevirs
effekt på blodbilden inte fullt ut bedömas. Inalles bedöms dock dessa risker vägas upp av nyttan i termer av
kraftigt ökad sannolikhet för SVR vid behandling av
hepatit C genotyp 1-infektion.
Primär farmakodynamik
Boceprevir är en hämmare av hepatit C-virusets NS3/4Aproteas vars aktivitet är nödvändig för virusets replikation.
Boceprevir har 50 % inhibitorisk koncentration (IC50) i replikonsystemet mot HCV genotyp 1a och 1b som är under 1
mikromolar. Trots likartad potens mot subtyperna -1a och
-1b är den kliniska aktiviteten mot den senare högre, vilket
beror på en högre resistensbarriär. I en enzymatisk assay var
potensen mot genotyp 2a- och 3a-proteasen i samma storleksordning som mot genotyp 1. Boceprevir har dock inte utvärderats för behandling av andra genotyper än 1.
Farmakokinetik och interaktionspotential
med andra läkemedel
Boceprevir måste administreras med föda och uppvisar
mättningsbar absorption med en mindre än dosproportionell ökning av exponering vid ökande doser. Proteinbindningsgraden är cirka 75 % och halveringstiden i plasma 3–4
timmar. Substansen metaboliseras via aldoketoreduktas
samt till en mindre del av CYP3A. Eliminationen av metaboliter sker huvudsakligen biliärt–fekalt. Inga dosjusteringar
är nödvändiga vid lever- eller njurinsufficiens.
Boceprevir är en stark hämmare av CYP3A och förväntas
därför uppvisa en stor potential för metabola läkemedelsinteraktioner. Vid sambehandling bör rekommendationer
enligt produktresumén följas.
Sammanfattning av kliniska studier
Effekt
Dosval och val av behandlingsstrategi
Den huvudsakliga dos-responsstudien för boceprevir var
P03659 (RESPOND-1), i vilken tidigare non-responders
till peginterferon-ribavirinbehandling randomiserades till
ett flertal olika doser i kombination med peginterferon alfa2b, med eller utan ribavirin. Denna studie avslutades i förtid
och alla kvarvarande patienter i studien erhöll den högsta
prövade dosen, 800 mg × 3, samt i tillämpliga fall tillägg av
ribavirin. Detta eftersom lägre doser och behandling utan
ribavirin visat otillräcklig virologisk effekt. Denna avbrutna
prövning är i övrigt svår att uttolka.
Den andra fas II-studien var P03523 (SPRINT-1) (1). I
denna prövning i behandlingsnaiva erhöll alla patienter boceprevir 800 mg × 3 (den sedermera registrerade dosen)
tillsammans med peginterferon alfa-2b och ribavirin. Patienterna randomiserades till 28 eller 48 veckors totalbehandling, med eller utan en fyra veckors ”lead-in-”period
med endast peginterferon alfa-2b och ribavirin. I övrigt administrerades alla tre preparaten under hela behandlingsperioden. Det fanns även en lågdos-ribavirinarm som visade
bristande virologisk effekt.
Användning av en lead-in-period gjorde det möjligt att
bedöma effekten av trippelbehandlingen som en funktion av
respons till peginterferon alfa-2b och ribavirin vid vecka 4.
Studien visade att patienter med ungefär < 3log10 nedgång i
HCV-RNA under lead-in-perioden hade högre sannolikhet
för SVR om de erhöll 48 veckors totalbehandling än om de
erhöll 28 veckors behandling. För patienter med ≥ 3log10
nedgång sågs ingen ökad effekt av en längre behandlingsduration. Dessa resultat låg till grund för de responsstyrda
behandlingsalgoritmerna som prövades i fas III.
En annan observation var en något lägre frekvens av virologisk svikt hos patienter som randomiserats till armar med
lead-in-period. Denna effekt var dock liten och icke statistiskt signifikant. Detta bidrog till att lead-in-förfarandet
användes i fas III-studierna. Det förblir dock oklart om
lead-in-perioden verkligen ökar den virologiska responsen
vid boceprevirbehandling.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
31
monogr afier
Tabell I. Behandlingsutfall i P05216 (ITT-populationen).
Boceprevir RGT (n = 368)
Boceprevir/PR48 (n = 366)
PR48
(n = 363)
SVR (%)
63,3
66,1
37,7
Relapse (%)*
9,3
9,1
22,2
*nämnare är patienter med odetekterbart virus vid avslutad behandling.
Tabell II. Behandlingsutfall hos patienter med TW 8 respons i respektive behandlingsarm, P05216.
Patienter med TW 8-24 respons
Boceprevir RGT (n = 162)
Boceprevir/PR48 (n = 161)
96,3
96,3
3,1
1,3
SVR (%)
Relapse (%)*
*nämnare är patienter med odetekterbart virus vid avslutad behandling.
Tabell III. Behandlingsutfall hos patienter som ej nått TW8 respons i respektive behandlingsarm, P05216.
Patienter som ej nått TW 8-24 respons
Boceprevir-RGT (n = 68)
Boceprevir/PR48 (n = 73)
SVR (%)
66,2
75,3
Relapse (%)*
13,5
14,1
*nämnare är patienter med odetekterbart virus vid avslutad behandling.
De pivotala studierna
De pivotala studierna för boceprevir är P05216 (SPRINT-2)
(2) och P05101 (RESPOND-2) (3).
I P05216 randomiserades behandlingsnaiva patienter till
endera av tre behandlingsarmar:
Boceprevir RGT (response guided therapy): Peginterferon alfa-2b och ribavirin i fyra veckor, följt av boceprevir,
peginterferon alfa-2b och ribavirin i 24 veckor. För patienter som uppvisade odetekterbart HCV-RNA vid
vecka 8 och fortsatt vid alla mättillfällen (TW 8–24 respons), avslutades behandlingen vid vecka 28. Patienter
som inte nådde TW 8–24 respons fortsatte med ytterligare 20 veckors behandling med peginterferon alfa-2b
och ribavirin (men ej boceprevir).
1. Boceprevir/PR48: Peginterferon alfa-2b och ribavirin i
fyra veckor, följt av boceprevir, peginterferon alfa-2b
och ribavirin i 44 veckor.
2. PR48: Peginterferon alfa-2b och ribavirin i 48 veckor.
Statistiskt signifikant överlägsenhet gentemot placebo
demonstrerades för båda boceprevirarmar.
Studien utgjorde även en jämförelse mellan olika behandlingsstrategier för två olika grupper av patienter – de som
nådde TW 8–24 respons och de som inte gjorde det. Andelen
patienter som uppnådde TW 8–24 respons och därigenom
var kvalificerade för förkortad behandling i P05216 var cirka
50 %. I tabellen nedan jämförs utfallet för dessa patienter i
RGT-armen med utfallet för patienter som uppnådde TW 8
respons och som randomiserats till 48 veckors totalbehandling (44 veckors trippelbehandling) oavsett tidig respons.
Det 95 %-iga konfidensintervallet för skillnaden i SVR
mellan 28 veckors och 48 veckors totalbehandling var –4,1
till 4,1 %. Således kunde ingen ytterligare effekt av behand-
32
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
ling bortom 28 veckor påvisas för behandlingsnaiva patienter
som uppnådde TW8 respons.
Utfallet för motsvarande jämförelse mellan patienter som
inte nådde TW 8 respons, och som inte avbrutit behandlingen
innan vecka 28, ser ut som följer. Alla patienterna i denna
jämförelse erhöll totalt 48 veckors behandling. Patienterna i
RGT-armen erhöll dock endast peginterferon alfa-2b och ribavirin under de sista 20 veckorna, till skillnad från patienterna i armen med fix behandlingsduration som erhöll trippelbehandling hela vägen efter lead-in-perioden.
Notabelt är att konfidensintervallet för skillnaden i SVR
mellan 24 och 44 veckors behandling med boceprevir (mot
bakgrund av 48 veckors total behandlingsduration) sträcker
sig från –24,4 till 6,3 %. Studien saknade således statistisk
styrka för att avgöra optimal duration av boceprevirbehandling hos patienter som inte uppnådde TW 8 respons. Punktestimatet är dock till fördel för en längre boceprevirbehandling än 24 veckor, och kompatibelt med en betydligt ökad
sannolikhet för SVR vid förlängd boceprevirbehandling.
Slutsatsen att behandlingsdurationen med boceprevir bör
vara längre än 24 veckor hos patienter som inte når TW 8
respons stöds av en ökad frekvens virologisk svikt under
månaden som följde boceprevirutsättningen.
I studien P05101 inkluderades behandlingserfarna patienter som tidigare haft relaps (odetekterbart virus vid avslutad behandling med peginterferon och ribavirin, men
därefter återkomst av detekterbart virus) eller som haft
”partiell respons” (≥ 2log10 nedgång i HCV-RNA vid vecka
12 av behandling med peginterferon alfa och ribavirin,
men ej nått odetekterbarhet). Tidigare ”null responders”
(< 2log10 nedgång av HCV-RNA vid vecka 12) inkluderades
inte i studien.
monogr afier
Patienterna randomiserades till endera av följande tre armar:
1. Boceprevir-RGT: Peginterferon alfa-2b och ribavirin i
fyra veckor, följt av boceprevir, peginterferon alfa-2b
och ribavirin i 32 veckor. För patienter som uppnådde
TW 8 respons och hade fortsatt odetekterbar HCVRNA avslutades behandlingen här. Patienter som inte
nådde TW 8 respons fortsatte med ytterligare tolv
veckors peginterferon alfa-2b och ribavirinbehandling
(men ej boceprevir).
2. Boceprevir/PR48: Peginterferon alfa-2b och ribavirin i
fyra veckor, följt av boceprevir, peginterferon alfa-2b
och ribavirin i 44 veckor.
3. PR48: Peginterferon alfa-2b och ribavirin i 48 veckor.
Båda boceprevirarmarna var statistiskt signifikant överlägsna behandling med enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin.
Vad gäller jämförelsen mellan de bägge boceprevirbehandlingsstrategierna var punktestimaten till fördel för 48veckorsarmen i båda tidigare respons-strata. När man, i
analogi med analysen ovan av den pivotala studien i behandlingsnaiva, betraktar patienter som uppnått TW8 respons
(och således förkortad behandling till 36 veckor) för sig, och
därutöver endast inkluderar patienter som faktiskt erhållit
minst 36 veckors behandling, såsom är lämpligt vid en analys
av non-inferiority-karaktär, ser jämförelsen mellan 36 och
48 veckors totalbehandling ut som följer.
I detta stratum var skillnaden i SVR statistiskt signifikant
till förmån för 48 veckors total behandling. Som väntat i en
situation där kortare terapi inte ger likvärdig effekt, orsakades
skillnaden av en högre relapse-frekvens vid kortare behandling. Det 95 %-iga konfidensintervallet för ökningen i relapsefrekvens vid förkortad behandling sträckte sig från 0,3 till
16,8 % till förmån för den längre behandlingen. Relapse sågs
i liknande frekvens hos tidigare relapsers och tidigare ”partial
responders” som fick förkortad behandling.
Vad gäller patienter som inte uppnådde TW 8 respons och
som erhöll minst 36 veckors behandling, såg utfallen i de båda
boceprevirarmarna ut enligt tabellen nedan. Notera att
skillnaden i behandling här är att patienterna i RGT-armen
endast fick peginterferon alfa-2b och ribavirin under de sista
tolv veckorna av behandlingen, medan de övriga erhöll trippelterapi under denna tid.
Vid denna jämförelse sågs således ingen fördel med att
fortsätta boceprevirterapi bortom 32 veckors behandling.
Det bör dock noteras att antalet patienter är litet och att
formell non-inferiority för kortare jämfört med längre boceprevirbehandling inte har visats.
Tabell IV. Behandlingsutfall i P05101 (ITT-populationen), uppdelat på tidigare relapsers och tidigare ”partial
responders”.
Boceprevir-RGT
Boceprevir/PR48
PR48
n = 105
n = 103
n = 51
68,6
74,8
29,4
n = 57
n = 58
n = 29
40,4
51,7
6,9
Tidigare relapsers
SVR (%)
Tidigare ”partial responders”
SVR
Tabell V. Behandlingsutfall i P05101, patienter med TW8 respons som erhållit minst 36 veckors behandling.
Patienter med TW 8 respons (och som erhållit
minst 36 veckors behandling)
Boceprevir-RGT
(n = 71)
Boceprevir/PR48 (n = 73)
SVR (%)
88,7
97,3
Relapse (%)*
10,1
0
*nämnare är patienter med odetekterbart virus vid avslutad behandling.
Tabell VI. Behandlingsutfall i P05101, patienter som ej nått TW 8 respons och som erhållit minst 36 veckors
behandling.
Patienter som ej nått TW 8 respons och som
behandlats i minst 36 veckor
Boceprevir-RGT (n = 35)
Boceprevir/PR48 (n = 40)
SVR (%)
80,0
72,5
Relapse (%)*
17,6
19,4
*nämnare är patienter med odetekterbart virus vid avslutad behandling.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
33
monogr afier
Tabell VII. Behandlingsutfall hos patienter med < 1 log10 nedgång i HCV-RNA vid vecka 4 (slutet av lead-in) i studie
P05216 (behandlingsnaiva).
Nedgång i HCV-RNA vid vecka 4
SVR n/N (%)
Boceprevir-RGT
Boceprevir/PR48
PR48
< 0,5 log10
13/47 (28)
11/37 (30)
0/25 (0)
0,5–1 log10
14/50 (28)
25/58 (43)
3/58 (5)
Indikationen för boceprevir hos tidigare ”null responders”
Som nämnts studerades inte tidigare ”null responders” i
boceprevirs fas III-program. Likväl bedömdes att boceprevir
har tilläggseffekt över peginterferon alfa-2b och ribavirin
även i denna patientkategori. Denna slutsats möjliggjordes
av att en lead-in-period användes i de pivotala studierna.
Det är en självklarhet att en behandlingsnaiv population
innehåller alla strata av framtida responsmönster till peginterferon alfa och ribavirin. Som framgår av tabellen var den
överlägsna effekten av boceprevirtillägg tydlig även hos de
patienter som har allra sämst interferonrespons. Via extrapolering antogs detta fynd även vara relevant för patienter
med faktisk erfarenhet av ”noll-respons” på behandling med
peginterferon alfa och ribavirin. På grund av osäkerhet om
optimal behandlingsduration valdes att rekommendera trippelbehandling i 44 veckor efter lead-in till tidigare ”null responders”, om patienten tolererar detta.
Sedermera har data från PROVIDE-studien som rekryterade patienter som randomiserades till placebogrupperna i
studie P05216, P05101 och P05685, tillkommit (4). Patienterna behandlades med trippelbehandling i 44 veckor efter
fyra veckor lead-in. Bland tidigare null responders, varav
3/52 hade cirros, nådde 38 % SVR.
Effekt och behandlingsduration hos patienter med cirros
I P05216-studien (behandlingsnaiva) behandlades totalt
drygt 50 patienter med cirros. Punktestimaten för respons i
boceprevirarmarna var 31 % (boceprevir-RGT) samt 42 %
(boceprevir/PR48), jämfört med 46 % i PR48-armen.
Punktestimatet bland kontrollarmens 13 cirrotiker är oväntat högt, och högre än i hela kontrollgruppspopulationen.
P05101 (behandlingserfarna) inkluderade 49 patienter med
cirros, varav 39 erhöll boceprevir i endera armen. Punktestimatet för SVR var klart högre i 48-veckorsarmen med boceprevir än i RGT-armen (77 % mot 35 %; 0 % i PR48-armen).
Det ringa antalet patienter med cirros gjorde att optimala
behandlingsdurationer för denna grupp inte kunde fastställas. Därutöver hade resultat från telaprevirprogrammet indikerat att förkortad behandling till cirrotiker med tidig virologisk respons kanhända inte är lika bra som en längre
behandling. Slutligen antogs att missad SVR har potentiellt
störst medicinska konsekvenser i denna grupp. På denna
grund rekommenderas i produktresumén en total behandlingsduration på 48 veckor, inklusive 44 veckors trippelbehandling, med den reservationen att boceprevirbehandlingen
kan tvingas avbrytas tidigare om bristande tolerabilitet föreligger.
34
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
Patienter med HIV- eller HBV co-infektion
Studier pågår hos patienter med HIV/HCV co-infektion.
Data saknas för närvarande för patienter med HBV coinfektion.
Patienter med dekompenserad leversjukdom
Boceprevir är indicerat för sambehandling med peginterferon alfa, som är kontraindicerat vid dekompenserad leversjukdom. Boceprevirbehandling har inte studerats vid detta
tillstånd.
Säkerhet
Cirka 2 000 patienter behandlades med boceprevir i fas IIIII programmet, i kombination med peginterferon alfa och
ribavirin. 40 % var kvinnor, cirka 2 % var över 65 år, och cirka
7 % hade cirros. Andelen patienter som avslutade hela behandlingen på grund av biverkningar var ungefär samma för
boceprevir och för placebo (12–13 %).
De viktigaste biverkningarna av boceprevir är anemi och
neutropeni, där tilläggseffekter ses till de välkända biverkningarna av peginterferon alfa och ribavirin. Anemi observerades hos 49 % av de försökspersoner som behandlades med
kombinationen av boceprevir tillsammans med peginterferon alfa-2b och ribavirin, jämfört med 29 % av de försökspersoner som behandlades med enbart peginterferon alfa-2b
och ribavirin. Boceprevir associerades med en ytterligare
minskning av hemoglobinkoncentrationen, med cirka
10 g/L. Det verkliga tillägget till anemin är dock av allt att
döma större och går inte exakt att bedöma, då erytropoietinanvändning var tillåten och extensiv i studierna. Dosjusteringar på grund av anemi förekom dubbelt så ofta hos patienter som behandlats med kombinationen boceprevir med
peginterferon alfa-2b och ribavirin (26 %) jämfört med enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin (13 %).
Erytropoietinanvändningen i boceprevirprogrammet var
inte randomiserad, utan gavs enligt den behandlande läkarens bedömning. En randomiserad studie som undersökte
effekten av anemihantering har visat att SVR inte påverkas av
huruvida patienten fick tilläggsbehandling med erytropoietin eller fick dosen ribavirin reducerad (5).
I kliniska prövningar var andelen försökspersoner som
fick erytropoesstimulerande agens för behandling av anemi
43 % (667/1 548) av försökspersonerna i behandlingsgrupperna innehållande boceprevir jämfört med 24 % (131/547)
av försökspersoner som fick enbart peginterferon alfa-2b och
ribavirin. Majoriteten av försökspersonerna med anemi med
hemoglobinnivåer ≤ 100 g/L, fick erytropoietin eller lik-
monogr afier
nande läkemedel. Andelen försökspersoner som fick transfusion för behandling av anemi i behandlingsgrupperna
innehållande boceprevir var 3 % jämfört med < 1 % av försökspersonerna som fick enbart peginterferon alfa-2b och
ribavirin. Att notera är att en patient i boceprevirprogrammet som erhöll erytropoesstimulerare drabbades av PRCA
(pure red cell aplasia), en känd komplikation till behandling
med erytropoesstimulerare. Säkerheten för erytropoesstimulerare som adjuvant till hepatit C-behandling bedöms
som ej fullt klarlagd.
Tillägg av boceprevir ökar på den interferonassocierade
neutropenin och trombocytopenin. Andelen patienter med
neutrofiler < 0,5 × 109 var 7 % bland patienter behandlade
med boceprevir mot 4 % bland patienter i kontrollgrupperna. Boceprevir var associerat med en ökad risk för allvarliga eller livshotande infektioner. En mellanstudie-jämförelse indikerar att risken för allvarlig neutropeni och infektioner
kan vara större när boceprevir kombineras med peginterferon alfa-2a jämfört med -2b.
I boceprevirs övriga biverkningsprofil noteras dysgeusi
(dålig smakupplevelse). För en vidare beskrivning av boceprevirs biverkningsprofil hänvisas till produktresumén.
Resistens
Liksom andra NS3/4A-hämmare selekteras vid behandling
med boceprevir för-existerande, resistenta HCV-varianter.
Sådana kunde upptäckas genom populationsekvensering
hos 7 % av patienter vid baseline. Förutom hos de patienter
som hade allra sämst interferonrespons kunde ingen tydlig
effekt av detta ses på behandlingsutfall.
De vanligaste resistenta varianterna som sågs vid behandlingssvikt var aminosyrasubstitutionerna V36M och R155K
hos försökspersoner infekterade med genotyp 1a-virus och
T54A, T54S, A156S och V170A hos försökspersoner infekterade med genotyp 1b-virus. En pågående långtidsuppföljning indikerar att hos majoriteten av de patienter som selekterat fram en population där resistenta varianter är
detekterbara med populationssekvensering, så återgår populationen till vildtyp, mätt med samma metod, inom två års
uppföljning. De kliniska konsekvenserna av selekterad
HCV-resistens är ännu inte helt klarlagda.
På grund av gemensam receptor samt likartad resistensprofil bör boceprevir inte ges i kombination med telaprevir.
Appendix
Responstermer och kategorisering av tidigare behandlingssvar:
Null responder: Patient som vid behandling med peginterferon och ribavirin haft en nedgång i plasma HCV-RNA
efter tolv veckors behandling som var < 2log10.
Partial responder: Patient som vid behandling med peginterferon och ribavirin haft en nedgång i plasma HCV-RNA
efter tolv veckors behandling som var ≥ 2log10, men som inte
nått odetekterbart virus.
Relapser: Patient som haft odetekterbart virus vid avslutad behandling, men som återfått detekterbart HCV-RNA
efter det att behandlingen avslutats.
SVR: Sustained virological response. Odetekterbart
virus 12–24 veckor efter avslutad behandling. I den överväldigande majoriteten av fall motsvarar detta botad HCVinfektion.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser enligt
punkt 3 har inte granskats av Läkemedelsverket.
1.
2.
3.
European Public Assessment Report (EPAR).
Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.
Publicerade studier som ingått i utvärderingen.
Kwo et al. Lancet 2010;376:705–16.
Poordad et al. N Engl J Med 2011;364:1195–1206.
Bacon et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17.
Bronowicki, et al. #011, 47th Annual Meeting of the European Association
for the Study of the Liver, Barcelona, Spain, 2012.
Poordad et al. #1419 , 47th Annual Meeting of the European Association
for the Study of the Liver, Barcelona, Spain, 2012.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
35
monogr afier
Nevanac (nepafenak) – ny indikation
ATC-kod: S01BC10
Ögondroppar, suspension, 1 mg/mL
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Godkännandedatum: 2012-01-09. Central procedur.
Indikation, dosering
Nevanac är avsett till vuxna för
• förebyggande och behandling av postoperativ smärta
och inflammation i samband med kataraktkirurgi
• reduktion av risk för postoperativt makulaödem i samband med kataraktkirurgi hos patienter med diabetes.
För förebyggande och behandling av smärta och inflammation är dosen 1 droppe Nevanac i konjunktivalsäcken i
det påverkade ögat (ögonen) 3 gånger dagligen med början
dagen före kataraktoperationen och fortsatt under dagen för
operation och upp till 21 dagar av den postoperativa perioden baserat på läkarens bedömning. En extra droppe bör
tillföras 30 till 120 minuter före operationen.
För reduktion av risk för makulaödem efter kataraktkirurgi
hos patienter med diabetes är dosen 1 droppe Nevanac i konjunktivalsäcken i det påverkade ögat (ögonen) 3 gånger dagligen
med början dagen före kataraktoperationen och fortsatt under
dagen för operation och upp till 60 dagar av den postoperativa
perioden baserat på läkarens bedömning. En extra droppe bör
tillföras 30 till 120 minuter före operationen.
Sammanfattning
Nevanac, som sedan tidigare är godkänt för att förebygga
och behandla postoperativ smärta och inflammation i samband med kataraktkirurgi, har nu godkänts för att reducera
risken för postoperativt makulaödem i samband med kataraktkirurgi hos patienter med diabetes.
Nevanac innehåller nepafenak som penetrerar genom
hornhinnan in i ögat. I ögonvävnader såsom ciliarkropp och
näthinna omvandlas nepafenak till amfenak, ett NSAID.
Prekliniska studier indikerar att topikalt applicerat nepafenak når och har en antiinflammatorisk effekt i ögats bakre
segment.
Sammanfattning av kliniska studier
Nevanac studerades i tre randomiserade, dubbelmaskerade
och kontrollerade studier varav en pivotal vehikelkontrollerad studie som inkluderade patienter med icke-proliferativ
diabetesretinopati. I dessa studier inkluderades 472 patienter som skulle kataraktopereras, varav cirka 65 % var
kvinnor.
I den pivotala studien (n = 263, 1:1) administrerades
nepafenak tre gånger dagligen under tre månader med start
dagen före operationen. Efter tre månader utvärderades andelen patienter med makulaödem definierat som en trettioprocentig ökning av makulas centrala tjocklek jämfört studiestart (primärt utfallsmått). Viktiga sekundära och
explorativa utfallsmått inkluderade utvärderingar av andelen
36
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
patienter vars synskärpa hade försämrats med mer än fem
bokstäver (en rad på en ETDRS-baserad syntavla) jämfört
med synskärpan sju dagar efter operationen, samt andelen
som förbättrats med mer än 15 bokstäver (tre rader) jämfört
med den preoperativa synskärpan (Tabell I).
Medelförändringen i synskärpa mellan postoperativ dag
7 och studiens slut var liten och utan någon relevant skillnad
mellan grupperna. Den kliniska nyttan observerades i form
av en 15 % högre andel av Nevanacbehandlade patienter som
uppnådde en relevant postoperativ synförbättring jämfört
med den preoperativa synskärpan.
Behandling med Nevanac reducerade andelen patienter
med makulaödem jämfört med placebo oberoende av svårighetsgraden av diabetesretinopati. Inga betydande skillnader noterades mellan kön och åldersgrupper.
Huvudsyftet med den första stödjande studien (n = 149,
1:1:1) var att utvärdera långtidssäkerheten av Nevanac i
jämförelse med ögondroppar innehållande ketorolak (4 mg/
mL) eller vehikel i en bredare patientpopulation utan diabetiska ögonförändringar. I denna studie värderades effekten
post hoc och samtliga patienter fick också postoperativ behandling med topikalt prednisolon (1 mg/mL, 4 gånger
dagligen). Detta innebär att värdet av studien är begränsat
ur ett effektperspektiv.
Den andra stödjande studien jämförde förekomst av
postoperativt makulaödem mellan Nevanac och ögondroppar med fluorometolon (1 mg/mL) hos 60 japanska patienter (1:1) utan diabetesretinopati. Efter fem postoperativa veckor hade 14 % av Nevanacbehandlade patienter,
jämfört med 82 % av fluorometolonbehandlade patienter,
makulaödem enligt Miyakes klassificering med fluorescensangiografi (p < 0,001). Val av en mer potent kortikosteroid som jämförelsepreparat, en längre behandlingstid samt
etablerade utfallsmått kunde ha ökat värdet av studien.
Den rekommenderade längden av behandlingen baseras
på att en ytterligare nytta inte kunde ses efter de första 60
dagarnas behandling.
Biverkningar sågs hos ungefär 2 % av de Nevanacbehandlade diabetespatienterna. De var som tidigare rapporterats i
huvudsak lokala och inkluderade punktuell keratit, ögonsmärta, dimsyn, ögonklåda och torra ögon. Inga allvarliga
biverkningar rapporterades i den pivotala studien. Dock var
denna studie begränsad till 125 patienter som behandlats i
60 dagar eller längre och det noteras att det finns rapporter
om att topikala NSAID, i sällsynta fall, kan ge en ökad risk
för allvarliga hornhinnebiverkningar hos diabetespatienter.
Långvarig användning eller överdriven dosering av topikala
NSAID har också rapporterats orsaka nedbrytning i form av
förtunning och sårbildning av hornhinnans epitellager hos
vissa patienter. Om tecken på hornhinnesår uppstår i samband med behandlingen ska Nevanac omedelbart utsättas.
monogr afier
Tabell I. Pivotal studie. Andel patienter med makulaödem samt synförändringar månad 3.
1
2
Vehikel n/N (%)
Nevanac n/N (%)
p-värde
Makulaödem
21/126 (17)
4/125 (3)
< 0,001
Synförlust med > 5 bokstäver1
14/122 (12)
7/124 (6)
0,102
Synförbättring med > 15 bokstäver 2
52/124 (42)
71/125 (57)
0,019
Månad 3 jämförd med 7 dagar efter operationen.
Månad 3 jämförd med preoperativ synskärpa.
Tabell II. Säkerhetsstudie. Andel patienter med makulaödem och synförändring månad 3.
Makulaödem
Vehikel n/N (%)
Nevanac n/N (%)
Ketorolak n/N (%)
5/48 (10)
0/51 (0)
1/50 (2)
0,155
0,112
4/50 (8)
4/47 (8)
0,081
0,104
30/51 (59)
25/48 (52)
0,162
0,470
P-värde jämfört vehikel
Synförlust med > 5 bokstäver1
9/44 (20)
P-värde jämfört vehikel
Synförbättring med > 15 bokstäver 2
21/47 (45)
P-värde jämfört vehikel
1
2
Månad 3 jämförd med 7 dagar efter operationen.
Månad 3 jämförd med preoperativ synskärpa.
Läkemedelsverkets värdering
Patienter med diabetesretinopati har en förhöjd risk att
utveckla synstörande, och potentiellt synhotande, makulaödem efter kataraktkirurgi. Nevanac är den första
ögondroppsberedning som visats minska risken för
postoperativa makulaödem hos denna patientgrupp.
Jämfört placebo sågs en klinisk nytta med behandlingen,
framför allt i form av en 15 % högre andel av Nevanacbehandlade patienter som uppnådde en relevant postoperativ synförbättring tre månader efter operationen jämfört med den preoperativa synskärpan. Denna fördel
måste dock vägas mot att det kan finnas en ökad risk för
allvarliga hornhinnebiverkningar vid en långvarig användning av topikala NSAID. Sammantaget bedöms
behandling med Nevanac ha ett värde för att minska
risken för postoperativa makulaödem med efterföljande
risk för synnedsättning hos denna patientgrupp.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
European Public Assessment Report (EPAR).
European Public Assessment Report – Nevanac http://www.emea.europa.
eu/docs/en_GB/document_library/EPAR _-_Assessment_Report_-_Variation/human/000818/WC500122742.pdf
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
37
monogr afier
Zinforo (ceftarolinfosamil)
ATC-kod: J01DI02
600 mg pulver till koncentrat för infusionsvätska, lösning
Astra Zeneca AB
Godkännandedatum: 2012-08-23. Central procedur.
Indikation
Zinforo är godkänt på indikationerna komplicerade hud- och
mjukdelsinfektioner samt samhällsförvärvad pneumoni.
För detaljer se godkänd SPC.
Mikrobiologiska egenskaper
Zinforo innehåller ceftarolinfosamil som är ett nytt betalaktamantibiotikum, tillhörande gruppen cefalosporiner. Ceftarolinfosamil metaboliseras till den aktiva substansen ceftarolin. Zinforo är den första cefalosporinen som även har
aktivitet mot meticillinresistenta stafylokocker (främst Staphylococcus aureus – MRSA). Liksom andra betalaktamantibiotika hämmar ceftarolin cellväggssyntesen genom att
binda till penicillinbindande proteiner. I motsats till tidigare
godkända cefalosporiner har det även relativt hög affinitet
till de förändrade målproteinerna vid betalaktamresistens
hos MRSA.
MIC-data för meticillinkänsliga stafylokocker ligger normalt på 0,25–0,5 mg/L medan känsligheten för MRSA är
något lägre (MIC90 = 1–2 mg/L). Vid godkänd dosering
(600 mg som ges var tolfte timme som infusion under en
timme) visar PK/PD-data att tiden över lägsta inhiberande
koncentration (T > MIC) är tillräcklig för att täcka stammar
≤ 1 mg/L och detta värde fastställdes som brytpunkt för
känslighet. I de kliniska studierna av hudinfektioner hade vissa
individer infektioner orsakade av MRSA med MIC upp till
2 mg/L; dessa fall var dock inte kopplade till terapisvikt.
Även Streptococcus pneumoniae uppvisar ett känslighetsmönster med något lägre känslighet för stammar med nedsatt
känslighet för penicillin (PNSP) än för PC-känsliga stammar. Streptokockerna är dock generellt känsligare än stafylokocker. Samtliga kliniska isolat som presenterats från fas
III-studierna av pneumoni hade MIC < 0,12 mg/L, vilket är
under brytpunkten 0,25 mg/L.
Ceftarolin är inte aktivt mot enterobakterier som producerar betalaktamaser med utvidgat spektrum (ESBL), karbapenemaser eller metallobetalaktamaser.
Sammanfattning av kliniska studier
Effekt
Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner
Godkännandet baserades på två pivotala randomiserade och
dubbelblindade studier. I båda dessa studier (som inkluderade cirka 700 patienter vardera) var vankomycin och aztreonam komparatorläkemedel (vankomycin 1 g, som infusion
över 60 minuter, plus aztreonam 1 g, var tolfte timme).
Zinforo gavs i dosen 600 mg, som infusion över 60 minuter,
var tolfte timme. Behandlingen pågick i 5–14 dagar. Patienter med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner, det vill
38
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
säga med infektioner involverande djupa vävnader där mer
omfattande kirurgi krävdes, större abscesser, infekterade sår
eller djup och utbredd cellulit, inkluderades. Även patienter
med diabetes mellitus och patienter med perifer vensjukdom
med cellulit eller abscess enligt vissa specifikationer inkluderades i studierna. Exklusionskriterierna omfattade bland
annat mer än 24 timmars antibiotikaterapi inom 96 timmar
före randomisering och patogener resistenta mot vankomycin/aztreonam inklusive infektioner som visats eller misstänkts vara orsakade av anaerober, svampar, parasiter eller
pseudomonasarter. Även vissa andra sjukdomar/skador exkluderades, till exempel infektiös artrit, bitskador och
tredje gradens brännskador liksom patienter med gravt
nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 mL/minut).
Studiepopulationen bedömdes vara representativ för målgruppen. Av de patienter som inkluderades i studierna hade
30–35 % djup utbredd cellulit, 30–40 % större abscess, 15 %
infekterade sår och 8 % infekterade brännsår. 1–7 % och
6–9 % var patienter med diabetes mellitus respektive med
perifer vensjukdom med infektion i underben. Patienterna
var av olika etniskt ursprung. Cirka 60 % var män.
Den dos som gavs (600 mg givet som infusion under en
timme två gånger dagligen) var den enda dos som studerades
i kliniska studier. En PK/PD-analys visar att denna dos är
tillräcklig för stammar med känslighet på upp till 1 mg/L
(räknat på tid över MIC för fri fraktion: > 55 % av dosintervallet). Teoretiskt sett bör på grund av substansens korta
halveringstid (cirka 2,5 timme) längre T > MIC erhållas med
samma dos givet uppdelat på flera gånger per dygn eller som
infusion över längre tid vid behandling av stammar med
lägre känslighet.
Primärt undersöktes effekten avseende klinisk utläkning
(total utläkning eller förbättring så att ingen ytterligare
antibiotikaterapi ansågs nödvändig), utvärderat 7–20 dagar
efter sista dos. Effekten utvärderas i jämförelse med komparatorn (vankomycin + aztreonam). En långtidsuppföljning
gjordes vid 21–45 dagar efter sista dos. För den kliniskt
evaluerbara populationen visades ceftarolin ha minst lika
god effekt som komparatorn i båda studierna (Tabell I).
Även bakteriologiskt behandlingsresultat studeras i de
båda studierna. Minst en patogen påvisades hos 75 % respektive 76 % av patienterna i de båda studierna. Av dessa var 32 %
MRSA och 43 % metacillinkänsliga Staphylococcus aureus
(MSSA) i studie 1 respektive 30 % MRSA och 52 % MSSA i
studie 2. Det var ingen skillnad i behandlingsresultat beroende på resistensmönstret hos stafylokocker i dessa studier.
En subgruppsanalys av olika typer av sjukdomsmönster
visade jämförbara resultat mellan grupperna oberoende av
sjukdomens svårighetsgrad. Det var dock få patienter med
bakteremi som inkluderades. Tjugotvå av 26 patienter med
bakteremi i testgruppen svarade på behandling.
monogr afier
Tabell I. Behandlingssvar för den kliniskt evaluerbara populationen med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner.
Respons:
Klinisk utläkning
Ceftarolin
n (%)
Vankomycin + azitromycin
n (%)
Skillnad
(95 % konfidensintervall)
Studie 1
288 (91,1)
280 (93,3)
–2,2 (–6,6; 2,1)
Studie 2
271 (92,2)
269 (92,1)
0,1 (–4,4; 4,5)
Tabell II. Behandlingssvar för den kliniskt evaluerbara populationen med samhällsförvärvad pneumoni.
Respons:
Klinisk utläkning
Ceftarolin
n (%)
Ceftriaxon
n (%)
Skillnad
(95 % CI)
Studie 1
194 (86,6)
183 (78,2)
8,4 (1,4; 15,4)
Studie 2
193 (82,1)
166 (77,2)
4,9 (–2,5; 12,5)
Samhällsförvärvad pneumoni
Godkännandet baserades på två pivotala randomiserade och
dubbelblindade studier. I dessa studier utvärderades totalt
1 153 akut sjuka patienter (Pneumonia severety-index; PORTklass III–IV) med röntgenkonfirmerad pneumoni. De inkluderade patienterna var av båda könen och hade en medelålder
av 61 år (20–25 % var äldre än 75 år). Cirka 70 % hade ensidig
lunginflammation och cirka 60 % var av PORT-klass III (bedömdes sannolikt i behov av kortvarig sjukhusvistelse). Den
dominerande patogenen var S. pneumoniae.
Zinforo administrerades som infusion över en timme i
dosen 600 mg två gånger dagligen och jämfördes med ceftriaxon (1 g givet som 30 minuter infusion en gång dagligen).
Behandlingen pågick i 5–7 dagar. Patienter med allvarlig underliggande lungsjukdom exkluderades liksom bland annat
patienter med HIV eller kreatininclearance ≤ 30 mL/minut.
Det primära effektmåttet var klinisk utläkning i jämförelse
med komparatorn mätt dag 8–15. Dessutom utvärderades
bland annat återfallsfrekvens (mätt dag 21–45). För den kliniskt evaluerbara populationen visades ceftarolin ha likvärdig
effekt som komparatorn i båda studierna (Tabell II).
En subgruppsanalys visar att resultaten inte avviker i patienter > 75 år eller med PORT-klass IV. Patienter där
S. pneumoniae eller S. aureus påvisats vid inklusion uppvisade
inte heller avvikande resultat. Av 21 fall som diagnostiserades
med bakteremi i testgruppen svarade 15 på behandling. Den
mikrobiologiska utläkningen motsvarade den kliniska. Inga
återfall registrerades. Dock undersöktes inte specifikt patienter
med streptokocker med nedsatt penicillinresistens och det
finns därför inga kliniska data som bekräftar effekten i dessa
bakterier även om in vitro-data indikerar att känsligheten för
dessa normalt ligger under brytpunkten för effekt.
Säkerhet
Säkerhetsbedömningen baseras på en population av cirka
1 700 individer som fått minst en dos ceftarolinfosamil. De
flesta av dessa var patienter i fas III-studierna och behandlades
i medeltal i 6–8 dagar. Över 90 % av dessa patienter fullföljde
behandlingen. De vanligaste rapporterade biverkningarna var
illamående, diarré, huvudvärk, sömnproblem och klåda. Cirka
25 % av patienterna hade lindriga besvär medan 4–7 % rapporterades som allvarliga. Diarré orsakad av Clostridium difficile noterades som en möjlig allvarlig risk vid behandling och
kommer att följas upp i den riskhanteringsplan som fastställdes
vid godkännandet. Där noteras även risk för överkänslighetsreaktioner, risk för cefalosporinrelaterad anemi och antibiotikaresistens.
Eftersom krampanfall noterades i djurstudier (vid doser
betydligt högre än de som är terapeutiska) bör patienter med
epilepsi och liknande underliggande sjukdomar behandlas
med försiktighet.
Ceftarolin elimineras i njuren (dock utan aktiv sekretion).
Data från fas III-studierna visar att dosen kan minskas till
400 mg med oförändrat doseringsintervall till patienter med
kreatininclearance > 30 till ≤ 50 mL/minut. Data för patienter
med kraftigt nedsatt eller terminal njursjukdom (inklusive
dialyspatienter) saknas. Eftersom levermetabolismen är begränsad krävs inga dosjusteringar till patienter med nedsatt
leverfunktion. Ceftarolin har heller inte affinitet till viktiga
transportproteiner varför risken för läkemedelsinteraktioner
är låg.
Det finns inga data från barn under 18 år och heller inga
data från vissa svårt sjuka patientgrupper såsom patienter med
nedsatt immunförsvar, svår sepsis/septisk chock, nekrotiserande fasciit, perirektal abscess och patienter med omfattande
brännskador.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
39
monogr afier
Läkemedelsverkets värdering
Zinforo (ceftarolinfosamil) är det första betalaktamantibiotikum som in vitro hämmar MRSA. Kliniskt ses även
tillfredsställande effekt på komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner orsakade av MRSA och Zinforo bedöms
därför vara ett värdefullt tillskott vid behandling av sådana infektioner, särskilt med tanke på den gynnsammare säkerhetsprofilen jämfört med andra antibiotika
med effekt mot MRSA. Dock är patientunderlaget för
litet för att vara bedömbart när det gäller de allra svårast
sjuka patienterna (till exempel de med bakteremi/sepsis
och/eller kraftigt nedsatt immunförsvar). Det kvarstår
även osäkerhet avseende behandling av de MRSA som
har lägst känslighet.
För indikationen samhällsförvärvad pneumoni bedöms Zinforo inte tillföra något nytt i jämförelse med
på marknaden förekommande cefalosporiner. Studierna
visar något bättre resultat för Zinforo jämfört med
komparatorn ceftriaxon men denna skillnad bedöms
inte kliniskt relevant.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Mer
information och utredningsrapport (EPAR) finns tillgänglig på
den europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.
ema.europa.eu.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2012 finns på
www.lakemedelsverket.se
40
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
monogr afier
Veterinärmedicinska läkemedel
Atopica (ciklosporin)
ATC-kod: QL04AD01
Oral lösning, 100 mg/mL
Novartis Healthcare A/S
Godkännandedatum: 2012-02-02. Decentral procedur.
Indikation, dosering
Symtomatisk behandling av kronisk allergisk dermatit hos
katt.
Den rekommenderade dosen av ciklosporin är 7 mg/kg
kroppsvikt (0,07 mL oral lösning per kg) som initialt ska ges
dagligen. Doseringsfrekvensen ska därefter minskas beroende på svaret.
Sammanfattning av kliniska studier
Atopica innehåller ciklosporin som är en immunsuppressiv
substans och finns sedan tidigare godkänd som kapslar för
behandling av kroniska manifestationer av atopisk dermatit
hos hund. Ciklosporin har antiinflammatorisk och klådstillande effekt vid behandling av allergisk dermatit. Det är
visat att ciklosporin företrädesvis hämmar aktiveringen av
T-lymfocyter vid antigenstimulering genom att minska
produktionen av IL-2 och andra T-cellsderiverade cytokiner.
Ciklosporin har också förmåga att hämma den antigena
funktionen hos hudens immunsystem. Dessutom blockerar
det nybildning och aktivering av eosinofiler, keratinocyternas cytokinproduktion, funktionerna hos de Langerhanska
cellerna, degranulering av mastcellerna och följaktligen frisättningen av histamin och proinflammatoriska cytokiner.
Effekt
Två placebokontrollerade fältstudier omfattande totalt 318
katter med diagnostiserad dermatit (miliär dermatit, exkoriation på huvud eller hals, självinducerad alopeci eller
eosinofila plack i kombination med klåda) genomfördes i
Europa och Nordamerika. I den första studien ingick 100
katter och daglig behandling med 2,5 och 7 mg ciklosporin/kg under sex veckor jämfördes med en obehandlad
kontrollgrupp. Det primära effektmåttet var en klassning av
sjukdomsgrad på en angiven skala genom en sammanvägning av kliniska symtom. Resultaten visade en statistiskt
signifikant skillnad mellan behandlad grupp (7 mg/kg) och
kontrollgrupp i sjukdomsgrad, klåda och antal områden
med skadad hud. Medelvärdet förbättrades med 62 % i den
behandlade gruppen jämfört med 23 % i kontrollgruppen.
Antalet fall som klassades som allvarlig dermatit minskade
signifikant bland katter som behandlades med ciklosporin
(från 52 % till 15 %) jämfört med kontrollgruppen (från 51 %
till 44 %). Efter sex veckors behandling bedömdes 62 % av
katterna som behandlats med ciklosporin vara obesvärade av
klåda medan motsvarande andel i den obehandlade kon-
trollgruppen var 34 %. Ingen statistiskt signifikant skillnad i
resultat sågs mellan gruppen som behandlades med 2,5 mg
ciklosporin/kg och kontrollgruppen.
I den andra fältstudien ingick 218 katter och daglig behandling med ciklosporin (7 mg/kg) under sex veckor
jämfördes med en obehandlad kontrollgrupp. En statistiskt
signifikant skillnad i sjukdomsgrad och klinisk förbättring
till fördel för katter som behandlades med ciklosporin visades. Medelvärdet förbättrades med 65 % i den behandlade
gruppen jämfört med 10 % i kontrollgruppen. Även klåda
bedömdes som lindrigare i den behandlade gruppen och
antalet områden med skadad hud var statistiskt signifikant
lägre än i kontrollgruppen. Överlag var resultaten från de
båda fältstudierna likartade och visade på en kliniskt relevant
effekt av behandling jämfört med placebo.
Båda fältstudierna följdes upp i studier där möjligheten
till dosjustering utvärderades genom att behandlingsintervallet ökades till varannan dag eller två gånger per vecka i de
fall där ett svar på behandling hade uppnåtts. Efter tre månader hade behandlingsintervallet ökats för 131 av totalt
180 katter (73 %) med bibehållen behandlingseffekt. Då
ingen kontrollgrupp användes i dosjusteringsstudierna finns
ingen utvärdering i jämförelse med spontanläkning, och
effekten vid behandlingstid längre än 4,5 månader har inte
studerats. Behandlingsresultatet ska även utvärderas regelbundet och längsta möjliga doseringsintervall eftersträvas.
Behandlingens längd anpassas efter svaret och kan avbrytas
när de kliniska symtomen är under kontroll. Om kliniska
symtom uppträder på nytt ska behandlingen återupptas med
daglig dosering.
Säkerhet
I de kliniska studierna sågs biverkningar hos upp till 24 % av
katterna som behandlats med den rekommenderade dosen
ciklosporin (7 mg/kg dagligen). Dessa bestod främst av
gastrointestinala störningar såsom kräkning, diarré, inappetens och salivering, men även förändringar i blodbilden
(lymfopeni, neutropeni och mild anemi), påverkat allmäntillstånd och viktförlust kunde noteras. Biverkningarna var
övergående och krävde inte behandling eller försvann spontant efter utsättande av behandlingen. Enstaka djur drabbades
av allvarliga biverkningar i form av påverkat allmäntillstånd,
viktförlust, lymfopeni, hypertyreoidism, förhöjda leverenzymer och FIP. Biverkningar förekom oftare vid daglig dosering
än när behandling gavs med längre intervall.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
41
monogr afier
Vid upprepad administrering av 24 mg/kg (mer än tre
gånger den rekommenderade dosen) i 56 dagar eller av upp
till 40 mg/kg (mer än fem gånger den rekommenderade
dosen) i sex månader sågs biverkningar i form av lös/mjuk
avföring, kräkningar, lätt till måttlig ökning av absoluta
lymfocyter, fibrinogen och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) samt lätt ökning av blodsockernivån och reversibel gingivahypertrofi. Frekvensen och graden av dessa symtom var dosberoende. Vid tre gånger den rekommenderade
dosen dagligen i nästan sex månader sågs EKG-förändringar
(retledningsstörningar) i mycket sällsynta fall. Dessa var
övergående och åtföljdes inte av några kliniska symtom. Vid
fem gånger den rekommenderade dosen uppträdde enstaka
fall av kraftigt påverkat allmäntillstånd, inappetens, lindrig
dehydrering och föga eller ingen avföring. En katt utvecklade
malignt lymfom efter behandling med fem gånger den rekommenderade dosen.
På grund av ciklosporins hämmande effekter på immunförsvaret ska det inte användas till katter med FeLV- eller
FIV-infektion eller till katter med maligna eller progredierande maligna sjukdomar i anamnesen. Vaccination med
både levande och avdödade vaccin ska inte heller göras under
behandlingen eller under en period av två veckor före eller
efter behandling. Katter som är seronegativa för T. gondii
riskerar att utveckla klinisk toxoplasmos om de smittas under
behandling. I fall av klinisk toxoplasmos eller annan allvarlig
systemisk sjukdom ska behandlingen med ciklosporin sättas
ut och lämplig behandling påbörjas. Ciklosporin påverkar
även halten cirkulerande insulin och kan ge upphov till hyperglykemi varför katter med diabetes mellitus inte bör behandlas.
Säkerheten för ciklosporin har inte studerats hos avelshannar eller hos dräktiga eller lakterande honkatter och användning till dessa djur rekommenderas endast då nyttan
bedöms överväga riskerna med behandling. Laboratoriestudier på försöksdjur med doser som medför maternell toxicitet
(30 mg/kg kroppsvikt hos råtta och 100 mg/kg kroppsvikt
42
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
hos kanin) påvisade embryo- och fetotoxiska effekter av ciklosporin, vilket visade sig i form av ökad pre- och postnatal
mortalitet och minskad fostervikt i samband med försenad
skelettutveckling. I det vältolererade dosområdet (upp till
17 mg/kg kroppsvikt hos råtta och upp till 30 mg/kg
kroppsvikt hos kanin) saknade ciklosporin embryoletala eller
teratogena effekter. Ciklosporin passerar placentabarriären
och utsöndras i mjölk hos försöksdjur. Behandling av lakterande katter bör därför undvikas.
Läkemedelsverkets värdering
Ciklosporin är ett nytt behandlingsalternativ vid kronisk
allergisk dermatit hos katt. I en begränsad grupp katter
där annan behandling inte har gett tillfredsställande
resultat utgör Atopica ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen. Djurens välbefinnande ökar genom den
minskning av klåda och andra kliniska symtom som verifierats i studier men behandlingen betraktas som
symtomatisk och avläkning kan inte förväntas. Eftersom
biverkningar är vanligt förekommande och potentiellt
allvarliga ska ett så långt doseringsintervall som möjligt
eftersträvas och behandlingsresultatet utvärderas regelbundet.
Referenser
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser enligt punkt 2
har inte granskats av Läkemedelsverket.
1.
2.
Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.
Publicerade studier som ingått i utvärderingen.
monogr afier
Cardalis vet. (benazepril + spironolakton)
ATC-kod: QC09BA07
Tabletter, 2,5/20, 5/40 och 10/80 mg
Ceva Santé Animale
Godkännandedatum: 2012-07-23. Central procedur.
Indikation, dosering
För behandling av hjärtsvikt orsakad av kronisk degenerativ
klaffinsufficiens hos hund (vid behov kombinerat med diuretika).
För oral administrering. Cardalis tabletter ska administreras till hund en gång dagligen med en dos på 0,25 mg
benazeprilhydroklorid/kg kroppsvikt och 2 mg spironolakton/kg kroppsvikt.
Sammanfattning av kliniska studier
Farmakologi
Cardalis är en fast kombination av två substanser: benazepril
och spironolakton.
Benazepril är en prodrug som metaboliseras till den aktiva substansen benazeprilat. Benazeprilat är en selektiv
ACE-hämmare, vilken förhindrar omvandlingen av inaktivt
angiotensin I till aktivt angiotensin II och därmed även
minskar syntesen av aldosteron. Således reduceras effekter
som medieras av angiotensin II och aldosteron, inklusive
vasokonstriktion av både artärer och vener och renal retention av natrium och vatten.
Spironolakton (och dess aktiva metaboliter, t.ex. kanrenon) påverkar i samma fysiologiska system genom att blockera aldosteronreceptorn och verkar därmed additivt till benazeprilat. Det är framför allt effekten på hjärt-kärlsystemet
som anses viktig för den kliniska effekten i kombination
med benazepril, medan påverkan på renal retention av natrium och vatten är kliniskt mindre betydelsefull även om
den går att påvisa i experimentella studier.
Dosen 0,25 mg benazepril respektive 2 mg/kg spironolakton motsvarar den godkända dosen för produkter innehållande substanserna i singelformulering (Fortekor med
generika respektive Prilactone). För benazepril är 0,25 mg/
kg den normaldos som rekommenderas inledningsvis.
Dosen benazepril kan behöva ökas till 0,5 mg/kg men i de
fall där den högre dosen behövs kan inte Cardalis användas
då detta skulle innebära att spironolakton överdoseras.
Effekt
Godkännandet baseras på att behandling med Cardalis
motsvarar den hos Fortekor (benazepril) och Prilactone
(spironolakton) givet samtidigt. En bioekvivalensstudie
visar att upptaget av de båda substanserna motsvarar det för
Fortekor respektive Prilactone. Varken Cmax (högsta uppmätta koncentration av aktiv substans) eller AUC (totala
exponeringen) skiljer sig mellan Cardalis och de två referensprodukterna givna samtidigt.
Bedömningen att det är motiverat att ha de två substanserna som fast kombination baseras på en retrospektiv analys
av de data som låg till grund för godkännandet av Prilactone
(central procedur 2007). I dessa studier ingick 222 hundar
varav 109 behandlades med benazepril. Åttio av dessa hundar behandlades med spironolakton/placebo tillsammans
med benazepril med den dos som godkänts för Cardalis. En
retrospektiv analys av dessa fall (41 spironolakton/benazepril jämfört med 39 placebo/benazepril) visade att överlevnaden var längre i den grupp som behandlades med kombinationen. Resultaten från analyser likt denna är svåra att
bedöma men data ger stöd för att det finns ett behov av
samtidig behandling med spironolakton hos vissa hundar
som står på behandling med benazepril.
Säkerhet
Säkerheten för kombinationen motsvarar den hos benazepril
och spironolakton givet samtidigt. I en toleransstudie bedömdes säkerheten vid användning av Cardalis som generellt
god. Dock finns risk för kaliumretention varför behandling
av djur med hyperkalemi, hyponatremi eller hypoadrenokorticism är kontraindicerad. Behandlingen ska heller inte
kombineras med NSAID på grund av risk för njurskador. Då
såväl benazepril som spironolakton är embryotoxiskt ska
inte dräktiga djur behandlas, och spironolaktons antiandrogena effekt gör det olämpligt att använda vid laktation och
till växande djur.
Läkemedelsverkets värdering
Vid sidan av diuretika (furosemid) används ofta kombinationer av läkemedel vid hjärtsvikt för att minska belastningen på hjärta och kärlsystem. För hundar som
bedömts ha ett behov av en ACE-hämmare i normaldos
kombinerat med spironolakton utgör Cardalis ett
praktiskt alternativ då behandlingen kan genomföras
med ett läkemedel istället för två. Läkemedelsverket
rekommenderar dock att separata produkter som innehåller spironolakton respektive ACE-hämmare används
initialt för att möjliggöra inställning av dosen.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
2.
EPAR (http://www.ema.europa.eu).
Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
43
monogr afier
Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid) – ny indikation
ATC-kod: QC06A A07
Tablett 2,5 mg
Novartis Healthcare A/S
Godkännandedatum: 2012-05-04. Central procedur (skiljedomsärende).
Indikation, dosering
Katt
Reducering av proteinuri vid kronisk njursjukdom.
Administreras oralt en gång dagligen med minimidosen
0,5 mg (intervall 0,5–1,0) benazeprilhydroklorid/kg kroppsvikt.
Sammanfattning av kliniska studier
Bakgrund
Benazeprilhydroklorid är en prodrug som hydrolyseras in
vivo till den aktiva metaboliten benazeprilat. Benazeprilat är
en selektiv ACE-hämmare vilken förhindrar omvandlingen
av inaktivt angiotensin I till aktivt angiotensin II och därmed
även minskar syntesen av aldosteron. Således reduceras effekter som medieras av angiotensin II och aldosteron, inklusive vasokonstriktion av både artärer och vener och renal retention av natrium och vatten. Fortekor vet. finns sedan
tidigare godkänt för behandling av hjärtsvikt hos hund men
nu har en ny indikation för katt godkänts: reducering av
proteinuri vid kronisk njursjukdom (Chronic kidney disease,
CKD). Katter med kronisk njursjukdom uppvisar ofta proteinuri och det är visat att proteinuri är en prognostisk markör
för överlevnad och en minskning av proteinurin tros kunna
bromsa förloppet av sjukdomen.
Effekt
Grundläggande farmakokinetiska och farmakodynamiska
egenskaper hos benazepril vid behandling av katter undersöktes i laboratoriestudier. I en studie tillämpades en försöksmodell där njursvikt inducerades i friska katter genom
att njurarnas volym reducerades kirurgiskt. Vid behandling
med benazepril i sex till sju månader sågs en sänkning av
glomerulärt kapillärtryck, ökning av glomerulär ultrafiltrationskoefficient, bibehållen filtrationshastighet i enskilda
glomeruli i kvarvarande nefroner samt en sänkning av systemisk hypertension jämfört mot placebo. Effekterna var dock
blygsamma och spontant tillfrisknande bland katterna komplicerade tolkningen av data. Inga betydande förändringar
sågs i farmakokinetiska parametrar efter långtidsbehandling
med benazepril, och även om försöksmodellen inte fullt
återspeglade förutsättningarna vid spontan njursjukdom hos
katt anses det rimligt att dra slutsatsen att dosjustering vid
olika grad av nedsatt njurfunktion inte är nödvändig.
En placebokontrollerad fältstudie omfattande totalt 193
katter med spontan njursjukdom genomfördes i Europa.
Katterna som ingick i studien hade kronisk njursjukdom
grad 3 eller högre enligt kriterier fastslagna av International
44
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
Renal Interest Society (IRIS). Vid en jämförelse mot placebo
kunde ingen skillnad i den primära effektvariabeln överlevnad visas. När man istället gjorde en statistisk analys av de
djur som hade en initial protein/kreatinin-kvot i urinen
(UPC) ≥ 1,0 (fyra djur i behandlad grupp och nio djur i
kontrollgruppen), vilket klassas som proteinuri enligt IRIS,
var medianskillnaden för överlevnad stor (484 dagar jämfört
mot 124 dagar) till fördel för behandlade djur men nådde
inte statistisk signifikans. I hela försöksgruppen fanns små
men statistiskt signifikanta skillnader i proteinuri och UPC
mellan behandlade djur och kontrollgruppen. Skillnaderna
var tydligast i de djur som hade initial UPC ≥ 1,0, och avseende UPC var skillnaden mot placebo statistiskt signifikant
(p = 0,0372). En positiv effekt av behandling sågs även avseende aptit hos dessa djur, och skillnaden var statistiskt signifikant jämfört med placebo (p = 0,017). Dessa data bedömdes
inte ensamma som tillräckliga för godkännande då den statistiska analysen gjordes post hoc och antalet djur var litet. I
nytta-riskbedömningen togs dock även hänsyn till den
mångåriga kliniska erfarenheten av behandling av njursvikt
hos katt med ACE-hämmare. Då påverkan på överlevnad
inte kunde ses begränsades godkännandet till behandling av
proteinuri.
Säkerhet
Två laboratoriestudier med totalt 72 katter genomfördes där
behandling med upp till 20 mg benazepril/kg (motsvarande
20 gånger den rekommenderade dosen) gavs dagligen i 28
dagar. Inga betydande eller dosrelaterade kliniska symtom
eller patologiska fynd gjordes förutom lindrig hypertrofi/
hyperplasi av juxtaglomerulära celler i njurarna bland de
katter som fick 10 eller 20 mg/kg.
Förutom data från kliniska studier finns erfarenhet från
utbredd klinisk användning i andra länder vilken visar på en
låg biverkningsfrekvens (0,0066–0,037 %) vid behandling
med benazepril av katter med kronisk njursjukdom. I flera
fall är det svårt att avgöra om reaktionerna är ett resultat av
behandlingen eller grundsjukdomen då många katter som
behandlats var relativt allvarligt sjuka. De vanligaste biverkningarna som rapporterats är kräkning, slöhet, inappetens
och diarré.
På grund av ACE-hämmares möjliga initiala hypotensiva
effekt ska Fortekor inte ges till katter med hypotension,
hypovolemi, hyponatremi eller akut njursvikt. I de fall då
nedsatt perfusion i njuren föreligger ska detta korrigeras
innan behandling med benazepril påbörjas då ACE-hämmare kan orsaka akut njursvikt hos dessa djur när glomerulär
filtration blockeras som ett resultat av hämning av angioten-
monogr afier
sin II. Benazepril har även demonstrerats ha en teratogen effekt
i råtta och vid behandling av honkatter har minskad vikt av
ovarier visats. Behandling med benazepril ska därför inte göras
under dräktighet eller laktation.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
2.
Fortekor: Article 34 referral – Annex II (http://www.ema.europa.eu).
Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.
Läkemedelsverkets värdering
Detta är den första ACE-hämmaren som godkänns för
behandling av proteinuri vid kronisk njursjukdom hos
katt. Den kliniska dokumentationen är bristfällig och
godkännandet begränsas till katter med kronisk njursjukdom och samtidig proteinuri. Någon fördel med
behandling av katter med lindrig njursjukdom och
kronisk njursjukdom utan samtidig proteinuri har inte
kunnat visas. Avseende säkerhet finns en lång erfarenhet av behandling av katter med benazepril och behandlingen är inte förknippad med några allvarliga säkerhetsproblem.
Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
45
monogr afier
Prascend (pergolidmesilat)
ATC-kod: QN04BC02
Tablett, 1 mg
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Godkännandedatum: 2012-08-02. Ömsesidig procedur.
Indikation
För symtomatisk behandling av hypofysär pars intermediadysfunktion (PPID) (Cushings syndrom) hos häst.
Dosering
En komplett beskrivning av rekommenderad dosering finns i
produktresumén.
Sammanfattning
Startdosen är 2 µg pergolid/kg kroppsvikt (doseringsintervall: 1,3 till 2,4 µg/kg kroppsvikt), en gång dagligen. Enligt
studier från publicerad litteratur är den vanligaste, genomsnittliga dosen 2 µg pergolid/kg kroppsvikt med ett intervall
från 0,6–10 µg pergolid/kg kroppsvikt (0,25 mg–5 mg total
daglig dos per 500 kg häst). Dosen ska sedan titreras utifrån
det individuella svaret som fastställts genom monitorering av
hypofysfunktion och klinisk förbättring. Livslång behandling är att förvänta för denna sjukdom.
De flesta hästar svarar på behandling och stabiliseras vid
en genomsnittlig dos på 2 µg pergolid/kg kroppsvikt. Klinisk förbättring med pergolid kan förväntas inom 6 till 12
veckor. Efter 4 till 6 veckors behandling ska behandlingen
utvärderas. I de fall ingen eller otillräcklig förbättring har
skett kan dosen ökas med 0,5 mg var fjärde till var sjätte
vecka. I enstaka fall kan upp till 5 mg pergolid per dygn behövas per 500 kg häst, men det är ovanligt. Vid tecken på
dosintolerans ska behandlingen stoppas i 2 till 3 dagar och
återupptas med halva den tidigare dosen. Dosen kan sedan
åter titreras upp med 0,5 mg ökning varannan till var fjärde
vecka.
Efter stabilisering ska regelbunden klinisk undersökning
och test av hypofysfunktionen genomföras var sjätte månad.
Om inte någon uppenbar behandlingsrespons kan ses, ska
diagnosen ifrågasättas.
Sammanfattning av kliniska studier
Bakgrund
Hypofysär pars intermediadysfunktion (PPID) hos häst är
en störning i den normala hämningsmekanismen för utsöndring av adrenokortikotropt hormon (ACTH) från hypofysen.
Ökad mängd ACTH ger upphov till ökad glukokortikoidproduktion i binjurarna, vilket orsakar de kliniska sjukdomstecken som ses hos drabbade hästar. Pergolid är en dopaminagonist som återställer hämningen av ACTH-utsöndringen
genom att påverka dopaminkänsliga neuron i hypothalamus.
46
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
Tecken på PPID är olika kombinationer av hypertrikos, polyuri/polydipsi, muskelatrofi, onormal fettfördelning, kroniska
infektioner, fång och hyperhidros. Diagnosen ställs genom
att väga samman kliniska sjukdomstecken med resultat av kliniskt kemiska tester. De vanligaste diagnostiska testerna är
bestämning av perifer ACTH-koncentration eller bestämning
av dexametasonhämning av kortisolproduktionen.
Sjukdomen är ovanlig hos yngre och medelålders hästar.
Däremot finns en publicerad studie som anger att störningar
i hypofysfunktionen förekommer hos upp till cirka 20 % av
hästar som är äldre än 15 år (1).
Effekt
Godkännandet av Prascend baseras till stor del på data från
publicerade, okontrollerade studier där effekten av pergolid
beskrivits hos hästar med PPID. De flesta studierna är retrospektiva eller föreligger som konferensrapporter och omfattar få djur. Gemensamt för studierna är att de subjektiva kliniska sjukdomstecknen förbättras. Däremot kan effekten på
ACTH-nivåer och dexametasonhämningstest variera mellan
olika individer.
Inför godkännandet genomfördes en okontrollerad prospektiv studie avseende effekten av pergolid hos 122 hästar
som diagnosticerats med PPID. Utvärderingen av behandlingsresultaten gjordes med hjälp av mätresultat från ACTHeller dexametasonhämningstest samt ett indexsystem för
hirsutism, polyuri/polydipsi, muskelatrofi, hyperhidros och
onormal fettfördelning. Efter 180 dagars behandling ansågs
78 % av hästarna vara förbättrade avseende antingen minst en
indexerad parameter i kombination med normaliserat svar på
dexametsonhämningstest/minskad ACTH-nivå, eller kraftigt förbättrade avseende indexerade parametrar. För att en
häst skulle anses förbättrad fick ingen indexerad parameter
ha försämrats. Både dexametsonhämningstestet och ACTHnivåerna var signifikant förbättrade efter 180 dagars behandling. Index för hirsutism, polyuri/polydipsi, muskelatrofi,
hyperhidros och onormal fettfördelning visade en minskande
trend över tid.
Säkerhet
Hur väl pergolid tolereras har undersökts i en kontrollerad
studie med 32 friska hästar. Hästarna behandlades i 6 månader med placebo eller 4, 6 eller 8 µg pergolid/kg kroppsvikt
och dygn. Doseringarna omfattade inte den högsta angivna
doseringen på 10 µg pergolid/kg kroppsvikt. Det motiverades med att det bedöms som ovanligt att någon häst behöver
så hög dosering, och att i de fall då det anses nödvändigt ska
noggrann uppföljning göras. I studien rapporterades lägre
monogr afier
hjärtfrekvens i de behandlade grupperna jämfört med placebogruppen. Statistiskt signifikanta förändringar sågs också i
kroppstemperatur och kliniskt kemiska laboratorietester,
men dessa bedömdes inte vara av klinisk betydelse.
Biverkningar är ovanligt förekommande men följande
har rapporterats: svettning, kolik, CNS-påverkan, avmagring, minskad aptit och lös avföring. Hos två ston som behandlades under dräktighet sågs dessutom förlängd dräktighet och minskad mjölkproduktion (dopaminagonister
hämmar utsöndringen av prolaktin). Om biverkningar
uppkommer ska dosen justeras.
Rapporterade biverkningar av Prascend från behandlade
hästar i Europa är få (färre än 1 promille av behandlade
hästar). Pergolid har avregistrerats för human användning i
USA, då substansen anses kunna orsaka fibros i hjärtklaffarna. Detta har inte rapporterats hos häst.
Läkemedelsverkets värdering
Prascend är det första veterinärmedicinska läkemedlet
för behandling av PPID hos häst och utgör därmed ett
förstahandsval vid behandling. Behandlingseffekten av
pergolid är huvudsakligen beskriven i okontrollerade
studier, där de flesta omfattar få djur. Emellertid är resultaten samstämmiga och ger stöd för att läkemedlet
erbjuder en fungerande behandling mot PPID, med
liten risk för allvarliga biverkningar.
Behandlingen omfattar individuell titrering av
dosen. Det är därför viktigt att tillsammans med djurägaren planera ett livslångt behandlingsprogram med
flera återbesök.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på den utvärderingsrapport som legat till grund för godkännandet.
Följande studie har inte granskats av Läkemedelsverket:
1.
McGowan et al. 2012. Prevalence, risk factors and clinical signs predictive for equine pars intermedia dysfunction in aged horses. Equine
Veterinary Journal [Epub ahead of print].
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
47
monogr afier
Purevax Rabies
ATC-kod: QI06AX
Injektionsvätska, suspension
Merial
Godkännandedatum: 2011-02-18. Central procedur.
Indikation, dosering
Aktiv immunisering av katter från tolv veckors ålder för att
förebygga dödlighet orsakad av rabiesinfektion.
Immuniteten inträder 4 veckor efter grundvaccinering.
Immunitetens vararaktighet efter grundvaccinering: 1 år.
Immunitetens varaktighet efter revaccinering: 3 år.
Sammanfattning av kliniska studier
Immunologiska egenskaper
Purevax Rabies är ett rekombinant vaccin där den aktiva
komponenten består av ett rekombinant canarypoxvirus
(vCP65) som uttrycker genen för glykoprotein G i rabiesvirus. Vaccinet innehåller inget adjuvans. Efter immunisering
uttrycker vaccinviruset det skyddande proteinet, och som en
följd av detta stimuleras aktiv immunitet mot rabiesvirus.
Det finns ett tidigare godkänt vaccin för katt med canarypoxvirus mot felint leukemivirus (Purevax FeLV) som är
snarlikt vaccinviruset i Purevax Rabies. Den enda skillnaden
mellan vaccinerna är genen som kodar för det skyddande
protein som uttrycks. Canarypoxvirus replikerar inte i däggdjur, och endast ett protein av rabiesviruset uttrycks. Det
bidrar till att denna typ av vacciner generellt anses ha en hög
säkerhet. Risken för spridning av vaccinstammen och genetisk rekombination med andra virus bedöms som mycket
liten och det finns inga kända risker för människa utöver vad
som orsakas av själva injektionen vid en eventuell accidentiell
självinjektion.
Effekt
Effekten av Purevax Rabies i katt studerades i kontrollerade
kliniska laboratoriestudier och fältstudier där vaccinet gavs
blandat med ett kombinationsvaccin mot panleukopeni, rinotracheit, kaliciviros och klamydios (Purevax RCPCh) samt
det rekombinanta vaccinet mot felint leukemivirus (Purevax
FeLV). Som gränsvärde för en skyddande mängd antikroppar mot rabies användes 0,5 IE/mL i studierna vilket är i
enlighet med WHO:s rekommendationer, liksom med
svenska Jordbruksverkets föreskrifter för införsel av hund
och katt till Sverige. I en kontrollerad laboratoriestudie där
elva veckor gamla katter infekterades med rabiesvirus 28
dagar efter vaccination överlevde tolv av 13 (92 %) vaccinerade djur, och inget av de överlevande djuren uppvisade heller
symtom på sjukdom. Den katt som dog var diagnostiserad
med rabies och hade en låg halt rabiesspecifika antikroppar
(0,1 IE/mL) vid infektionstillfället.
Immunitetens varaktighet efter vaccination undersöktes i
en kontrollerad studie där katter som var omkring åtta
veckor gamla vid vaccinationstillfället infekterades med ra-
48
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
bies 409 dagar senare. Två av de 25 (8 %) katter som vaccinerats med Purevax Rabies dog till följd av infektionen men
ingen annan av katterna i gruppen uppvisade symtom på
sjukdom. De två katterna som dog hade låga halter antikroppar vid infektionstillfället (0,11 och 0,20 IE/mL), men då
även en av de överlevande katterna hade motsvarande låg halt
(0,17 IE/mL) är det troligt att den skyddande immuniteten
mot rabies är beroende av fler faktorer än specifika antikroppar. Effektdurationen undersöktes vidare i en kontrollerad
studie där 27 vaccinerade katter gavs ytterligare en dos efter
ett år (393 dagar). Tre år efter det andra vaccinationstillfället
gjordes en experimentell infektion med rabies. Ingen av katterna som vaccinerats med Purevax Rabies uppvisade symtom
på sjukdom och virus kunde inte isoleras från någon av dem.
Samtliga katter serokonverterade efter den första vaccinationen och revaccination gav en tydlig titerstegring. Vid tidpunkten för infektionen var alla katter fortfarande seropositiva och det faktum att inget djur insjuknade ger stöd för att
effektdurationen uppgår till tre år efter grundvaccination.
Två fältstudier omfattande totalt 83 katter genomfördes
för att utvärdera effekten av Purevax Rabies vid årlig boostervaccination av djur som tidigare vaccinerats med konventionella avdödade vacciner mot rabies. I båda studierna sågs
en signifikant ökning av antikroppstitrarna två och fyra
veckor efter vaccination och ökningen var omvänt proportionell mot halten antikroppar vid vaccinationstillfället. Detta
visar att Purevax Rabies kunde boostra immunsvaret mot
rabies även där grundimmuniseringen utförts med andra
typer av vacciner.
Två kontrollerade fältstudier omfattande totalt 227 katter
genomfördes i djur som inte blivit vaccinerade tidigare.
Purevax Rabies gavs blandat med eller samtidigt som Purevax
RCPCh och Purevax FeLV. Resultaten visade att en relativt
stor andel av katterna (10,5 % respektive 21,5 %) inte hade
serokonverterat mot rabies 28 dagar efter vaccination. En
orsak till detta skulle kunna vara att Purevax Rabies gavs
tillsammans med Purevax FeLV som innehåller en snarlik
canarypoxvektor. Detta kan ha resulterat i en interaktion
mellan vektorerna i de båda vaccinerna vilket bidrog till
minskad effekt av immuniseringen med Purevax Rabies.
Denna misstanke stärktes ytterligare genom en fältstudie
omfattande 180 katter där Purevax FeLV uteslöts och
Purevax Rabies gavs tillsammans med enbart Purevax
RCPCh. Resultaten visade att 3 % av katterna inte hade
serokonverterat mot rabies 28 dagar efter vaccination vilket
tyder på att effekten av Purevax Rabies inte hade påverkats.
Eftersom en interaktion mellan olika canarypoxvektorer som
påverkar effekten av Purevax Rabies är trolig ska dessa vacciner (Purevax Rabies och Purevax innehållande rekombinant FeLV) inte ges till samma katt med mindre än två
monogr afier
veckors mellanrum. I avsaknad av ytterligare data rekommenderas inte heller blandning och/eller samtidig administrering med andra vacciner än Purevax RCPCh/RC/RCP/
RCCh.
Data från de kliniska studierna visar att enstaka djur inte
serokonverterade efter administrering av en dos Purevax
Rabies enligt den rekommenderade doseringen, vilket bör
noteras.
Säkerhet
Säkerheten för Purevax Rabies i katt studerades i kontrollerade kliniska laboratoriestudier och fältstudier där vaccinet
gavs blandat med Purevax RCPCh samt Purevax FeLV.
Skillnaderna mellan grupperna som vaccinerats med antingen Purevax RCPCh + Purevax FeLV eller Purevax
RCPCh + Purevax FeLV + Purevax Rabies var små, och de
vanligaste biverkningarna som dokumenterades var mild
övergående apati, inappetens eller hypertermi (över 39,5 oC)
under en till två dagar. De flesta av dessa reaktioner uppstod
inom två dagar efter vaccination. En övergående lokal reaktion med smärta vid palpation, begränsad svullnad som
ibland blev nodulär, värme vid injektionsstället samt erytem
uppkom i vissa fall. Dessa försvann inom en till två veckor.
Vid upprepad vaccinering och vid administrering av tio
gångers överdos sågs liknande biverkningar.
Purevax Rabies har varit godkänt i Nordamerika under
namnet Purevax Feline Rabies sedan 1998, och under denna
tid har cirka 30 miljoner vaccindoser doser sålts. Trots denna
utbredda användning är antalet rapporterade biverkningar
mycket litet och incidensen för de vanligaste biverkningarna
är 0,2–0,3 fall per 10 000 doser. Typen av biverkningar
motsvarar dem som rapporterats från de kliniska studierna
för Purevax Rabies.
Läkemedelsverkets värdering
Purevax Rabies är det första rekombinanta vektorbaserade vaccinet mot rabies för katt. Säkerheten är god och
effekten förefaller vara jämförbar med den för avdödade
vacciner mot rabies. Vaccinet kan därmed användas på
motsvarande sätt som tidigare godkända alternativ för
in- och utförsel av katter.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1.
2.
EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu) alternativt
PAR (Ömsesidig procedur) relevant internetadress: (www.lakemedelsverket.se) eller (http://www.hma.eu/mri.html)
Inskickade, ej publicerade, studier (fas 3, någon gång fas 2), dvs. ”av
företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation”
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
49
t lv
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Divisun ingår i högkostnadsskyddet
Divisun (kolekalciferol) är avsett att förebygga och behandla
D-vitaminbrist och som ett komplement till specifik osteoporosbehandling.
Vid jämförelse med de läkemedel som redan finns inom
högkostnadsskyddet och som innehåller samma verksamma
ämne bedömer TLV att Divisun har likvärdig effekt. Priset
per internationella enheter är detsamma som för det billigaste av de läkemedel TLV jämfört med.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Divisun är kostnadseffektivt och ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 16 november 2012.
Rienso ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Rienso (ferumoxytol) har indikationen intravenös behandling av järnbristanemi hos vuxna patienter med kronisk
njursjukdom. Sedan tidigare ingår fyra intravenösa järnpreparat i läkemedelsförmånerna. Rienso har visat effekt vid
den aktuella indikationen och har en lägre kostnad vid normaldosering.
Rienso är dock inte kostnadseffektivt för patienter i behov
av hemodialys eftersom de får sitt järntillskott i samband
med vårdbesök för dialys.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Rienso injektionsvätska ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet, men inte för patienter i hemodialys.
Beslutet gäller från och med den 16 november 2012.
Galvus uppföljningsvillkor granskat
Galvus (vildagliptin), ett diabetesläkemedel av typen DPP4-hämmare inkluderades i läkemedelsförmånerna under
2007 baserat på en prisjämförelse med det liknande läkemedlet Januvia (sitagliptin).
TLV beslutade i oktober 2012 att uppföljningsvillkoret
för Januvia var uppfyllt och konstaterade att subventionen
för läkemedlet och andra produkter i samma läkemedelsklass
bör omprövas. Då TLV redan konstaterat att det finns kvar-
stående osäkerheter i underlaget för DPP-4-hämmarnas
kostnadseffektivitet har uppföljningsrapporten för Galvus
granskats översiktligt. Rapporten innehåller ingen information som ändrar den tidigare bedömningen.
TLV har avskrivit ärendet från vidare handläggning. Beslutet fattades den 26 november 2012.
TLV beslutar att Vimovo inte ska ingå
i högkostnadsskyddet
Vimovo är en fast kombination av naproxen (500 mg) och
esomperazol (20 mg) som används för symtomatisk behandling av artros, reumatoid artrit och Bechterews sjukdom hos
patienter som har risk att utveckla sår i magsäck och tolvfingertarm. Kostnaden för Vimovo är högre än för relevant
jämförelsealternativ, separat dosering av naproxen och omeprazol.
Företaget har inte kommit in med underlag som visar att
Vimovo har fördelar som motiverar den högre kostnaden
och har därmed inte visat att Vimovo är en kostnadseffektiv
behandling.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Vimovo inte ska
vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 27 november 2012.
Xolairs uppföljningsvillkor granskat
Xolair är indicerat som tilläggsbehandling vid allergisk
astma. Läkemedlet ingår sedan 2006 i läkemedelsförmånerna med ett villkor om uppföljning. Företaget som står
bakom produkten skulle visa:
• hur behandlingseffekten utvärderas efter 16 veckor,
• ifall behandlingen avslutas vid utebliven effekt,
• erfarenheter i klinisk praxis av läkemedlets effekt och biverkningar efter längre behandlingstid än sex månader.
Företaget har kommit in med den efterfrågade rapporten
som baseras på en analys ur Xolair-registret. Rapporten och
TLV:s granskning visar att en första uppföljning av läkemedlets effekt sker inom rekommenderad tid och att behandlingen avslutas hos merparten av de patienter som inte
får effekt.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
50
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
t lv
Mot denna bakgrund bedömer TLV att företaget uppfyllt
uppföljningsvillkoret för Xolair samt att det inte finns anledning att inleda en omprövning av produktens subventionsstatus.
Beslutet gäller från och med den 27 november 2012.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Fycompa ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet endast för
tilläggsbehandling vid fokala anfall för läkemedelsresistenta
patienter som har provat minst en tilläggsbehandling men
som inte tolererat eller fått effekt av den.
Beslutet gäller från och med den 8 december 2012.
Uppföljningsvillkoret för Wilate är uppfyllt
Ett litet antal patienter behandlas med von Willebrands faktor. Patienterna skiljer sig åt vad gäller risk för blödning, typ
av blödningar och också behov av behandling.
Både Wilate och Haemate innehåller von Willebrands
faktor. Preparaten innehåller även faktor VIII. Förhållandet
mellan faktor VIII och von Willebrands faktor skiljer sig åt i
de två produkterna.
Vid subventionstillfället bedömde TLV att Wilates effekt
var likvärdig med Haemates. Förutsatt att preparaten doserades efter faktor VIII-innehåll var preparaten kostnadsmässigt
likvärdiga. Företaget skulle därför återkomma och visa hur
Wilate användes och doserades i klinisk praxis i Sverige.
TLV anser att företaget i möjligaste mån har uppfyllt det
uppföljningsvillkor som ställdes för Wilate. Det framstår i
dagsläget inte motiverat med en omprövning av subventionen för Wilate baserat på denna uppföljning.
Beslutet fattades den 7 december 2012.
Ny form av Orencia ingår i högkostnadsskyddet
Orencia (abatacept) används för behandling av måttlig till
svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter som svarar
otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierade läkemedel. Orencia ingår sedan tidigare i
läkemedelsförmånerna i en form som används för intravenös
infusion. Den nya formen av Orencia injiceras subkutant.
TLV bedömer att den nya formen har en likvärdig effekt och
kostnad jämfört med den sedan tidigare subventionerade
formen av läkemedlet.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Orencia, injektionsvätska, lösning i förfylld spruta ska vara subventionerad
och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 8 december 2012.
Fycompa ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Fycompa (perampanel) är ett läkemedel som används vid
fokala anfall av epilepsi och som har en annan verkningsmekanism än andra antiepileptika. Därför är det ett angeläget
behandlingsalternativ för läkemedelsresistenta patienter.
Som ett andrahandsalternativ för tilläggsbehandling är
kostnaden för Fycompa rimlig jämfört med de antiepileptika
som används som andrahandsalternativ för tilläggsbehandling och som redan finns inom förmånen. Som förstahandsalternativ för tilläggsbehandling är Fycompa inte kostnadseffektivt eftersom det finns billigare alternativ.
Kombinationsläkemedlet Eviplera ingår
i högkostnadsskyddet
Eviplera (emtricitabin, tenofovir och rilpivirin) används för
behandling av infektion med HIV-1 hos vuxna patienter
som inte tidigare behandlats med HIV-läkemedel. Eviplera
anses bioekvivalent med den fria kombinationen av dessa
substanser. Rilpivirin ingår dock inte i läkemedelsförmånen
varför TLV bedömer att läkemedlet Atripla är det mest relevanta jämförelsealternativet.
Eviplera och Atripla har i två pivotala studier bedömts ha
likvärdig effekt, och i de senaste svenska riktlinjerna för
HIV-behandling rekommenderas Atripla som ett alternativ
vid behandling av tidigare obehandlade patienter. Det av
företaget begärda priset för Eviplera är lägre än priset för
Atripla.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Eviplera ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 8 december 2012.
Flutiform och Iffera ingår i högkostnadsskyddet
Inhalationssprayerna Flutiform och Iffera för regelbunden
behandling av astma innehåller båda en kombination av
substanserna flutikason och formoterol. Substanserna är
välkända och ingår i andra läkemedel, men det finns inga
andra kombinationspreparat som innehåller samma substanser. Flutiform och Iffera får anses ha jämförbar effekt med
och ett lägre pris än andra behandlingsalternativ med flutikason och formoterol i jämförbara styrkor.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Flutiform och Iffera
ska vara subventionerade och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 12 december 2012.
Relanio ingår i högkostnadsskyddet
Relanio som används vid behandling av astma och KOL
innehåller en fast kombination av substanserna salmeterol
och flutikason. Inom läkemedelsförmånen finns sedan tidigare Seretide Diskus som även det är en fast kombination av
dessa två substanser. Relanio har jämförbar effekt med Seretide Diskus i motsvarande styrkor och ett lägre pris.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Relanio ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 12 december 2012.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
51
t lv
Procoralan ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Adartrel kvarstår i högkostnadsskyddet
efter omprövning
Procoralan (ivabradin) för behandling av kronisk hjärtsvikt
ingår i högkostnadsskyddet med följande begränsning:
Procoralan ingår i läkemedelsförmånerna vid indikationen kronisk hjärtsvikt NYHA klass II–IV med systolisk
dysfunktion hos patienter med sinusrytm och vars hjärtfrekvens är ≥ 75 slag per minut, i kombination med standardterapi inklusive behandling med betablockerare eller när behandling med betablockerare är kontraindicerad eller inte
tolereras.
Procoralan har visats ha effekt vid den specifika indikationen. Läkemedlet har också visat sig vara kostnadseffektivt
vid denna indikation. Subventionen gäller inte vid behandling av angina pectoris.
TLV beslutar att Procoralan ska vara subventionerat och
ingå i högkostnadsskyddet med ovan angiven begränsning.
Beslutet gäller från och med den 12 december 2012.
Adartrel (ropinirol) är godkänt för symtomatisk behandling
av Restless Legs Syndrom (RLS). Läkemedlet inkluderades
i läkemedelsförmånerna i slutet av 2006.
TLV har granskat den uppföljning som gjorts för Adartrel. Uppföljningen visade att läkemedlet till det nuvarande
priset med stor sannolikhet inte uppfyllde villkoren för att
ingå i högkostnadsskyddet. Adartrel framstod inte som
kostnadseffektivt vid en prisjämförelse med generiskt ropinirol och Sifrol (pramipexol).
Subventionen av Adartrel omprövades därför direkt. I
samband med omprövningen valde företaget att sänka priset
på läkemedlet. Till de nya priserna finner TLV att Adartrel
uppfyller förutsättningarna för att även i fortsättningen ingå
i högkostnadsskyddet.
Beslutet träder i kraft den 1 januari 2013.
Mepact ingår i högkostnadsskyddet
Mepact (mifamurtid) används för att behandla icke-metastaserat osteosarkom med hög malignitetsgrad hos patienter
i åldrarna 2–30 år. Mepact används tillsammans med andra
cancerläkemedel efter att cancern har avlägsnats genom kirurgi. Den aktiva substansen i Mepact är en immunmodulator som verkar genom att aktivera makrofager och monocyter. Kostnaden för läkemedlet är hög, men eftersom Mepact
är avsett att behandla ett allvarligt sjukdomstillstånd får den
ändå anses som acceptabel.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Mepact ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 12 december 2012.
Nevanac ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Nevanac innehåller nepafenak som i ögat omvandlas till den
aktiva substansen amfenak. Amfenak är en icke-steroid
antiinflammatorisk substans(NSAID).
Nevanac används till vuxna för:
• att minska risken för makulaödem efter kataraktkirurgi
i ögat hos patienter med diabetes
• att förebygga och behandla smärta och inflammation
efter kataraktoperation.
Vid förebyggande behandling samt vid behandling av
smärta och inflammation i ögat efter kataraktkirurgi är
Nevanac inte ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ.
Vid reduktion av risk för makulaödem efter kataraktkirurgi i ögat hos patienter med diabetes är Nevanac ett kostnadseffektivt läkemedel och därför begränsas subventionen
till denna indikation.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Nevanac ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för att minska
risken för makulaödem som kan inträffa efter kataraktkirurgi hos patienter med diabetes.
Beslutet gäller från och med den 12 december 2012.
Isopto-Maxidex ingår i högkostnadsskyddet
Isopto-Maxidex (dexametason) används vid inflammatoriska
tillstånd i ögat. Isopto-Maxidex i form av ögondroppar
ingår i högkostnadsskyddet till ett nytt pris från och med 1
februari 2013.
Företaget har begärt utträde ur högkostnadsskyddet från
och med 1 februari 2013.
Företaget har skickat in en ny ansökan om inträde i läkemedelsförmånerna. Det nya beslutet om att ingå i högkostnadsskyddet till ett nytt pris för Isopto-Maxidex börjar gälla
från och med 1 februari 2013
Snabbguide till TLVs beslut
Beviljas generell subvention
Divisun för att förebygga och behandla D-vitaminbrist hos
vuxna och ungdomar ingår i högkostnadsskyddet sedan den
16 november 2012.
Orencia i formen injektionsvätska, lösning i förfylld
spruta för behandling av R A ingår i högkostnadsskyddet
sedan den 8 december 2012.
Eviplera för behandling av HIV-1 hos vuxna ingår i
högkostnadsskyddet sedan den 8 december 2012.
Flutiform och Iffera för behandling av astma ingår i
högkostnadsskyddet sedan den 12 december 2012.
Relanio för behandling av astma och KOL ingår i högkostnadsskyddet sedan den 12 december 2012.
Mepact för behandling av icke-metastaserat osteosarkom
med hög malignitetsgrad hos patienter i åldrarna 2-30 år
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 12 december 2012.
Isopto-Maxidex för behandling av inflammatoriska tillstånd i ögat ingår i högkostnadsskyddet till ett nytt pris från
och med den 1 februari 2013.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
52
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
t lv
Beslut om begränsad subvention
Rienso för behandling av järnbristanemi hos vuxna patienter
med kronisk njursjukdom ingår i högkostnadsskyddet sedan
den 16 november 2012, dock inte för patienter i hemodialys.
Fycompa för behandling av fokala anfall av epilepsi ingår
i högkostnadsskyddet sedan den 8 december 2012 för tillläggsbehandling vid fokala anfall för läkemedelsresistenta
patienter som har provat minst en tilläggsbehandling men
som inte tolererat eller fått effekt av den.
Sedan den 12 december 2012 ingår Procoralan i högkostnadsskyddet vid indikationen kronisk hjärtsvikt NYHA klass
II–IV med systolisk dysfunktion hos patienter med sinusrytm och vars hjärtfrekvens är ≥ 75 slag per minut, i kombination med standardterapi, inklusive behandling med betablockerare eller när behandling med betablockerare är
kontraindicerad eller inte tolereras.
Nevanac ingår i högkostnadsskyddet sedan den 12 december 2012 för reduktion av risk för postoperativt makulaödem i samband med kataraktkirurgi hos patienter med
diabetes.
Glukos APL, injektionsvätska, lösning, 300 mg/mL, injektionsflaska, 50 milliliter.
Glukos APL, infusionsvätska, lösning, 25 mg/mL, flaska,
1 000 milliliter.
Heparin APL, injektionsvätska, lösning, 5 IE/mL, injektionsflaska, 10 milliliter.
Heparin APL, injektionsvätska, lösning, 10 IE/mL, injektionsflaska, 10 milliliter.
Heparin APL, injektionsvätska, lösning, 50 IE/mL, injektionsflaska, 20 milliliter.
Heparin APL, injektionsvätska, lösning, 1000 IE/mL,
injektionsflaska, 100 milliliter.
Väteperoxid APL, spolvätska, 15 mg/mL, flaska, 250
milliliter.
Väteperoxid APL, spolvätska, 30 mg/mL, flaska, 250
milliliter.
Zinkpudervätska APL, kutan suspension, flaska, 90
milliliter.
AstraZeneca AB
Emla, medicinskt plåster, 25 mg/25 mg, påse, 2 × 1 plåster.
Avslag och uteslutningar
Vimovo för symtomatisk behandling av artros, reumatoid
artrit och Bechterews sjukdom hos patienter som har risk att
utveckla sår i magsäck och tolvfingertarm ingår inte i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 27 november 2012.
Uppföljningsbeslut
Uppföljningsrapporten för Galvus har granskats, den innehåller ingen information som ändrar tidigare bedömning.
Ärendet avskrevs från vidare handläggning den 26 november
2012.
Företaget har uppfyllt uppföljningsvillkoret för Xolair
samt att det inte finns anledning att inleda en omprövning av
produktens subventionsstatus. Beslutet gäller från och med
den 27 november 2012.
Företaget har uppfyllt det uppföljningsvillkor som ställdes
för Wilate varför någon omprövning av produktens subventionsstatus inte kommer att göras i dagsläget. Beslutet gäller
från och med den 7 december 2012.
TLV finner att uppföljningsvillkoret för Adartrel är uppfyllt. En omprövning av läkemedlets subventionsstatus har
gjorts. I samband med omprövningen valde företaget att
sänka priset på läkemedlet. TLV finner att Adartrel uppfyller
förutsättningarna för att även fortsättningsvis ingå i högkostnadsskyddet till det nya priset. Beslutet trädde i kraft den
1 januari 2013.
Utträde ur förmånerna den 1 januari 2013
Apotek Produktion och Laboratorier AB, APL
Fenazon APL, nässalva, 5 %, tub, 20 gram.
Glukos APL, infusionsvätska, lösning, 100 mg/mL,
flaska, 100 milliliter.
Bayer AB
Scheriproct N, rektalsalva, 0,19 %/0,5 %, tub, 30 g.
Scheriproct N, Suppositorium, 1,3 mg/1 mg, kartong,
12 st (med invändig aluminiumfolie).
McNeil Sweden AB
Imodium, oral lösning, 0,2 mg/mL, flaska, 100 mL.
Livostin, ögondroppar, suspension, 0,5 mg/mL, plastflaska, 4 mL.
Meda AB
Kåvepenin, filmdragerad tablett, 800 mg, tryckförpackning,
20 tabletter.
Kåvepenin, granulat till orala droppar, lösning, 250 mg/
mL, glasflaska, 20 mL.
Merck AB
Glucophage, filmdragerad tablett, 500 mg, plastburk, 400
tabletter.
Glucophage, filmdragerad tablett, 500 mg, tryckförpackning, 100 × 1 tablett.
Glucophage, filmdragerad tablett, 1000 mg, plastburk,
180 tabletter.
Sandoz A/S
Zolpidem Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 10
tabletter.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
53
t lv
Utträde ur förmånerna den 1 februari 2013
Alcon Sverige AB
Isopto-Maxidex, ögondroppar, suspension, 1 mg/ml, plastflaska (Drop-Tainer), 5 mL.
PharmaCoDane ApS
Aciklovir STADA, tablett, 400 mg, blister, 60 tabletter.
Alprazolam STADA, tablett, 0,25 mg, blister, 1 × 20
tabletter.
Reckitt Benckiser Pharmaceuticals
Subutex, resoriblett, sublingual, 2 mg, blister, 7 resoribletter.
Subutex, resoriblett, sublingual, 2 mg, blister, 28 resoribletter.
Subutex, resoriblett, sublingual, 8 mg, blister, 7 resoribletter.
Subutex, resoriblett, sublingual, 8 mg, blister, 28 resoribletter.
Roche AB
Dormicum, injektionsvätska, lösning, 5 mg/ml, ampull,
5 × 3 mL.
Sandoz A/S
Atorvastatin Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,
100 tabletter.
Norfloxacin Sandoz, filmdragerad tablett, 400 mg, blister, 1 × 14 tabletter.
Norfloxacin Sandoz, filmdragerad tablett, 400 mg, blister, 1 × 30 tabletter.
Norfloxacin Sandoz, filmdragerad tablett, 400 mg, blister, 1 × 6 tabletter.
STADAPharm AB
Omeprazol STADA, enterokapsel, hård, 10 mg, burk, 60
kapslar.
Omeprazol STADA, enterokapsel, hård, 20 mg, burk,
100 kapslar.
Omeprazol STADA, enterokapsel, hård, 20 mg, burk, 30
kapslar.
Omeprazol STADA, enterokapsel, hård, 20 mg, burk, 15
kapslar.
Omeprazol STADA, enterokapsel, hård, 20 mg, burk, 60
kapslar.
Omeprazol STADA, enterokapsel, hård, 40 mg, burk, 30
kapslar.
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl.
I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera
på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
54
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 1: 2 013
•
55
B
Tidigare nummer
6: 2012
4: 2012
Tema:
Handläggning av faryngotonsilliter
i öppen vård
Tema:
Försäljning av receptfria läkemedel
Utveckling av läkemedel mot HIV
Monografier:
Caprelsa (vandetanib)
Daxas (roflumilast)
Fluenz (vaccin mot influensa)
Gilenya (fingolimod)
Signifor (pasireotid)
Zelboraf (vemurafenib)
RevitaCAM (meloxikam)
Veraflox (pradofloxacin)
Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L.,
fructus [munkpepparfrukt])
Monografier:
Ameluz (5-aminolevulin syra)
Dexdor (dexmedetomidin)
Plenadren (hydrokortison)
Remicade (infliximab) – ny indikation
Information från Läkemedelsverket 2012(23)6
Information från Läkemedelsverket 2012(23)4
5: 2012
3: 2012
Tema:
Indikationer för antibiotikaprofylax
i tandvården
Tema:
Ny biverkningslagstiftning
Monografier:
Benlysta (belimumab)
Herceptin (trastuzumab) – ny indikation
Menveo
Nimenrix
Monografier:
Dificlir (fidaxomicin)
Herceptin (trastuzumab) – ny indikation
Laif (extrakt av Hypericum perforatum L,
herba [johannesört])
Information från Läkemedelsverket 2012(23)5
Information från Läkemedelsverket 2012(23)3
Supplement: 2012
2: 2012
Tema:
Läkemedelsbehandling
– dosering av antibiotika till gris
Tema:
Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk
tarmsjukdom (IBD)
Monografier:
Buccolam (midazolam)
Jetvana (cabazitaxcel)
Prevenar 13
Information från Läkemedelsverket 2012(23)supplement 1
Information från Läkemedelsverket 2012(23)2
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]