Regeneration av lever
Michael Welsh
Partiell hepatektomi
• 70% borttagande
• Levern återskapad efter 5-7 dagar
• Kvarvarande lober växer till, nya lober
skapas ej
• Replikation av hepatocyter, gallgångsceller,
Kupffer och Stella celler, endotel
Tidsförlopp
• Differentierade hepatocyter replikerar, 1:sta
vågen inom 24 timmar, nästa 2-3 dagar.
• Gallgångsceller och Kupffer/Stella celler ett
dygn senare
• Endotelceller 4-7 dagar
Förändringar vid partiell
hepatektomi
•
•
•
•
•
Ökat portaflöde som gör att:
Lokala trycket går upp
Mer tarmprodukter per leverrest
Relativ hypoxi
Minskad elimination av tillväxtfaktorer
Extracellulära proteaser
• Urokinase aktiverar
extracellulärmatrixnedbrytande proteaser
• Ökar då den lokala mängden mitogener
Mitogener
• HGF/c-Met (minskad elimination, ökat
mRNA)
• TNFa och IL-6 från Kupffer celler
• EGF från Brunners körtlar
• TGFa (bildas senare i hepocyten)
Schematisk bild av HGFreceptorns signalering
Från Current opinion in genetics and development 2008: 18, 87-96
Signalering
•
•
•
•
•
•
MAPK
Src
PI3K
Fosfolipas C gamma
STAT3
Early response genes (Fos, Jun, Myc,
IGFBP1, NFkB)
Hepatocytens cellcykel
• Stimuleras av tillväxtfaktorerna och störs vid
skador, ex alkohol • Alkohol ger en minskning av G1-cykliner och
ökade Cdk-inhibitorer, p21
• Konsekvensen av båda dessa blir att cellcykeln
stannar i G1-checkpoint
• För att gå in i M-fas måste inhibitoriska
fosforyleringar av cdk1 tas bort med aktivt
Cdc25c
• Alkohol ger minskad övergång in i M-fas genom
att Cdc25c hålls inaktivt med Chk1/2 och därmed
kan inhibitoriska fosforyleringar inte tas bort
TNFa och IL6
• NFkB
• STAT3
TGF alfa
• Senare förlopp, krävs för cellcykelns
fortskridande
Avslutad regeneration
• TGFb
• SMADs, p27
• TGFb-nivåerna regleras, stiger med ökad
leverstorlek
Stamceller
• Ovalceller anses vara en leverstamcell som
kan differentieras till hepatocyt eller
gallgångscell
• Eventuellt mellansteg mellan differentierad
hepatocyt och replikerande hepatocyt
• Regenererar, har eventuelly betydelse för
uppkomst av levercancer
Varför leversjukdom?
• Leverskador, ex gifter, virus, gallstas,
alkohol
• Döda celler kan snabbt tas bort av ex
Kupfferceller, detta medför att hepatocyter
regenerar, alltså läks levern
• Döda celler startar en inflammatorisk
reaktion
• Regeration försvåras, leversjukdom uppstår
Inflammation
• Hepatocyter bildar cytokiner och kemokiner
(IL-8, MIP osv)
• Endotelceller bildar motsvarande
(RANTES, MCP, MIP osv)
