Hans Adolfsson - Organisk Kemi
Stockholms Universitet
Stereocenter och kiralitet
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Vad är kiralitet?
• Ett föremål är kiralt om det inte är
identiskt med sin spegelbild
Stereocenter i
molekylernas
värld
Ordet kiral kommer från grekiskans χειρ som betyder hand
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Kirala föremål och deras spegelbilder
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Molekylära Spegelbilder
HO
H3C
H
C
CH3
Är 2-propanol kiral?
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Rotera 180°
=
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Molekylära Spegelbilder
HO
H3C
C
H2
H
C
HO
OH
H
CH3
H3C
2-butanol
H
H
C
C
H2
CH3
OH
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Kirala molekyler och deras spegelbilder
stereocenter
O
H H2N
H
C
C
H
C
L-fenylalanin
C
C
C
H
H
C
C
C
O
OH
H
H
HO
C
NH2 H
C
H
H
C
C
C
H
C
H
- en av de
essentiella aminosyrorna.
Aminosyror är byggstenar i
proteiner och enzymer
H
C
H
D-fenylalanin
C
C
H
H
– en icke
naturlig aminosyra.
Förekommer inte i naturliga
biologiska system
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Kirala föremål och molekyler som saknar naturliga
spegelbilder
Vilken är naturlig?
Del av DNA-molekyl (naturlig)
Icke-naturlig
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Enantiomerer
CH3
H2C
Stereocenter
H2C
H3 C
CH3
H2C
C
H2C
C
CH
CH2
H
(S)-limonen CH2
Summaformel: C10H16
Molmassa: 136.23 g/mol
Kokpunkt: 175 oC
C
C
H
CH
CH2
CH2
H3C
(R)-limonen
Summaformel: C10H16
Molmassa: 136.23 g/mol
Kokpunkt: 175 oC
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
CH3
(S)-limonen
CH3
H2C
H2C
H3 C
C
C
H2 C
H2 C
C
C
CH
CH2
H
CH
CH2
H3 C
CH2
(R)-limonen
H
CH2
En spegelform luktar citron, den andra luktar apelsin.
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Kiral igenkänning – hur fungerar det?
CH3
H 2C
H 2C
C
C
CH
CH2
H
CH2
H3C
CH3
H2C
H2C
H3 C
C
C
CH
CH2
H
CH2
apelsindoft-receptor
i näsan
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Andra exempel – lukt och smak
O
H
O
C
C
H
(S)-karvon
brödkummin
(R)-karvon
spearmint
H2N
O H2N H
C
OH
O
H2N
H NH2
C
O
OH
O
L-aspargin
D-aspargin
bitter
söt
Enantiomerer har olika fysikaliska
egenskaper i en kiral miljö
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Kirala läkemedel – hur påverkar de oss?
O
C
H OH
N
H
N
H
C
O
HO H
Propranolol
Liten effekt
Effektiv β-blockerare.
Används mot högt
blodtryck
En blandning av de båda spegelformerna säljs som läkemedel,
men bara den ena formen har hög aktivitet.
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Kirala läkemedel – egenskaper hos
olika spegelbilder
O
O
H
N
O
NH
O
O
H
N
O
HN
O
O
Talidomid (Neurosedyn)
Teratogen (ger
missbildningar på
foster)
Motverkar
illamående hos
gravida kvinnor
En blandning av de båda spegelformerna såldes som läkemedel,
den ena formen var dock mycket skadlig för fostrets utveckling.
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Några kirala molekyler
Cl
H
N
OH
H
N
HO
N
CH3
NH2
HO
epibatidin
N
CH3
adrenalin
amfetamin
nikotin
O
H
H3C
O
HN
H
N
O
O
N
H
quinin
HO
OH
H
O
HO
O
paclitaxel
O OH
H O
O
H
O
O
O
(TaxolTM)
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Metoder för framställning av
stereokemiskt rena molekyler
• Kiral separation - resolvering
– Separerar enantiomerer från varandra
• Stereoselektiv syntes
– Skapar nya stereocenter med bestämd
konfiguration
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Stereoselektiv syntes
O
C
CH3
H -reagens
HO H
C
CH3 +
©
H OH
C
CH3
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Stereoselektiv syntes
L-Prolin – en
aminosyra
O
N
H
N
H
OH
OH
Kiralt reagens – bara den
ena spegelformen
1)
O
N
B
O
H
OH
HO
H
H
2) H2O
99%
1%
Med hjälp av ett kiralt reagens framställs mest av den ena spegelformen
OBS! För varje molekyl som framställs förbrukas en molekyl av reagenset
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Katalys
H3C
C
H
H
C
H
H
H3C
C
H
C
H
Mycket långsam reaktion
H H
H2
(reaktionstid = flera år)
propen (alken)
propan (alkan)
Propen och vätgas reagerar mycket långsamt med
varandra, även om mycket energi tillförs. Med hjälp
av en katalysator sker reaktionen snabbare.
H3C
C
H
H
C
H2 + katalysator
H
H
H
H3C
C
C
H
H H
Mycket snabb reaktion
(reaktionstid = några minuter)
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Vad händer vid katalys?
H3C
E
C
H
H
C
H2
H
propen (alken)
H
H
H3C
C
C
H
H H
propan (alkan)
aktiveringsenergi utan katalysator
aktiveringsenergi med katalysator
propen
stabiliseringsenergi
propan
Katalysatorn påskyndar reaktionen utan att själv förbrukas, det behövs därför
bara en liten mängd katalysator (vanligvis mellan 0.1 och 5 %)
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Vad händer vid katalys?
Utan katalysator
Lantby
Med katalysator
Tjockhult
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
2001 års Nobelpris i Kemi
”Utveckling av katalytisk asymmetrisk syntes”
William S.
Knowles
Ryoji Noyori
”för deras utveckling av kirala
katalyserade reduktions-reaktioner"
K. Barry Sharpless
”för hans utveckling av kirala
katalyserade oxidations-reaktioner"
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Viktiga läkemedel framställda via
katalytisk asymmetrisk syntes
L-DOPA
H H
HO
Naproxen
Nexium
CO2H
H
HO
O
NH2
O
S
N
N
HN
H3 C
H
COOH
O
Propranolol
O
HO H
MeO
©
N
H
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Stereoselektiv reduktion via katalys
COOH
H2, katalysator
Bra katalysator för addition av
vätgas till alkener.
Ph3P
Ph3P
P
Rh
COOH
CH3
H
COOH
H
CH3
Med kirala ligander (hjälpgrupper) blir
katalysatoren kiral.
Ph
H3C
P
Cl
PPh3
= Ph
hjälpgrupp = ligand
Gör metalljonen löslig
P Ph
= PPh3
Ph
Rh
Ph
Cl
P
H3C
P
Ph
P
CH3
=
CH3
Ph
P
CH3
Den första kirala katalysator som
utvecklades av Dr William
Knowles.
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Stereoselektiv syntes av läkemedel
H
H H
MeO
CO2H
NHAc
AcO
P
MeO
+ H2
Kiral katalysator
H
AcO
OMe
Rh(I)
P
CO2H
MeO
NHAc
H H
HO
CO2H
H
Kiral katalysator – fungerar precis
som en ”högerhandske” och styr
additionen av vätgas till bara en av
alkenens sidor
NH2
HO
L-DOPA används som
medicin vid
behandling av
Parkinsons sjukdom
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Kirala katalysatorer
Professor Ryoji Noyori har utvecklat nya kirala
katalysatorer för selektiv addition av vätgas till
organiska molekyler
Ph Ph
P
Ru
P
Ph Ph
”Högerhands”katalysator
(Ru = rutenium)
Ph
P Ph
P Ph
Ph
(R)-BINAP
Ph
P Ph
P Ph
Ph
Ph Ph
P
Ru
P
Ph Ph
Ph
Ph P
Ph P
Ph
(S)-BINAP
”Vänsterhands”
-katalysator
(Ru = rutenium)
Ph
Ph P
Ph P
Ph
Liganderna (hjälpgrupperna)
sett från ovan
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Stereoselektiv katalys
Ph Ph
P
Ru
P
Ph Ph
H3C H
H2
COOH
MeO
COOH
(S)-BINAP-Ru (0.5%)
MeO
(S)-naproxen
(anti-inflammatoriskt läkemedel)
O
HO
OH
H2
CH3
(S)-BINAP-Ru
HO
CH3
(R)-BINAP-Ru
Ph Ph
P
Ru
P
Ph Ph
H3C
N
(R)-BINAP-Ru
O
HOOC
Levofloxacin
(antibakteriell substans)
N
O
F
N CH3
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Oxidation av alkener
Till alkener kan även adderas syre genom en oxidationsreaktion
H
"O"
H
O
O
+
Epoxider –reaktiva etrar som är mycket användbara
byggstenar vid framställning av andra organiska
substanser, exempelvis läkemedel
HO H
"O"
H OH
OH
+
OH
Diol – en di-alkohol (glykol), liksom epoxider mycket
användbara byggstenar vid framställning av andra
organiska substanser
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Stereoselektiv oxidation
Professor K. Barry Sharpless har utvecklat kirala katalysatorer för
mycket selektiv addition av syre till alkener (oxidation)
O O H
O
O O H
Ti(IV)
H
OH
Ti(IV)
O
OH
O
HO
OH
O
OEt
OEt
HO
Blodtrycks- och
hjärtmediciner
H
O
D-vinsyra dietylester
HO
OEt
OEt
HO
O
L-vinsyra dietylester
Kirala hjälpgrupper – ligander
OBS! De olika spegelformerna av liganderna ger
spegelformer av epoxiderna
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Stereoselektiv oxidation
Professor Sharpless har också utvecklat metoder för selektiv
framställning av dioler (glykoler) och aminoalkoholer.
N
N
N
O
N N
O
O
O
N
O O
Os
O O
N N
O
N
O
O
O
N
N
Kiral ligand för oxidation av alkener
OsO4
kiral ligand
N
Kiral katalysator
HO H
oxidant
vatten
H OH
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
Aktuell svensk tillämpning
Omeprazole (Losec)
O
O
S
N
N
HN
O
O
N
O
O
S
NH
N
O
N
O
S
N
HN
O
AstraZenecas Losec består av två spegelformer
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
AstraZenecas stereoselektiva
framställning (katalytisk) av läkemedel
O
O
S
N
N
HN
O
S
Ti(OPri)4
O
vinsyra dietylester
oxidationsmedel
N
HN
N
O
O
HO
O
O
HO
O
Kiral ligand som styr
oxidationsreaktionen
Esomeprazole (Nexium)
Den mest effektiva spegelformen av omeprazole
©
Hans Adolfsson, Stockholms universitet
