2014-01-05
Farmakologi
FARMAKODYNAMIK
Farmakologin syftar till att besvara
1. Hur kommer läkemedelsmolekylen till avsedd
verkningsplats?
FarmakoKinetiken beskriver vad Kroppen gör med
drogen
2. Hur utövar läkemedelsmolekylen sin verkan?
FarmakoDynamiken hanterar frågan om vad Drogen gör
med kroppen
Farmakodynamik
Ett läkemedels verkan kan följas genom att betrakta
1. Läkemedlets effekt i kroppen (organism i
helhetsperspektiv)
2. Läkemedlets effekt på organnivå
3. Läkemedlets effekt på vävnadsnivå
4. Läkemedlets effekt på cellnivå
5. Läkemedlets effekt på molekylnivå
1
2014-01-05
Farmakodynamik
Vet man exakt hur alla läkemedel verkar/ är
verkningsmekanismen känd?
Eftersträvansvärt är: en substans som påverkar så få
processer som möjligt.
De flesta läkemedel har både önskade och oönskade
effekter, de flesta dosberoende!
Farmakodynamik
Receptorer och
ligander
• Receptorer
• Jonkanaler
• Transportproteiner
De flesta läkemedel
påverkar aktiveten av
specifika
proteinstrukturer
• Enzymer
• Målmolekyler som inte är
proteiner ex. DNA, RNA, H+
Farmakodynamik
Undantagen…
Röntgenkontrast – inte tänkt interagera med omgivande
struktur
Antacida- samlingsnamn för basiska salter med buffrande
effekt
Antivirala, antibakteriella antimykotiska läkemedel som ju
inte heller är tänkta att verkar på humana strukturer
2
2014-01-05
Farmakodynamik: Receptor Läkemedel
Läkemedel kan användas för att
• Blockera receptorer
• Härma endogena signalsubstanser och aktivera
receptorn
Exempel: Nikotin stimulerar nikotinreceptorn (Ach) som
kan blockeras med t.ex curare eller suxameton
(eg.agonist-depolariserande block).
Exempel: morfin stimulerar μ (my) receptor som blockeras
av Naloxon.
Receptorer
Proteiner som känner igen endogena signalmolekyler
Läkemedel riktade mot specifik receptor konkurrerar med
naturliga ligander
Därför:
Behandling mot t.ex hypertoni (högt blodtryck) tar ett par
veckor innan systemet ställt in sig och den
blodtryckssänkande effekten blir ”synlig”.
Detsamma gäller antidepressiv behandling initiativlösheten stämningsläge!
Receptor Bindningsställe
”Det aktiva stället” - där liganden binder till receptorn
Receptorn har en specifik struktur (ett lås: receptorn,
med nyckelhål: bindningsställe) där endast molekyler med
en bestämd struktur kan passa (som en nyckel).
Olika receptorer är olika fördelade i olika typer av
vävnader. Även inom samma organ kan fördelningen
variera.
Receptorer kan vara olika men dela en hel del
karakteristika (same, same but different)
3
2014-01-05
Receptor- ligand komplex
Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi
Affinitet, selektivitet, specificitet
Benägenhet att binda till receptor – Affinitet
Fall:
Lars är 28 år och känd heroinmissbrukare. Han hittas
medvetslös av en polispatrull som tar honom till akuten.
Lars har en Af på 5/ min och hans pupiller är
knappnålsstora och man misstänker en överdos heroin.
Han får en injektion med Naloxon och blir inom ett par
minuter allt piggare och Af ökar. Samtidigt blir han
aggressiv och beskyller personalen för att ha förstört hans
liv.
Han går ut från sjukhuset!
Affinitet
Heroin/ Morfin binder till μ-receptorn
Naloxon binder också till μ-receptorn men blockerar
responsen.
Naloxon har Större Affinitet och kan Tränga undan
morfin (även i små mängder) från receptorn
4
2014-01-05
Selektivitet och Specificitet
Selektivitet: Om en läkemedelsmolekyl har stor affinitet för
en receptortyp men betydligt lägre affinitet för ”övriga” kan
man tala om Selektivitet.
Specificitet: Ett läkemedel med ungefär lika stor affinitet för
flera olika receptorer = låg specificitet
Läkemedel som används mot PSYKOSER binder till flera
olika typer av receptorer (dopamin, serotonin, histamin…).
Således låg specificitet.
Specificitet, selektivitet
Är dos/ koncentationsberoende
Fall: Gertrud Lund är en 70-årig kvinna med en känd angina pectoris (kärlkramp) och en
pollenallergi som resulterar i astmaanfall.
För sin angina har Gertrud av sin husläkare, i förebyggande syfte, blivit ordinerad 100 mg
metoprolol (beta-receptor blockerare) per dag. Som tillägg har Gertrud blivit ordinerad att, vid
behov (vb), ta en resoriblett av glyceroltrinitrat (nitroglycerin). Vb tabletten tas för att kupera
ett anginaanfall.
Under en längre period har Gertrud med hjälp av den förebyggande behandlingen med
metoprolol endast behövt ta nitrotabletterna sporadiskt (max en i veckan).
Under de senaste veckorna har dock angina anfallen ökat i frekvens och Gertrud har fått
använda betydligt mer glyceroltrinitrat än tidigare.
Gertruds läkare bestämmer sig för att sätta in en högre dos med metoprolol (150 mg/dag) i ett
försök att motverka angina anfallen.
Gertrud ringer till sin vårdcentral (VC) efter en vecka med den nya doseringen och berättar att
anginaanfallen (bröstsmärtorna) inte har minskat i frekvens och att hon nu upplever en
skrämmande andnöd också (liknar astma).
Klassiska farmakodynamiska begrepp
För att kunna verka – måste ju substansen kunna binda
in…
och bilda ett reversibelt ”drug-receptor complex”.
•Lagen om massverkan: respons står i proportion med
antalet upptagna receptorer.
•Fri läkemedelsmolekyl (L) stöter på en fri receptor (R)
binder till denne och bildar komplex: L + R⇌ LR
5
2014-01-05
Klassiska farmakodynamiska begrepp
1. Mängd läkemedel (L)
2. Koncentration av fria receptorer (R)
3. Läkemedlets förmåga att binda till receptorn
(associationskonstanten, Kass)
4. Läkemedlets tendens att släppa från receptorn
(dissociationskonstanten, Kdiss)
Lagen om massverkan: [L] x [R] x Kass ⇌ [LR] x Kdiss
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Ockupans
Den andel av totala antalet receptorer som ”ockuperats”
(bundit in ligand/ läkemedelsmolekyl).
Scenario:
När en tillräcklig mängd lm givits så att alla receptorer är
upptagna då kan inte större effekt uppnås genom att
tillföra mer lm.
I denna fiktiva, tanke har maximal respons uppnåtts när
100% av receptorerna ockuperats
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Receptorreserv
Forts…
I verkligheten: maximalt vävnadssvar LÅNGT innan alla
receptorer tagits i anspråk.
”överblivna” receptorer: receptorreserven.
Sålunda:
Receptorer i överskott l/t att sändarcellen inte behöver
skicka så många signalsubstanser för att förmedla en
respons
Funktionellt!
6
2014-01-05
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Agonister och antagonister
• Ett läkemedel som binder till en specifik receptor och
utlöser en maximal effekt är en Agonist
• Ett läkemedel som binder till en specifik receptor utan att
effekt utlöses är en Antagonist
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Efficacy - effekt helt enkelt…
Egenstimulerande effekt
Förmågan hos ett lm att påverka receptorn
Både agonister och antagonister
Vid stor påverkan har läkemedelsmolekylen en hög
efficacy
En antagonist utlöser ingen respons och har därmed en
efficacy på 0
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Potens
Ett läkemedel med stor affinitet till receptorn – räcker med
låg dos för att binda tillräckligt med receptorer för att ge
respons
Ett läkemedel med stor affinitet – hög potens
Således:
Hög potens för en agonist utlösa respons vid låg
koncentration
Hög potens för en antagonist: vid låg koncentration
blockera en respons.
Ett mått att beskriva ett läkemedels potens är EC50
7
2014-01-05
Klassiska farmakodynamiska begrepp
EC50 är den koncentration som behövs för att utlösa halva
maximalsvaret
Olika läkemedel kan på så sätt jämföras.
Ett vanligare uttryck är dock ED50 bara för att det är lättare
att veta vad som ges
Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Om vi jämför två antidepressiva läkemedel av SSRI typ
Citalopram och Sertralin
• Vanlig daglig dos citalopram ligger kring 20-30 mg för
sertralin ligger dagsdosen kring 100-150 mg
• Med dessa olika doser uppnås lika effekt
• Citalopram är således den mest potenta men de är lika
effektiva
8
2014-01-05
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Agonist
• Full agonist: har potential att utlösa ett maximalt svar vid
inbindning till receptorn. Om efficacy beskrivs med ett
värde mellan -1 och 1 så har den fulla agonisten en
efficacy på 1.
• Partiell agonist: binder till receptorn men lyckas inte
utlösa maximalt svar oavsett dos/ koncentration. Efficacy
> 0 men < 1. och
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Partiell agonist konkurrerar med en full agonist om
inbindningsstället på receptorn (i praktiken antagonistisk)
Morfin och buprenofin är båda starka narkotiska analgetika. Morfin är en ren/full
agonist och buprenorfin är en partiell agonist.
Om man först ger morfin för att stilla en patients smärtor och sedan ”fyller på” med
buprenorfin kommer effekten inte bli potentierad eller ens additiv utan
buprenorfinet kommer att hindra morfinet från att ge maximal smärtstillande effekt
(antagonistisk verkan)
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Efficacy
Samma potens (EC50)
men olika efficacy
Invers agonist: medverkar till
minskad receptoraktivitet
(blockerar inte men… räknas till
antagonister).
9
2014-01-05
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Antagonist
Reversibel antagonist
• Binder till… och släpper lika lätt igen. Tiden det tar innan
molekylen släpper till sitt inbindningsställe
(dissociationskonstanten) varierar och påverkar de olika
preparatens verkningstid.
Irreversibel antagonist
• Väl fäst vid inbindningsstället sitter den där och kan inte
konkurreras bort.
Klassiska farmakodynamiska begrepp
10
2014-01-05
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Antagonist
Kompetitiv antagonist
• Tävlar om samma inbindningsställe (nyckelhål) som
agonisten.
Icke kompetitiv antagonist
• En sådan binder till ett ANNAT inbindningsställe (annat
nyckelhål) än agonisten och konkurrensfenomenet
existerar således inte
11
2014-01-05
Klassiska farmakodynamiska begrepp
För att en antagonist ska kunna trängas undan av en
agonist krävs det att
1. Antagonistens inbindning är reversibel
2. Antagonisten konkurrerar om samma inbindningsställe
som agonisten
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Ytterligare ett begrepp
Modulator
Substans som binder till receptorn utan att själv påverka
dess aktivitet men som påverkar hur receptorn reagerar på
en agonist. Normalt binder modulatorn till ett ställe skilt från
agonisten.
Ex. Bensodiazepiner binder till GABAA receptorn och gör den mer känslig för
GABA
Samband mellan dos & respons
Dosrelaterad respons är vanligast och
eftersträvansvärt
Dos-responskurvor illustrerar fenomenet
Alla läkemedelseffekter - avsedda respektive ej avsedda
dos-responskurvor…
Kliniska Fas 2 studier - terapeutiska dosen
12
2014-01-05
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Terapeutisk bredd
Förhållandet mellan ED50 och TD50 talar om det finns ett
stort eller litet intervall mellan effekt och bieffekt (eller lite
värre). En större bredd är att föredra!
Förhållandet mellan ED50 och LD50 kallas terapeutiskt
index (TI) och måste alltid vara > 1 (LD50/ED50 > 1). Stort
terapeutiskt index är att föredra!
Men ex cytostatika har ofta litet TI se nästa bild
13
2014-01-05
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Terapeutiskt fönster = Terapeutiskt område
Rekommenderat terapeutiskt område
För vissa läkemedel anges ett visst
koncentrationsintervall inom vilket man förväntar sig att
patienter får effekt men slipper bieffekter
Genom att mäta läkemedelskoncentrationen i blodet kan doseringen styras. Ex
antibiotika, immunosupprimerande, antikoagulantia (waran blodets
koagulationsförmåga)
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Tolerans och Abstinens
Tolerans
Oavbrutet bruk av vissa läkemedel l/t minskad effekt med
tiden. Målmolekylen har anpassat sig (reglerats ner,
desensiterats) och kräver ökad dos för respons.
Även mot biverkning kan toleransutveckling ses
Abstinens
Uppkommer när läkemedel sätts ut för snabbt (troligen via
samma fenomen som orsakar tolerans)
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Abstinens forts…
Oftast blir utsättningssymtomen samma som de som
föranledde insättandet av läkemedlet
Även koffein och nikotin ger abstinenssymtom, koffein inte
lika starka som nikotin, men ändå…
Mest talar man om abstinens i samband med substanser
som kan l/t beroende.
Även andra typer av läkemedel ger upphov till
abstinensbesvär men då kallas de istället för
reboundfenomen eller reboundeffekter, ex nässpray
14
2014-01-05
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Tackyfylaxi
När effekten av läkemedlet relativt hastigt försvinner. Ett
klassiskt exempel är just näsdroppar (oxymetazolin,
Nezeril) där effekten av desamma avtar relativt fort och där
utsättandet l/t reboundeffekt ( i detta fall nästäppa).
15
