2014-05-21
Farmakologi
FARMAKODYNAMIK & FARMAKOKINETIK
Farmakologin syftar till att besvara
1. Hur kommer läkemedelsmolekylen till avsedd
verkningsplats?
FarmakoKinetiken beskriver vad Kroppen gör med
drogen
2. Hur utövar läkemedelsmolekylen sin verkan?
FarmakoDynamiken hanterar frågan om vad Drogen gör
med kroppen
Farmakodynamik
Ett läkemedels verkan kan följas genom att betrakta
1. Läkemedlets effekt i kroppen (organism i
helhetsperspektiv)
2. Läkemedlets effekt på organnivå
3. Läkemedlets effekt på vävnadsnivå
4. Läkemedlets effekt på cellnivå
5. Läkemedlets effekt på molekylnivå
1
2014-05-21
Farmakodynamik
Vet man exakt hur alla läkemedel verkar/ är
verkningsmekanismen känd?
Eftersträvansvärt är: en substans som påverkar så få
processer som möjligt.
De flesta läkemedel har både önskade och oönskade
effekter, de flesta dosberoende!
Farmakodynamik
Receptorer och
ligander
• Receptorer
• Jonkanaler
• Transportproteiner
• Enzymer
• Målmolekyler som inte är
proteiner ex. DNA, RNA, H+
Farmakodynamik
Undantagen…
Röntgenkontrast – inte tänkt interagera med omgivande
struktur
Antacida- samlingsnamn för basiska salter med buffrande
effekt
Antivirala, antibakteriella antimykotiska läkemedel som ju
inte heller är tänkta att verkar på humana strukturer
2
2014-05-21
Farmakodynamik: Receptor Läkemedel
Läkemedel kan användas för att
• Blockera receptorer
• Härma endogena signalsubstanser och aktivera
receptorn
Receptorer
Proteiner som känner igen endogena signalmolekyler
Läkemedel riktade mot specifik receptor konkurrerar med
naturliga ligander
Därför:
Behandling mot t.ex hypertoni (högt blodtryck) tar ett par
veckor innan systemet ställt in sig och den
blodtryckssänkande effekten blir ”synlig”.
Detsamma gäller antidepressiv behandling initiativlösheten stämningsläge!
Receptor Bindningsställe
”Det aktiva stället” - där liganden binder till receptorn
Receptorn har en specifik struktur
ett lås: receptorn
nyckelhål: bindningsställe
molekyler - bestämd struktur kan passa (som en nyckel).
3
2014-05-21
Receptor- ligand komplex
Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi
Affinitet, selektivitet, specificitet
Benägenhet att binda till receptor – Affinitet
Fall:
Lars är 28 år och känd heroinmissbrukare. Han hittas
medvetslös av en polispatrull som tar honom till akuten.
Lars har en Af på 5/ min och hans pupiller är
knappnålsstora och man misstänker en överdos heroin.
Han får en injektion med Naloxon och blir inom ett par
minuter allt piggare och Af ökar. Samtidigt blir han
aggressiv och beskyller personalen för att ha förstört hans
liv.
Han går ut från sjukhuset!
Affinitet
Heroin/ Morfin binder till μ-receptorn
Naloxon binder också till μ-receptorn men blockerar
responsen.
Naloxon har Större Affinitet och kan Tränga undan
morfin (även i små mängder) från receptorn
4
2014-05-21
Selektivitet och Specificitet
Selektivitet: Om en läkemedelsmolekyl har stor affinitet för
en receptortyp men betydligt lägre affinitet för ”övriga” kan
man tala om Selektivitet.
Specificitet: Ett läkemedel med ungefär lika stor affinitet för
flera olika typer av receptorer = låg specificitet
Specificitet, selektivitet
Är dos/ koncentrationsberoende
Fall: Gertrud Lund är en 70-årig kvinna med en känd angina pectoris (kärlkramp) och en
pollenallergi som resulterar i astmaanfall.
För sin angina har Gertrud av sin husläkare, i förebyggande syfte, blivit ordinerad 100 mg
metoprolol (beta-receptor blockerare) per dag. Som tillägg har Gertrud blivit ordinerad att, vid
behov (vb), ta en resoriblett av glyceroltrinitrat (nitroglycerin). Vb tabletten tas för att kupera
ett anginaanfall.
Under en längre period har Gertrud med hjälp av den förebyggande behandlingen med
metoprolol endast behövt ta nitrotabletterna sporadiskt (max en i veckan).
Under de senaste veckorna har dock angina anfallen ökat i frekvens och Gertrud har fått
använda betydligt mer glyceroltrinitrat än tidigare.
Gertruds läkare bestämmer sig för att sätta in en högre dos med metoprolol (150 mg/dag) i ett
försök att motverka angina anfallen.
Gertrud ringer till sin vårdcentral (VC) efter en vecka med den nya doseringen och berättar att
anginaanfallen (bröstsmärtorna) inte har minskat i frekvens och att hon nu upplever en
skrämmande andnöd också (liknar astma).
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Lagen om massverkan…
1. Mängd läkemedel (L)
2. Koncentration av fria receptorer (R)
3. Läkemedlets förmåga att binda till receptorn
(associationskonstanten, Kass)
4. Läkemedlets tendens att släppa från receptorn
(dissociationskonstanten, Kdiss)
Lagen om massverkan: [L] x [R] x Kass ⇌ [LR] x Kdiss
5
2014-05-21
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Ockupans
Den andel av totala antalet receptorer som ”ockuperats”
(bundit in ligand/ läkemedelsmolekyl).
Scenario:
När en tillräcklig mängd lm givits så att alla receptorer är
upptagna då kan inte större effekt uppnås genom att
tillföra mer lm.
I denna fiktiva, tanke har maximal respons uppnåtts när
100% av receptorerna ockuperats
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Receptorreserv
Forts…
I verkligheten: maximalt vävnadssvar LÅNGT innan alla
receptorer tagits i anspråk.
”överblivna” receptorer: receptorreserven.
Funktionellt!
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Agonister och antagonister
• Ett läkemedel som binder till en specifik receptor och
utlöser en effekt är en Agonist
• Ett läkemedel som binder till en specifik receptor utan att
effekt utlöses är en Antagonist
6
2014-05-21
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Efficacy - effekt helt enkelt…
Egenstimulerande effekt
Förmågan hos ett lm att påverka receptorn
Både agonister och antagonister
Vid stor påverkan har läkemedelsmolekylen en hög
efficacy
En antagonist utlöser ingen respons och har därmed en
efficacy på 0
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Potens
Ett läkemedel med stor affinitet till receptorn – räcker med
låg dos för att binda tillräckligt med receptorer för att ge
respons
Ett läkemedel med stor affinitet – hög potens
Således:
Hög potens för en agonist utlösa respons vid låg
koncentration
Hög potens för en antagonist: vid låg koncentration
blockera en respons.
Ett mått att beskriva ett läkemedels potens är EC50
Klassiska farmakodynamiska begrepp
EC50 är den koncentration som behövs för att utlösa halva
maximalsvaret
Olika läkemedel kan på så sätt jämföras.
Ett vanligare uttryck är dock ED50 bara för att det är lättare
att veta vad som ges
7
2014-05-21
EC50
Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Om vi jämför två antidepressiva läkemedel av SSRI typ
Citalopram och Sertralin
• Vanlig daglig dos citalopram ligger kring 20-30 mg för
sertralin ligger dagsdosen kring 100-150 mg
• Med dessa olika doser uppnås lika effekt
• Citalopram är således den mest potenta men de är lika
effektiva
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Agonist
• Full agonist: har potential att utlösa ett maximalt svar vid
inbindning till receptorn. Om efficacy beskrivs med ett
värde mellan -1 och 1 så har den fulla agonisten en
efficacy på 1.
• Partiell agonist: binder till receptorn men lyckas inte
utlösa maximalt svar oavsett dos/ koncentration. Efficacy
> 0 men < 1.
8
2014-05-21
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Partiell agonist konkurrerar med en full agonist om
inbindningsstället på receptorn (i praktiken antagonistisk)
Morfin och buprenofin är båda starka narkotiska analgetika. Morfin är en ren/full
agonist och buprenorfin är en partiell agonist.
Om man först ger morfin för att stilla en patients smärtor och sedan ”fyller på” med
buprenorfin kommer effekten inte bli potentierad eller ens additiv utan
buprenorfinet kommer att hindra morfinet från att ge maximal smärtstillande effekt
(antagonistisk verkan)
Efficacy
%
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Samma potens (EC50)
men olika efficacy
EC50
Natur och Kultur Illustrerad farmakologi
9
2014-05-21
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Antagonist
Reversibel antagonist
• Binder till… och släpper lika lätt igen. Tiden det tar innan
molekylen släpper till sitt inbindningsställe
(dissociationskonstanten) varierar och påverkar de olika
preparatens verkningstid.
Irreversibel antagonist
• Väl fäst vid inbindningsstället sitter den där och kan inte
konkurreras bort.
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Antagonist
Kompetitiv antagonist
• Tävlar om samma inbindningsställe (nyckelhål) som
agonisten.
Icke kompetitiv antagonist
• En sådan binder till ett ANNAT inbindningsställe (annat
nyckelhål) än agonisten och konkurrensfenomenet
existerar således inte
10
2014-05-21
Klassiska farmakodynamiska begrepp
För att en antagonist ska kunna trängas undan av en
agonist krävs det att
1. Antagonistens inbindning är reversibel
2. Antagonisten konkurrerar om samma inbindningsställe
som agonisten
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Ytterligare ett begrepp
Modulator
Substans som binder till receptorn utan att själv påverka
dess aktivitet men som påverkar hur receptorn reagerar på
en agonist. Normalt binder modulatorn till ett ställe skilt från
agonisten.
Ex. Bensodiazepiner binder till GABAA receptorn och gör den mer känslig för
GABA
11
2014-05-21
Samband mellan dos & respons
Dosrelaterad respons är vanligast och
eftersträvansvärt
Dos-responskurvor illustrerar fenomenet
Alla läkemedelseffekter - avsedda respektive ej avsedda
dos-responskurvor…
Kliniska Fas 2 studier - terapeutiska dosen
Antal som uppvisar effekt
Emax
Natur och kultur/ Illustrerad farmakologi
ED50 den dos som ger önskad effekt hos 50% av de som använder läkemedlet
TD50 den dos som ger upphov till biverkning hos 50% av de som använder läkemedlet
LD50 den dos vid vilken 50% av användarna dör
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Terapeutisk bredd
Förhållandet mellan ED50 och TD50 talar om det finns ett
stort eller litet intervall mellan effekt och bieffekt (eller lite
värre). En större bredd är att föredra!
Förhållandet mellan ED50 och LD50 kallas terapeutiskt
index (TI) och måste alltid vara > 1 (LD50/ED50 > 1). Stort
terapeutiskt index är att föredra!
Men ex cytostatika har ofta litet TI se nästa bild
12
2014-05-21
Antal som uppvisar effekt
Natur och Kultur/ Illustrerad farmakologi
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Terapeutiskt fönster = Terapeutiskt område
Rekommenderat terapeutiskt område
För vissa läkemedel anges ett visst
koncentrationsintervall inom vilket man förväntar sig att
patienter får effekt men slipper bieffekter
Genom att mäta läkemedelskoncentrationen i blodet kan doseringen styras. Ex
antibiotika, immunosupprimerande, antikoagulantia (waran blodets
koagulationsförmåga)
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Toleransutveckling
Gradvis minskad effekt av upprepad tillförsel av given dos
läkemedel
Takyfylaxi/ Desensitisering
Snabbt minskad effekt av en given dos läkemedel
13
2014-05-21
Orsaker till tolerans/ takyfylaxi
Nedreglering av receptor
Förändrad receptorrespons
Slut på mediator
Fysiologisk anpassning
Ökad läkemedelsmetabolim (enzyminduktion)
Klassiska farmakodynamiska begrepp
Abstinens och abstinensbesvär
Reboundeffekt
14
2014-05-21
FARMAKOKINETIK
Farmakokinetik drogens rörelse genom kroppen
För att kunna verka: tillräcklig koncentration vid biofasen
1. Transport av läkemedel
Absorption (upptag av läkemedel)
Distribution (fördelning av substansen/ transporten av
läkemedlet till biofasen)
2. Biokemisk omvandling:
Metabolism
3. Utsöndring – Exkretion som tillsammans med
metabolismen utgör Elimination
Farmakokinetik Absorption Ponera!
En tablett som tas peroralt
Hinder
# 1är svalg och matstrupe: ssk: vätska: inte ligga ner:
fråga!: annan läkemedelsform?
…Peristaltik och sväljförmåga avtar med stigande ålder och
saliv…
# 2: Magsaft, HCl (enterotablett)
# 3 Ventrikelns tömningshastighet påverkar…
15
2014-05-21
Farmakokinetik Absorption
Illamående kan minska ventrikelns tömning.
Vissa läkemedel (t. ex antikolinergika) minskar
tömningshastigheten.
Ventrikeltömning har betydelse om man önskar snabbt
insättande effekt.
Farmakokinetik Absorption
För absorptionen spelar biologiska membraner en
betydande roll
Absorption - passage över biologiskt membran skyddsbarriärer.
Cellmembran – enkelt cellager separerar inne och ute
Epitelcellslager: ex GI-mucosa (2 cellmembran ska
passeras)
Farmakokinetik Absorption
Vaskulärt endotel
• varierande,
• Gap junctions med proteinmatrix
• CNS, placenta; tight junctions mellan endotelcellerna +
periendotel
• Lever, njure; ”uppluckrat” fenestrerat
endotel
Intracellulärt
16
2014-05-21
Farmakokinetik Absorption
Läkemedlets kemiska natur
• Mindre betydelse vid bulktransport
Däremot: större roll för
• Diffusionsprestanda – speciellt förmåga passera
hydrofoba barriärer – fettlösligheten!
• Molekylstolek (flesta 200-1000 g/mol = mindre)
Farmakokinetik - absorption
4 huvudvägar för mindre molekyler att passera…
1. Diffusion direkt genom cellmembran
2. Via aquaporiner
3. Genom att lifta – med transportproteiner
4. Pinocytos
Farmakokinetik Absorption
Transportproteiner
Grovt kan transportproteinerna delas in i
• Transporterar med koncentrationsgradienten
FACILITERAD transport
• Transport mot koncentrationsgradienten - åtgår energi
AKTIV transport
Transporten är specifik och kan mättas
17
2014-05-21
Farmakokinetik Absorption
De flesta läkemedel passerar passivt över biologiska
membran
Korrelationen mellan molekylens fettlöslighet och
membranets permeabilitet – viktig determinant för passage
En komplicerande faktor vad gäller diffusionsförmåga är pH
och jonisering
Läkemedel; svaga syror eller svaga baser som kan ”laddas”
genom att ta upp eller avge H+. Allt beroende på
omgivningens pH.
18
2014-05-21
Farmakokinetik Absorption
Baser är laddade i sur miljö (tar upp H + ) men inget händer i
basisk miljö.
B + H+ ⇌ BH+
Det motsatta gäller för syror.
En syra (HA) kan avge H+ till omgivningen:
HA→H+ + AViktigt! Den joniserade varianten - låg fettlöslighet…
diffusionsfrågan
Farmakokinetik Absorption
Scenario:
Ett svagt basiskt läkemedel (omeprazole)
Absorberas
Når parietalcellens sekretoriska kanal (attans surt)
B + H+ ⇌ BH+
”Sätter” sig i H+/K+ATPase pumpen och hämmar HCl produktionen
T1/2 ca 1 timme…
Duration: 24 timmar…
Absorption
Varför tas sura läkemedel i huvudsak upp i tarmen (pH 58)?
Övriga faktorer som kan inverka på absorptionen…
19
2014-05-21
Farmakokinetik Absorption
Biologisk tillgänglighet
Denna term beskriver hur stor andel av administrerat
läkemedel som når sin biofas i åsyftat skick.
När det gäller i.v. administrerat läkemedel gäller i princip
100%
magsäck, absorberas i tunntarmen och tar en tur genom
levern innan de kommer ut i systemkretsloppet
Farmakokinetik Absorption
1:a passage effekten/ 1:a passage metabolismen
Levern (plus tarm) processar passerande substanser med
sin armada av enzymer vilket för en del läkemedel innebär
en betydande metabolism. Vissa inaktiveras andra
aktiveras i denna process
Den biologiska tillgängligheten styrs av
• Tunntarmsmetabolismen och
• 1:a passage effekten (i levern)
Farmakokinetik Absorption
I.v. administrering ger 100% biotillgänglighet
Bedöma ett läkemedels biotillgänglighet efter en peroral
dos.
Tas blodkoncentrationer efter både i.v. administrering och
po administrering och kurvorna jämförs.
I vissa fall rektal beredningsform användas om 1:a passage
effekten är betydande
Vid beräkning av biotillgänglighet beräknar man ytan under
plasmakoncentrations-tid-kurvan vid administrationssättet
och jämför detta med motsvarande kurva vid intravenös
injektion (AUC)
20
2014-05-21
Patientfall
Agne Svensson är 64 år och har fått diagnosen småcellig
lungcancer (ej operabel). Han blir inlagd på avdelningen r/t en
ohållbar hemsituation. Agne är smärtpåverkad men på
avdelningen får han morfin intravenöst (in-titrerad dos, började
med lite lägre för att successivt öka). Agne uppger sig efter ett tag
vara bra smärtlindrad. Dygnsdosen morfin är nu uppe i 30 mg.
Han uppger även att biverkningarna är acceptabla. Han kan sköta
magen och kan återigen få i sig lite mat.
Äldsta barnbarnet ska ta studenten och farfar vill verkligen vara
med om denna händelse.
Det är otänkbart att skicka hem Agne med sprutor för
smärtlindring och avdelningsläkaren bestämmer att försöka sätta
över Agne på tablett morfin istället, i tid innan permission.
Den nya ordinationen lyder: Tablett Morfin 30 mg x 3 (90 mg
totalt) (och laxantia).
Sjuksköterskestudenten Magnus undrar varför dosen för morfin
ökas så dramatiskt när läkemedlet sätt över från intravenös till
peroral administrering.
Farmakokinetik Biologisk tillgänglighet
Morfins biologiska tillgänglighet efter en po dos är ca 35%
av i.v dos
Eftersom Agne var smärtfri på 30 mg/ dygn av morfin i.v. vill
man ju gärna att han fortsätter vara det även när han sätts
över på tabletter.
Därför måste man öka dosen ca 3 gången och i tid för att
övervaka både analgesi och eventuella biverkningar.
21
2014-05-21
Farmakokinetik Distribution
Bulktransport
Plasma är ju allt som inte är celler
I denna plasma finns förutom vatten även tex elektrolyter
och viktigt i detta sammanhang proteiner av vilka
Albumin utgör den största delen.
I terapeutiska doser är de flest lm bundna till plasmaprotein
Farmakokinetik Distribution
Hur mycket lm som binder till plasmaprotein beror på:
1. Koncentration av fritt läkemedel
2. Läkemedlets affinitet till proteinet
3. Koncentration av plasmaprotein
Ett läkemedels proteinbindningsgrad ger:
1. Spridning – albumin är en stor molekyl som håller sig i
cirkulationen (för det mesta)
2. Bundet läkemedel kan inte ta sig till sin biofas r/t storlek
vilket innebär att både effekt och elimination fördröjs.
Farmakokinetik Fördelningsrum
Kroppsvattnet är fördelat på 4 större sammankopplade
fördelningsrum (om inte gravid)
Inom ett fördelningsrum kan läkemedlet ”lösa” sig jämnt
En obunden läkemedelsmolekyl kan vanligen transporteras
mellan de olika rummen/ barriärerna…
Rörelseförmågan över barriärer bestämmer
1. Hur lätt kommer över (permeabilitet)
2. Hur lång tid de stannar (bindning inom fördelningsrum,
pH)
22
2014-05-21
Farmakokinetik Fördelningsrum och
distribueringsvolym
Blodplasma har ett fördelningsrum på ca 4L (vuxen) och i
princip alla läkemedel kan spridas i detta fördelningsrum.
Obundna läkemedel som dessutom kan passera mellan
endotelcellena når interstitiet vilket utgör ca 12 L
Sålunda ett läkemedel som kan fördelas till intestitiet
beräknas ha en distribueringsvolym (Vd) på 16 L (4 L
blodplasma + 12 L interstitiella vätskan)
Farmakokinetik Fördelningsrum
Kan läkemedelsmolekylen dessutom passera ett biologiskt
membran och ta sig intracellulärt sprids läkemedlet även i
det intracellulära fördelningsrummet (med en volym på ~ 24
L).
Ett sådant läkemedel får en Vd på (4 + 12 + 24) 40 L
Även kroppsfettet är ett fördelningsrum (icke polärt) –
individuell volym.
Med kroppsfettet kommer det klassiska farmakokinetiska
begreppet skenbar distribueringsvolym
Farmakokinetik Fördelningsrum
Definitionsmässigt är Vd den volym vätska som behövs för
att rymma den totala mängden läkemedel i samma
koncentration som i plasma
Exempel. Man ger Cefuroxim 1.5 g i.v injektion
Ett blodprov visar på en plasmakoncentration på 0.1 g/L
Vd blir då 1.5g/0.1g/L = 15L
Cefuroxim sprids således från blodbanan till interstitiet
23
2014-05-21
Farmakokinetik Fördelningsrum
Om vi då istället tar ett fiktivt läkemedel och ger 1g av detta
i.v.
Blodprovet visar på en koncentration på 1 mg/L
Vd blir då 1g/0.001g/L = 1000L
Detta svar tyder på att det skulle behövas 1 m 3 vätska som
läkemedlet skulle vara fördelat i för att ha samma
koncentration som i plasma
Farmakokinetik Fördelningsrum
• En stor (skenbar) distribueringsvolym innebär att ett
läkemedel ansamlas i hög koncentration i någon vävnad
• Ackumulerings risk (fettväv) vid upprepad dosering (ej vid
akut). Tänk genomblödning
• Vd på ~ 50 L visar att läkemedlet är så pass fettlösligt att
det kan passera ett biologiskt membran men att det inte i
större utsträckning lagras i fettväv.
• En stor Vd: BBB eller BPB
• Endotelcellerna i bbb och bpb saknar mellanrum, allt
måste kunna passera över cellmembran/ obs ex bakteriell
meningit
Farmakokinetik Displacement
Är ytterligare ett farmakokinetiskt begrepp
Proteinbundna molekyler kan trängas undan av andra
substanser från plasmaproteinerna vilket ger en fri
läkemedelsmolekyl…
Sulfonamider (UVI ab) – terapeutiska
plasmakoncentrationer nära plasmaproteinernas
bindningskapacitet- fetalt bilirubin- hjärnskador
24
2014-05-21
Farmakokinetik Elimination
Irreversibel förlust av läkemedel från kroppen
1. Metabolim:
enzymatisk omvandling från en kemisk existens till en
annan
2. Exkretion:
utsöndringen av a. kemiskt oförändrad substans eller b.
metabolit
Farmakokinetik Elimination
Substanser lämnar kroppen i huvudsak via
1. Njurar – de allra flesta via urinen – oförändrade/ som
polära metaboliter
2. Lever/ gallvägar – fettlösliga ffa via CYP450 familjen (ut
via urin/ faeces)
3. Lungor
Farmakokinetik Elimination
Varje CYP enzym har förmåga att omvandla ett större antal
substanser till reaktiva metaboliter
Två typer av biokemiska reaktioner; Fas I och Fas II
Fas I: katabol (oxidation, reduktion, hydrolys)
oftast en mer reaktiv metabolit (ofta mer toxisk än moder)
Fas II: anabol (konjugering)
oftast inaktiv substans
I huvudsak i lever
Ålder - enzymatiska aktivitet inte nämnvärt men levern kan
vara skadad (tex EtOH) - dosjustering eller annat
läkemedel.
Paracetamol – glutation - Acetylcystein
25
2014-05-21
Farmakokinetik Elimination
Leverenzymerna kan induceras
Leverenzymerna kan även hämmas (enzyminhibition)
Leverenzymerna kan mättas…
Vilka läkemedel som inducerar respektive inhiberar
olika leverenzymer är tämligen diger.
Johannesört har en inducerande effekt och rökning…
Farmakokinetik Elimination
Ex på enzymhämmare är grapefruktjuice
Information om olika preparats påverkan på leverns
enzymatiska aktivitet återfinns i FASS (Farmaceutiska
Specialiteter i Sverige) under rubriken Interaktioner
Viktigt! Dosjustering både vid in- och utsättningar av
läkemedel. Detta är ett vanligt misstag: Att inte ta
hänsyn till dessa viktiga faktorer!!!!
Farmakokinetik Elimination
…när vi ändå är i levern
Prodrug
Substanser som via metabolismen omvandlas till sin aktiva
form. Ex prednison som omvandlas till prednisolon. Eller
Levodopa som efter passage över BBB omvandlas till
dopamin.
26
2014-05-21
Farmakokinetik Elimination
Njuren
Både fettlösliga och vattenlösliga substanser filtreras i
njuren (passivt)
Alternativt via tubulär sekretion till nefronet (aktiv transport i
proximala tubuli)
Fettlösliga läkemedel - återabsorberas till blodet via tubulär
reabsorption (passiv diffusion i distala tubuli)
Vattenlösliga läkemedel följer med urinen ut
Fettlösliga läkemedel reabsorberas, metaboliseras till mer
vattenlösliga substanser och utsöndras sedan via urin eller
galla
Farmakokinetik Elimination
Med stigande ålder minskar njurens funktionalitet
Njursjukdom
Graviditet
Viktigt dosjustera när patienten behandlas med
läkemedel som utsöndras via njurarna (vid sviktande
njurfunktion)
Farmakokinetik Elimination
Fler farmakokinetiska begrepp
Biliär exkretion och enterohepatisk cirkulation
• I levern konjugerat lm kan utsöndras till gallan och lämna
kroppen via tarmen
• I tarm finns tarmbakterier som kan spjälka loss läkemedel
från sin konjugering (åter fettlöslig)
• Lm kan då reabsorberas från tarmen tillbaka till levern till
gallan till tarm till…
27
2014-05-21
Enterohepatisk recirkulation
Läkemedel
Lever
Mer
hydrofil
metabolit
njure
urin
Dekonjugering
konjugat
galla
faeces
Farmakokinetik
Fördelningsrumsmodeller
Eliminationen påbörjas redan vid givandet.
Administration
Elimination
28
2014-05-21
Farmakokinetik
1: ordningens eliminations kinetik inom farmakologi
beskriver processer där hastigheten är proportionell med
läkemedelskoncentrationen.
De flesta lm följer 1:a ordningens kinetik (obs vid lägre
koncentrationer)
Halveringstid T1/2
Lika lång tid att eliminera 100 mg/L till 50 mg/L som det tar
för plasmakoncentrationen att sjunka från 1 mg/L till 0.5
mg/L.
1:a ordningens eliminationskinetik
Farmakokinetik Clearance (Cl ml/minut)
Den volym plasma som renas från läkemedel per
tidsenhet.
150 mL primärurin per minut
Enbart elimination via njurarnas filtration (utan
reabsorption) då har givet lm en plasmaclearance på 150
mL/min.
Halveringstid är beroende av Vd
T1/2 = 0.69 x Vd/Cl
29
2014-05-21
Upprepad administration av läkemedel som följer 1:a ordningens kinetik
ger initialt ÖKADE koncentrationer.
STEADY STATE
= jämvikt mellan elimination och administration.
Ökad/ minskad dos? 4-5 T1/2 innan steady state på den nivån
Farmakokinetik
Hur lång tid innan steady state?
Inte hur ofta man ger läkemedlet utan hur lång
halveringstiden är för aktuellt prepatat.
Infusion då?
Bolusdos!
30
2014-05-21
Farmakokinetik
Mättnadskinetik eller 0:e ordningens kinetik.
Mättade enzymsystem kan inte hetsas
Konstant eliminationshastighet en viss mängd per
tidsenhet försvinner
ackumulationsrisk
Ex på lm Fenytoin, Acetylsalicylsyra, teofyllin och även
EtOH (4 mmol/h eller ca 0.1 g/kg/h oavsett dos! I frisk lever)
31
