2014-01-05
Farmakologi
FARMAKOKINETIK
Farmakokinetik drogens rörelse genom kroppen
För att kunna verka: tillräcklig koncentration vid biofasen
1. Transport av läkemedel
Absorption (upptag av läkemedel)
Distribution (fördelning av substansen/ transporten av
läkemedlet till biofasen)
2. Biokemisk omvandling:
Metabolism
3. Utsöndring – Exkretion som tillsammans med
metabolismen utgör Elimination
Farmakokinetik Absorption Ponera!
En tablett ska tas peroralt
Ett antal hinder
# 1är svalg och matstrupe och här spelar sjuksköterskan en
viktig roll (om inlagd). Tillräckligt med vätska, inte ligga ner.
Fråga! Annan läkemedelsform?
(Peristaltik och sväljförmåga avtar med stigande ålder och
saliv…)
# 2: Magsaft, HCl (enterotablett)
# 3 Ventrikelns tömningshastighet påverkar, varför?
1
2014-01-05
Farmakokinetik Absorption
Illamående kan minska ventrikelns tömning.
Vissa läkemedel (t. ex antikolinergika) minskar
tömningshastigheten.
Ventrikeltömning har betydelse om man önskar snabbt
insättande effekt.
Farmakokinetik Absorption
För absorptionen spelar biologiska membraner en
betydande roll
Absorption - passage över biologiskt membran skyddsbarriärer som ska passeras.
Cellmembran – enkelt cellager separerar inne och ute
Epitelcellslager: ex GI-mucosa (2 cellmembran ska
passeras)
Farmakokinetik Absorption
Vaskulärt endotel
• varierande,
• Gap junctions med proteinmatrix
• CNS, placenta; tight junctions mellan endotelcellerna +
periendotel
• Lever, njure; ”uppluckrat” fenestrerat
endotel
2
2014-01-05
Farmakokinetik Absorption
Läkemedlets kemiska natur
• Mindre betydelse vid bulktransport
Däremot: större roll för
• Diffusionsprestanda – speciellt förmåga passera
hydrofoba barriärer – fettlösligheten!
• Molekylstolek (flesta 200-1000 g/mol = mindre)
Farmakokinetik - absorption
4 huvudvägar för mindre molekyler att passera…
1. Diffusion direkt genom cellmembran
2. Via aquaporiner (vattenkanaler)
3. Genom att lifta – med transportproteiner
4. Pinocytos (invagination av cellmembran) ex
insulintransport
Farmakokinetik Absorption
Transportproteiner
Grovt kan transportproteinerna delas in i
• Transporterar MED koncentrationsgradienten =
FACILITERAD transport specifik, mättnadsbar liksom
• De som transporterar MOT koncentrationsgradienten åtgår energi = AKTIV transport
3
2014-01-05
Farmakokinetik Absorption
De flesta läkemedel passerar passivt över biologiska
membran
Korrelationen mellan molekylens fettlöslighet och
membranets permeabilitet – viktig determinant för passage
En komplicerande faktor vad gäller diffusionsförmåga är pH
och jonisering
Läkemedel; svaga syror eller svaga baser
4
2014-01-05
Farmakokinetik Absorption
Och det innebär att de kan ”laddas” genom att ta upp eller
avge H+. Allt beroende på omgivningens pH.
Henderson – Hasselbalch visar att graden av jonisering
beror på omgivningens pH
PH
• Henderson-Hasselbalch Equation
• pH = pKa + log ([A-]/[HA]) [A-] = molar concentration of a
conjugate base
• [HA] = molar concentration of a undissociated weak acid
(M)
• The equation can be rewritten to solve for pOH:
• pOH = pKb + log ([HB+]/[ B ])
• [HB+] = molar concentration of the conjugate base (M)
• [ B ] = molar concentration of a weak base (M)
Farmakokinetik Absorption
Baser är laddade i sur miljö (tar upp H + ) men inget händer i
basisk miljö.
B + H+ ⇌ BH+
Det motsatta gäller för syror.
En syra (HA) kan avge H+ till omgivningen:
HA→H+ + AViktigt! Den joniserade varianten - låg fettlöslighet…
diffusionsfrågan
5
2014-01-05
Farmakokinetik Absorption
Scenario:
Ett svagt basiskt läkemedel (omeprazole)
Absorberas
Når parietalcellens sekretoriska kanal (attans surt)
B + H+ ⇌ BH+
”Sätter” sig i H+/K+ATPase pumpen och hämmar HCl produktionen
T1/2 ca 1 timme…
Duration: 24 timmar…
Farmakokinetik Absorption
Biologisk tillgänglighet
Denna term beskriver hur stor andel av administrerat
läkemedel som når sin biofas i åsyftat skick.
När det gäller i.v. administrerat läkemedel gäller i princip
100%
magsäck, absorberas i tunntarmen och tar en tur genom
levern innan de kommer ut i systemkretsloppet
Farmakokinetik Absorption
1:a passage effekten/ 1:a passage metabolismen
Levern (plus tarm) processar passerande substanser med
sin armada av enzymer vilket för en del läkemedel innebär
en betydande metabolism. Vissa inaktiveras andra
aktiveras i denna process
Den biologiska tillgängligheten styrs av
• Tunntarmsmetabolismen och
• 1:a passage effekten (i levern)
6
2014-01-05
Farmakokinetik Absorption
Bedöma ett läkemedels biotillgänglighet efter en peroral
dos.
Tas blodkoncentrationer efter både i.v. administrering och
po administrering och kurvorna jämförs.
I vissa fall rektal beredningsform användas om 1:a passage
effekten är betydande
Vid beräkning av biotillgänglighet beräknar man ytan under
plasmakoncentrations-tid-kurvan vid administrationssättet
och jämför detta med motsvarande kurva vid intravenös
injektion (AUC)
Patientfall
Agne Svensson är 64 år och har fått diagnosen småcellig
lungcancer (ej operabel). Han blir inlagd på avdelningen r/t en
ohållbar hemsituation. Agne är smärtpåverkad men på
avdelningen får han morfin intravenöst (in-titrerad dos, började
med lite lägre för att successivt öka). Agne uppger sig efter ett tag
vara bra smärtlindrad. Dygnsdosen morfin är nu uppe i 30 mg.
Han uppger även att biverkningarna är acceptabla. Han kan sköta
magen och kan återigen få i sig lite mat.
Äldsta barnbarnet ska ta studenten och farfar vill verkligen vara
med om denna händelse.
Det är otänkbart att skicka hem Agne med sprutor för
smärtlindring och avdelningsläkaren bestämmer att försöka sätta
över Agne på tablett morfin istället, i tid innan permission.
Den nya ordinationen lyder: Tablett Morfin 30 mg x 3 (90 mg
totalt) (och laxantia).
Sjuksköterskestudenten Magnus undrar varför dosen för morfin
ökas så dramatiskt när läkemedlet sätt över från intravenös till
peroral administrering.
Farmakokinetik Biologisk tillgänglighet
Morfins biologiska tillgänglighet efter en po dos är ca 35%
av i.v dos
Eftersom Agne var smärtfri på 30 mg/ dygn av morfin i.v. vill
man ju gärna att han fortsätter vara det även när han sätts
över på tabletter.
Därför måste man öka dosen ca 3 gången och i tid för att
övervaka både analgesi och eventuella biverkningar.
7
2014-01-05
Farmakokinetik Distribution
Bulktransport
Plasma är ju allt som inte är celler
I denna plasma finns förutom vatten även tex elektrolyter
och viktigt i detta sammanhang proteiner av vilka
Albumin utgör den största delen.
I terapeutiska doser är de flest lm bundna till plasmaprotein
Farmakokinetik Distribution
Hur mycket lm som binder till plasmaprotein beror på:
1. Koncentration av fritt läkemedel
2. Läkemedlets affinitet till proteinet
3. Koncentration av plasmaprotein
Ett läkemedels proteinbindningsgrad ger:
1. Spridning – albumin är en stor molekyl som håller sig i
cirkulationen (för det mesta)
2. Bundet läkemedel kan inte ta sig till sin biofas r/t storlek
vilket innebär att både effekt och elimination fördröjs.
Farmakokinetik Fördelningsrum
Kroppsvattnet är fördelat på 4 större sammankopplade
fördelningsrum (om inte gravid)
Inom ett fördelningsrum kan läkemedlet ”lösa” sig jämnt
En obunden läkemedelsmolekyl kan vanligen transporteras
mellan de olika rummen/ barriärerna…
Rörelseförmågan över barriärer bestämmer
1. Hur lätt kommer över (permeabilitet)
2. Hur lång tid de stannar (bindning inom fördelningsrum,
pH)
8
2014-01-05
Farmakokinetik Fördelningsrum och
distribueringsvolym
Blodplasma har ett fördelningsrum på ca 4L (vuxen) och i
princip alla läkemedel kan spridas i detta fördelningsrum.
Obundna läkemedel som dessutom kan passera mellan
endotelcellena når interstitiet vilket utgör ca 12 L
Sålunda ett läkemedel som kan fördelas till intestitiet
beräknas ha en distribueringsvolym (Vd) på 16 L (4 L
blodplasma + 12 L interstitiella vätskan)
Farmakokinetik Fördelningsrum
Kan läkemedelsmolekylen dessutom passera ett biologiskt
membran och ta sig intracellulärt sprids läkemedlet även i
det intracellulära fördelningsrummet (med en volym på ~ 24
L).
Ett sådant läkemedel får en Vd på (4 + 12 + 24) 40 L
Även kroppsfettet är ett fördelningsrum (icke polärt) –
individuell volym.
Med kroppsfettet kommer det klassiska farmakokinetiska
begreppet skenbar distribueringsvolym
Farmakokinetik Fördelningsrum
Definitionsmässigt är Vd den volym vätska som behövs för
att rymma den totala mängden läkemedel i samma
koncentration som i plasma
Exempel. Man ger Cefuroxim 1.5 g i.v injektion
Ett blodprov visar på en plasmakoncentration på 0.1 g/L
Vd blir då 1.5g/0.1g/L = 15L
Cefuroxim sprids således från blodbanan till interstitiet
9
2014-01-05
Farmakokinetik Fördelningsrum
Om vi då istället tar ett fiktivt läkemedel och ger 1g av detta
i.v.
Blodprovet visar på en koncentration på 1 mg/L
Vd blir då 1g/0.001g/L = 1000L
Detta svar tyder på att det skulle behövas 1 m 3 vätska som
läkemedlet skulle vara fördelat i för att ha samma
koncentration som i plasma
Farmakokinetik Fördelningsrum
• En stor (skenbar) distribueringsvolym innebär att ett
läkemedel ansamlas i hög koncentration i någon vävnad
• Ackumulerings risk (fettväv) vid upprepad dosering (ej vid
akut). Tänk genomblödning
• Vd på ~ 50 L visar att läkemedlet är så pass fettlösligt att
det kan passera ett biologiskt membran men att det inte i
större utsträckning lagras i fettväv.
• En stor Vd: BBB eller BPB
• Endotelcellerna i bbb och bpb saknar mellanrum, allt
måste kunna passera över cellmembran/ obs ex bakteriell
meningit
Farmakokinetik Displacement
Är ytterligare ett farmakokinetiskt begrepp
Proteinbundna molekyler kan trängas undan av andra
substanser från plasmaproteinerna vilket ger en fri
läkemedelsmolekyl…
Sulfonamider (UVI ab) – terapeutiska
plasmakoncentrationer nära plasmaproteinernas
bindningskapacitet- fetalt bilirubin- hjärnskador
10
2014-01-05
Farmakokinetik Elimination
Irreversibel förlust av läkemedel från kroppen
1. Metabolim:
enzymatisk omvandling från en kemisk existens till en
annan
2. Exkretion:
utsöndringen av a. kemiskt oförändrad substans eller b.
metabolit
Farmakokinetik Elimination
Substanser lämnar kroppen i huvudsak via
1. Njurar – de allra flesta via urinen – oförändrade/ som
polära metaboliter
2. Lever/ gallvägar – fettlösliga ffa via CYP450 familjen (ut
via urin/ faeces)
3. Lungor
Farmakokinetik Elimination
Varje CYP enzym har förmåga att omvandla ett större antal
substanser till reaktiva metaboliter
Två typer av biokemiska reaktioner; Fas I och Fas II
Fas I: katabol (oxidation, reduktion, hydrolys)
oftast en mer reaktiv metabolit (ofta mer toxisk än moder)
Fas II: anabol (konjugering)
oftast inaktiv substans
I huvudsak i lever
Ålder - enzymatiska aktivitet inte nämnvärt men levern kan
vara skadad (tex EtOH) - dosjustering eller annat
läkemedel.
Paracetamol – glutation - Acetylcystein
11
2014-01-05
Farmakokinetik Elimination
Leverenzymerna kan induceras dvs nybildningen kan
stimuleras.
Leverenzymerna kan även hämmas (enzyminhibition)
Leverenzymerna kan mättas…
Vilka läkemedel som inducerar respektive inhiberar
olika leverenzymer är tämligen diger.
Karbamazepin, fenytoin, inducerar såväl den oxidativa
nedbrytningen av p-piller som deras konjugering.
Doxycyklin bryts ner dubbelt så fort om patienten samtidigt
står på fenytoin.
Johannesört (naturläkemedel) har också en
inducerande effekt och rökning…
Farmakokinetik Elimination
Motsatsen kan naturligtvis också inträffa
Ex på enzymhämmare är grapefruktjuice, amiodaron,
erytromycin.
Information om olika preparats påverkan på leverns
enzymatiska aktivitet återfinns i FASS (Farmaceutiska
Specialiteter i Sverige) under rubriken Interaktioner
Viktigt! Dosjustering både vid in- och utsättningar av
läkemedel. Detta är ett vanligt misstag: Att inte ta
hänsyn till dessa viktiga faktorer!!!!
Farmakokinetik Elimination
…när vi ändå är i levern
Prodrug
Substanser som via metabolismen omvandlas till sin aktiva
form. Ex prednison som omvandlas till prednisolon. Eller
Levodopa som efter passage över BBB omvandlas till
dopamin.
12
2014-01-05
Farmakokinetik Elimination
Njuren
Både fettlösliga och vattenlösliga substanser filtreras i
njuren (passivt)
Läkemedel kan även elimineras från blodet via tubulär
sekretion till nefronet (aktiv transport i proximala tubuli)
Fettlösliga läkemedel kan därefter återabsorberas till blodet
via tubulär reabsorption (passiv diffusion i distala tubuli)
Vattenlösliga läkemedel följer med urinen ut
Fettlösliga läkemedel reabsorberas, metaboliseras till mer
vattenlösliga substanser och utsöndras sedan via urin eller
galla
Farmakokinetik Elimination
Med stigande ålder minskar njurens funktionalitet
Njursjukdom
Graviditet
Viktigt dosjustera när patienten behandlas med
läkemedel som utsöndras via njurarna (vid sviktande
njurfunktion)
Farmakokinetik Elimination
Fler farmakokinetiska begrepp
Biliär exkretion och enterohepatisk cirkulation
• I levern konjugerat lm kan utsöndras till gallan och lämna
kroppen via tarmen
• I tarm finns tarmbakterier som kan spjälka loss läkemedel
från sin konjugering (åter fettlöslig)
• Lm kan då reabsorberas från tarmen tillbaka till levern till
gallan till tarm till…
13
2014-01-05
Farmakokinetik
Fördelningsrumsmodeller
Eliminationen påbörjas redan vid givandet.
Administration
Elimination
Farmakokinetik
1: ordningens eliminations kinetik inom farmakologi
beskriver processer där hastigheten är proportionell med
läkemedelskoncentrationen.
De flesta lm följer 1:a ordningens kinetik (obs vid lägre
koncentrationer)
Halveringstid T1/2
Lika lång tid att eliminera 100 mg/L till 50 mg/L som det tar
för plasmakoncentrationen att sjunka från 1 mg/L till 0.5
mg/L.
14
2014-01-05
Farmakokinetik Clearance (Cl ml/minut)
Den volym plasma som renas från läkemedel per
tidsenhet.
150 mL primärurin per minut
Enbart elimination via njurarnas filtration (utan
reabsorption) då har givet lm en plasmaclearance på 150
mL/min.
Men…
Även om två läkemedel har samma plasmaclearance (ex
150 mL/min) behöver de inte ha samma
Halveringstid då denna även är beroende av Vd.
Och Det måste ju finnas läkemedelsmolekyler tillgängliga
för njuren att filtrera. (T1/2 = 0.69 x Vd/Cl)
Upprepad administration av läkemedel som följer 1:a ordningens kinetik
ger initialt ÖKADE koncentrationer.
3-5 T1/2 nås STEADY STATE
= jämvikt mellan elimination och administration.
Ökad/ minskad dos? 3-5 T1/2 innan steady state på den nivån
15
2014-01-05
Farmakokinetik
Hur lång tid innan steady state?
Inte hur ofta man ger läkemedlet utan hur lång
halveringstiden är för aktuellt prepatat.
Infusion då?
Bolusdos!
Farmakokinetik
Mättnadskinetik eller 0:e ordningens kinetik.
Mättade enzymsystem kan inte hetsas
Konstant eliminationshastighet en viss mängd per
tidsenhet försvinner
ackumulationsrisk
Ex på lm Fenytoin, Acetylsalicylsyra, teofyllin och även
EtOH (4 mmol/h eller ca 0.1 g/kg/h oavsett dos! I frisk lever)
16
