Innate och adaptiv immunitet Sara Gredmark Russ MD, PhD Infektionskliniken och Centrum för Infektionsmedicin Innate and adaptive immunity - medfödd och förvärvad immunitet Medfödd immunitet (innate) Finns vid födseln Omedelbart skydd Utvecklar inget minne Barriärer (hud, slemhinnor mm) Inducera akut inflammation Fagocyter och NK celler Komplementproteiner, akutfasproteiner, interferoner, cytokiner Sara Gredmark Russ Förvärvad immunitet (specific/aquired/ Adapted) Immunologiskt minne Skilja mellan själv och ickesjälv T och B- celler Immunoglobuliner 28 april 2017 2 Uppgift innate immunitet Stänga ute bakterier Fysiska och kemiska barriärer Barriärer (första försvarslinjen) Fysiska: hud, slemhinnor, flimmerhår Kemiska: lågt pH i magsäcken Neurologiska: host/nysreflexen, kräkning, tarmperistaltik Biologiska: normalfloran Sara Gredmark Russ 28 april 2017 5 Uppgift innate immunitet Stänga ute bakterier Fysiska och kemiska barriärer Känna igen patogener (PAMP pathogen associated molecular pattern) PRR (pathogen recognition receptors) TLR (Toll like receptors) Komplement mm Pattern recognition receptors Känner igenom strukturer såsom: Pathogen-associated molecular patterns (PAMP) – Likartade i patogener av samma typ, exv LPS, CpG, dsDNA Damage-asscoiated molecular patterns (DAMP) – molekyler från skadade eller apoptotiska celler 7 Pathogens elicit a molecular fingerprint Gram negative bacteria stimulate multiple PRR including TLRs PRR involved in recognition of fungi Pattern recognition receptors Känner igenom strukturer såsom: Pathogen-associated molecular patterns (PAMP) – Likartade i patogener av samma typ, exv LPS, CpG, dsDNA Damage-asscoiated molecular patterns (DAMP) – molekyler från skadade eller apoptotiska celler Toll-Like Receptors (TLRs) NOD-like receptors (NLRs) NLRP-3 Inflammasome (NLRP-3/adaptor protein/caspase-1) Other receptors (RIG-like receptor, cytosolic DNA sensors, Lectin…) 10 Toll like receptors (TLR) PRR signalering Inflammasome Medfödda immunsystemet (2:a försvarslinjen) Inducera akut inflammation Celltyper: fagocyter/lymfocyter, neutrofila granulocyter, monocyter, NK-celler Lösliga faktorer: antimikrobiella peptider, komplement, akutfasproteiner, interferoner, cytokiner Feber Inflammation Fagocytos Sara Gredmark Russ 28 april 2017 14 Uppgift innate immunitet Stänga ute bakterier Fysiska och kemiska barriärer Känna igen patogener (PAMP pathogen associated molecular pattern) PRR (pathogen recognition receptors) TLR (Toll like receptors) Komplement mm Attrahera immunceller Cytokiner och chemokiner (TNF, IL-8, IL-1) Cytokine produktion från aktiverade makrofager Innate immunitet Stänga ute bakterier Känna igen patogener Attrahera immunceller Begränsa infektionen Fagocytos (Neutrofiler, Makrofager, hjälpta av komplemenet, Creactive protein), Oxygen burst (O2-, H202) Peptider (Defensin etc.) Komplement (membrane attack complex). 19 Innate effektor mekanismer Fagocytos Neutrofiler och makrofager uttrycker receptorer som kan binda mikrober ex. PRR och antikroppar Fagocytos Patogenerna exponeras för kemisk miljö avdödning Fagosom fagolysosom ROS, NO, lysosomala enzymer 3 olika vägar för aktivering C3b 3b initierar senare steg membrane attack complex (MAC) MAC lys av mikrob 22 Antimikrobiella peptider Defensins, Cathelicidins and others Konserverade Hydrofil/hydrofob del Penetrerar mikrobernas membran Antimikrobiella peptider Carpet wormhole model of action Effekter av akutfas cytokiner Feber Lokalt akut inflammatoriskt svar: IL-1, IL-6 och TNF påverkar hypothalamus som producerar prostaglandiner som leder till feber IL-6 stimulerar produktion av akutfasproteiner (bl. a CRP: C-reaktive protein) Neutrofilmobilisering Sara Gredmark Russ 26 Bakterier har sätt att komma förbi innate immunitet (S. Aureus) Stänga ute bakterier Ta sig igenom barriärer Utsöndrar kollagenaser, proteaser, lipaser mm Attrahera immunceller Interfererar med kemotaxis och adhesion Blockerar Blocks IL-8 receptor on Neutrofils, Blocks ICAM-1 LFA1 interaction Begränsa infektionen Hämmar fagocytos och komplement Blocker Fc del på Ab. Aktiverar plasminogen som klyer IgG och C3 Viruses kidnappar cellmaskineriet Virus immune evasion 29 Interferoner Typ I Interferoner • • IFN-alpha, 20 gener, 13 proteiner IFN-beta, 1 gen, 1 protein Typ II Interferoner • IFN-gamma, 1 gen, 1 protein produceras av T- och NK-celler Type I IFN - effekter 31 Type I IFN – skyddande effekt vid virus infektioner Minskad virusproduktion in vitro och in vivo Ökad aktivering av dendritiska celler och monocytes. Stimulering av CD4+ and CD8+ T-cells svar Stimulering av NK-cells svar. Stimulering av B-cells svar. Namn Efternamn 28 april 2017 32 Typ I interferoner och HSV infektion i mus Wild type and knockout mice infected with HSV virus Interferon typ I – effekter Namn Efternamn 28 april 2017 34 Type I IFN - effekter 35 Viral interference with IFN actions • Många virus interfererar med interferon signaleringsvägen produktion av IFN • Hämma antivirala effekter Mekanismer för INF typ I vid icke-virus infektioner 37 Adaptiva immunförsvaret Specifikt långvarigt skydd mot mikrober T-celler (hjälparceller och mördarceller) B-celler Antikroppar Sara Gredmark Russ 28 april 2017 38 Lymfatiska systemet Primära lymforgan: benmärgen och thymus % – T cells mognad thymus W I Sekundära lymforgan: T H Lymfknutor, mjälte, tonsiller, Lymfatisk vävnad i tarm F E V Mjälte E – R filtrerar skadade röda blodkroppar och mikrober Juan J. Picazo International Journal of Antimicrobial Agents, Volume 26, Supplement 2, 2005, 120–122 Sara Gredmark Russ Hematopoesen T cells are divided into two major subsets with regard of the expression of CD4 and CD8 on their surface B-celler och plasmaceller 2017-04-28 Sara Gredmark Russ http://www.slideshare.net/MMASSY/immunityprinciples-of-vaccination 28 april 2017 41 Adaptiv immunitet Cellulär immunitet IFN-g, IL-12 Cytotoxiska celler (intracellulära patogener) Humoral Immunitet IL-4, IL-10, (TGF-beta) Antikroppar (extracellulära patogener) Adaptiv immunitet Klonal expansion och minnesutveckling Akut fas Första exponering Åter-exponering minne Ki67 minne Ki67 T cells aktivering och minnesutveckling http://www.cell.com/Cell_Picture_Show-immunology 2017-04-28 T celler CD8 T cells respond to antigenic peptides presented by MHC class I molecules, that are expressed on the surface of nucleated cells in the body. Upon activation they kill infected cells with the release of perforin and granzymes which induces cell death of the infected cell. They also produce cytokines that activate and alert other cells to the infected site. CD4 (helper)T cells respond to antigenic peptides presented by MHC class II and by releasing T cell cytokines they are essential in B cell, CD8 T cell and macrophage activation. The classical view of CD4 T cells divide them into Th1 (support CD8 T cells) or Th2 lineage (support B cells and macrophages). 2017-04-28 Adaptiv immunitet MHC klass I och II CD8 T-celler CD4 T-celler MHC klass I – i celler med kärnor MHC klass II i antigen presenterande celler (APC) Effekter hos aktiverade CD8+ T-celler CD4 T-celler har flera olika effekter Hjälpar T-celler - CD4 T celler Hjälper B-celler (som producerar antikroppar) –bekämpa bakterier Hjälper CD8 T celler (mördar celler) –bekämpa virus Sara Gredmark Russ 28 april 2017 49 B-cells aktivering B celler fungerar som APCs och producerar antikroppar Det adaptiva immunsvaret tar tid Antikroppssvar Serologi – principer från immunsystemet IgM primärt B-celler färdigt immunoglobulin på cellytan (IgM-receptorn) IgG sekundärt När känner igen antigen (liten bit av exv virus) blir B-cellen en effektor cell och IgG börjar utsöndras från cellen med samma specificitet Efter några veckor-månader blir dessa celler plasmaceller som finns i minnespoolen i kroppen och kan producera IgG om vi utsätts för samma patogen igen så att vi inte blir sjuka = immunitet Sara Gredmark Russ 28 april 2017 53 Vad gör antikropparna? Namn Efternamn 28 april 2017 54 Olika klasser av antikroppar har olika funktioner Sammanfattning innate och adaptiv immunitet 56 Immunförsvarets uppgift Skilja på själv och icke-själv dvs reagera mot ”icke-själv” eller förändrat ”icke-själv” med rätt specificitet Fungerande immunitet, -skräddarsytt immunförsvar! Pathogen recognition Elimering av patogen med skräddarsydd effektor mekanism ”Immunoescape” – hur virus och bakterier kan komma undan immunförsvaret Virus Bakterier Latens – uttrycker ett fåtal protein, ex herpesvirus Antigen variation: antigen drift (små förändringar) antigen shift (stor förändring) ca var 10:e år Hämmar komplementaktivering Hämmar fagocytos Förstör antikropparna (proteolys) Sara Gredmark Russ 28 april 2017 58 När det går fel i immunförsvaret - Autoimmuna sjukdomar Fel i immunförsvaret - angriper kroppsegna vävnader Medierade av T celler och antikroppar Kan vara kors-reaktivitet mellan antigen från värden och virus/bakterie Exv Reumatoid artrit, Sjögrens syndrom, Vitiligo mm mm Sara Gredmark Russ 28 april 2017 59 När det går fel i immunförsvaret -Immunbrister Medfödd - Primära immundefekter Antikroppsmedierad (Hypogammaglobunemi) T-cellsmedierad immunitet Kombinerade immundefekter (T-celler och B-celler) Brister i NK-celler och fagocyter Fel i komplementaktiveringen HIV / AIDS – destruktion av CD4 T celler av viruset Akuta virusinfektioner – utmattning av specifika svar Sara Gredmark Russ 28 april 2017 60 Vidare läsninglitteratur Janeways immunobiology Kenneth Murphy Basic Immonology Abul Abbas Nature Reviews Immunology Nature Reviews Microbiology Primary research literature