Innate and adaptive immunity Sara gredmark Russ 28

Innate och adaptiv immunitet
Sara Gredmark Russ
MD, PhD
Infektionskliniken och Centrum för Infektionsmedicin
Innate and adaptive immunity
- medfödd och förvärvad immunitet
 Medfödd immunitet (innate)




Finns vid födseln
Omedelbart skydd
Utvecklar inget minne
Barriärer (hud, slemhinnor
mm)
 Inducera akut inflammation
 Fagocyter och NK celler
 Komplementproteiner,
akutfasproteiner, interferoner,
cytokiner
Sara Gredmark Russ
 Förvärvad immunitet
(specific/aquired/ Adapted)
 Immunologiskt minne
 Skilja mellan själv och ickesjälv
 T och B- celler
 Immunoglobuliner
28 april 2017
2
Uppgift innate immunitet
 Stänga ute bakterier

Fysiska och kemiska barriärer
Barriärer (första försvarslinjen)




Fysiska: hud, slemhinnor, flimmerhår
Kemiska: lågt pH i magsäcken
Neurologiska: host/nysreflexen, kräkning, tarmperistaltik
Biologiska: normalfloran
Sara Gredmark Russ
28 april 2017
5
Uppgift innate immunitet
 Stänga ute bakterier

Fysiska och kemiska barriärer
 Känna igen patogener




(PAMP pathogen associated molecular pattern)
PRR (pathogen recognition receptors)
TLR (Toll like receptors)
Komplement mm
Pattern recognition receptors
 Känner igenom strukturer såsom:
 Pathogen-associated molecular patterns (PAMP) – Likartade
i patogener av samma typ, exv LPS, CpG, dsDNA
 Damage-asscoiated molecular patterns (DAMP) – molekyler
från skadade eller apoptotiska celler
7
Pathogens elicit a molecular fingerprint
 Gram negative bacteria stimulate multiple PRR including TLRs
PRR involved in recognition of fungi
Pattern recognition receptors
 Känner igenom strukturer såsom:
 Pathogen-associated molecular patterns (PAMP) – Likartade
i patogener av samma typ, exv LPS, CpG, dsDNA
 Damage-asscoiated molecular patterns (DAMP) – molekyler
från skadade eller apoptotiska celler





Toll-Like Receptors (TLRs)
NOD-like receptors (NLRs)
NLRP-3
Inflammasome (NLRP-3/adaptor protein/caspase-1)
Other receptors (RIG-like receptor, cytosolic DNA sensors,
Lectin…)
10
Toll like receptors (TLR)
PRR signalering
Inflammasome
Medfödda immunsystemet (2:a
försvarslinjen)
 Inducera akut inflammation
 Celltyper: fagocyter/lymfocyter, neutrofila
granulocyter, monocyter, NK-celler
 Lösliga faktorer: antimikrobiella peptider,
komplement, akutfasproteiner, interferoner, cytokiner
 Feber
 Inflammation
 Fagocytos
Sara Gredmark Russ
28 april 2017
14
Uppgift innate immunitet
 Stänga ute bakterier

Fysiska och kemiska barriärer
 Känna igen patogener




(PAMP pathogen associated molecular pattern)
PRR (pathogen recognition receptors)
TLR (Toll like receptors)
Komplement mm
 Attrahera immunceller

Cytokiner och chemokiner (TNF, IL-8, IL-1)
Cytokine produktion från
aktiverade makrofager
Innate immunitet
 Stänga ute bakterier
 Känna igen patogener
 Attrahera immunceller
 Begränsa infektionen
 Fagocytos (Neutrofiler, Makrofager, hjälpta av komplemenet, Creactive protein), Oxygen burst (O2-, H202) Peptider (Defensin
etc.) Komplement (membrane attack complex).
19
Innate effektor mekanismer
 Fagocytos
 Neutrofiler och makrofager uttrycker receptorer
som kan binda mikrober ex. PRR och antikroppar
Fagocytos
 Patogenerna exponeras för kemisk miljö  avdödning
 Fagosom  fagolysosom
 ROS, NO, lysosomala enzymer
 3 olika vägar för
aktivering  C3b
 3b initierar senare
steg  membrane
attack complex
(MAC)
 MAC  lys av
mikrob
22
Antimikrobiella peptider




Defensins, Cathelicidins and others
Konserverade
Hydrofil/hydrofob del
Penetrerar mikrobernas membran
Antimikrobiella peptider
 Carpet wormhole model
of action
Effekter av akutfas cytokiner
Feber
 Lokalt akut inflammatoriskt svar:
 IL-1, IL-6 och TNF påverkar
hypothalamus som producerar
prostaglandiner som leder till feber
 IL-6 stimulerar produktion av
akutfasproteiner (bl. a CRP: C-reaktive
protein)
 Neutrofilmobilisering
Sara Gredmark Russ
26
Bakterier har sätt att komma förbi
innate immunitet (S. Aureus)
 Stänga ute bakterier
 Ta sig igenom barriärer Utsöndrar kollagenaser, proteaser, lipaser mm
 Attrahera immunceller
 Interfererar med kemotaxis och adhesion
 Blockerar Blocks IL-8 receptor on Neutrofils, Blocks ICAM-1 LFA1 interaction
 Begränsa infektionen
 Hämmar fagocytos och komplement
 Blocker Fc del på Ab. Aktiverar plasminogen som klyer IgG och
C3
Viruses kidnappar cellmaskineriet
Virus immune evasion
29
Interferoner
 Typ I Interferoner
•
•
IFN-alpha, 20 gener, 13 proteiner
IFN-beta, 1 gen, 1 protein
 Typ II Interferoner
•
IFN-gamma, 1 gen, 1 protein produceras av T- och NK-celler
Type I IFN - effekter
31
Type I IFN – skyddande effekt vid
virus infektioner
 Minskad virusproduktion in vitro och in vivo
 Ökad aktivering av dendritiska celler och monocytes.
 Stimulering av CD4+ and CD8+ T-cells svar
 Stimulering av NK-cells svar.
 Stimulering av B-cells svar.
Namn Efternamn
28 april 2017
32
Typ I interferoner och
HSV infektion i mus
Wild type and knockout mice infected with HSV virus
Interferon typ I – effekter
Namn Efternamn
28 april 2017
34
Type I IFN - effekter
35
Viral interference with IFN actions
• Många virus interfererar med
interferon signaleringsvägen 
produktion av IFN
• Hämma antivirala effekter
Mekanismer för INF typ I vid
icke-virus infektioner
37
Adaptiva immunförsvaret




Specifikt långvarigt skydd mot mikrober
T-celler (hjälparceller och mördarceller)
B-celler
Antikroppar
Sara Gredmark Russ
28 april 2017
38
Lymfatiska systemet
Primära lymforgan:
benmärgen och thymus
% – T cells mognad
thymus
W
I
Sekundära
lymforgan:
T
H
Lymfknutor,
mjälte, tonsiller,
Lymfatisk
vävnad i tarm
F
E
V
Mjälte E
–
R
filtrerar skadade röda
blodkroppar och mikrober
Juan J. Picazo International Journal of Antimicrobial Agents, Volume 26, Supplement 2, 2005, 120–122
Sara Gredmark Russ
Hematopoesen
T cells are divided into
two major subsets with
regard of the
expression of CD4 and
CD8 on their surface
B-celler och
plasmaceller
2017-04-28
Sara Gredmark Russ
http://www.slideshare.net/MMASSY/immunityprinciples-of-vaccination
28 april 2017
41
Adaptiv immunitet
 Cellulär immunitet IFN-g, IL-12
 Cytotoxiska celler (intracellulära patogener)
 Humoral Immunitet IL-4, IL-10, (TGF-beta)
 Antikroppar (extracellulära patogener)
Adaptiv immunitet
Klonal expansion och minnesutveckling
Akut fas
Första exponering
Åter-exponering
minne
Ki67
minne
Ki67
T cells aktivering och minnesutveckling
http://www.cell.com/Cell_Picture_Show-immunology
2017-04-28
T celler
CD8 T cells respond to antigenic peptides
presented by MHC class I molecules, that are
expressed on the surface of nucleated cells in
the body. Upon activation they kill infected
cells with the release of perforin and
granzymes which induces cell death of the
infected cell. They also produce cytokines that
activate and alert other cells to the infected
site.
CD4 (helper)T cells respond to antigenic
peptides presented by MHC class II and by
releasing T cell cytokines they are essential in
B cell, CD8 T cell and macrophage activation.
The classical view of CD4 T cells divide them
into Th1 (support CD8 T cells) or Th2 lineage
(support B cells and macrophages).
2017-04-28
Adaptiv immunitet
MHC klass I och II
 CD8 T-celler
 CD4 T-celler
 MHC klass I – i celler
med kärnor
 MHC klass II i antigen
presenterande celler
(APC)
Effekter hos aktiverade CD8+ T-celler
CD4 T-celler har flera olika effekter
Hjälpar T-celler - CD4 T celler
Hjälper B-celler (som producerar antikroppar) –bekämpa bakterier
Hjälper CD8 T celler (mördar celler) –bekämpa virus
Sara Gredmark Russ
28 april 2017
49
B-cells aktivering
 B celler fungerar som APCs och producerar antikroppar
Det adaptiva immunsvaret tar tid
Antikroppssvar
Serologi – principer från immunsystemet
 IgM primärt
 B-celler färdigt immunoglobulin på cellytan (IgM-receptorn)
 IgG sekundärt
 När känner igen antigen (liten bit av exv virus) blir B-cellen en
effektor cell och IgG börjar utsöndras från cellen med samma
specificitet
 Efter några veckor-månader blir dessa celler plasmaceller som
finns i minnespoolen i kroppen och kan producera IgG om vi
utsätts för samma patogen igen så att vi inte blir sjuka =
immunitet
Sara Gredmark Russ
28 april 2017
53
Vad gör antikropparna?
Namn Efternamn
28 april 2017
54
Olika klasser av antikroppar har
olika funktioner
Sammanfattning innate och adaptiv
immunitet
56
Immunförsvarets uppgift
 Skilja på själv och icke-själv dvs reagera mot ”icke-själv” eller
förändrat ”icke-själv” med rätt specificitet
 Fungerande immunitet, -skräddarsytt immunförsvar!
 Pathogen recognition
Elimering av patogen med skräddarsydd effektor mekanism
”Immunoescape” – hur virus och
bakterier kan komma undan immunförsvaret
 Virus
 Bakterier
 Latens – uttrycker ett fåtal
protein, ex herpesvirus
 Antigen variation: antigen drift
(små förändringar) antigen
shift (stor förändring) ca var
10:e år
 Hämmar komplementaktivering
 Hämmar fagocytos
 Förstör antikropparna
(proteolys)
Sara Gredmark Russ
28 april 2017
58
När det går fel i immunförsvaret
- Autoimmuna sjukdomar
 Fel i immunförsvaret - angriper kroppsegna vävnader
 Medierade av T celler och antikroppar
 Kan vara kors-reaktivitet mellan antigen från värden och
virus/bakterie
 Exv Reumatoid artrit, Sjögrens syndrom, Vitiligo mm mm
Sara Gredmark Russ
28 april 2017
59
När det går fel i immunförsvaret
-Immunbrister






Medfödd - Primära immundefekter
Antikroppsmedierad (Hypogammaglobunemi)
T-cellsmedierad immunitet
Kombinerade immundefekter (T-celler och B-celler)
Brister i NK-celler och fagocyter
Fel i komplementaktiveringen
 HIV / AIDS – destruktion av CD4 T celler av viruset
 Akuta virusinfektioner – utmattning av specifika svar
Sara Gredmark Russ
28 april 2017
60
Vidare läsninglitteratur
 Janeways immunobiology
 Kenneth Murphy
 Basic Immonology
 Abul Abbas
 Nature Reviews Immunology
 Nature Reviews Microbiology
 Primary research literature