1
FORSKNINGSPROGRAM
Projekttitel: Persistenta organiska fluorerade miljögifter och interaktion med Epstein-Barr virus
som riskfaktor för non-Hodgkin lymfom.
Projektansvarig: Lennart Hardell,
Universitetssjukhuset, 701 85 Örebro.
Professor,
Överläkare,
Onkologiska
kliniken,
Projektdeltagare: Anna Kärrman, Bitr. lektor, Bert van Bavel, Professor, MTM, Akademin för
Naturvetenskap och Teknik, Örebro universitet, 701 82 Örebro. Mikael Eriksson, Docent,
Överläkare, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset, 221 85 Lund.
Målsättning
Undersökningen avser att studera fluorerade organiska miljögifter som riskfaktorer för nonHodgkin lymfom och interaktion med Epstein-Barr virus. Studien är unik då en ny grupp
fluorerade miljögifter som används i exempelvis matförpackningar inkluderas.
Bakgrund
Vår forskargrupp har i ett antal studier tidigare påvisat en ökad risk mellan bekämpningsmedel
och non-Hodgkin lymfom (NHL). Dessa resultat har diskuterats i en översiktsartikel (Hardell
2008) men även i tidigare sammanställningar (Hardell, Axelson 1998, Hardell, Eriksson 2003).
Resultatet har bekräftats i vår senaste fall-kontrollstudie av NHL och risken för olika
bekämpningsmedel, härvid inkluderades även analys för olika histologiska undergrupper
(Eriksson et al 2008). Internationellt finns ett flertal studier som bekräftat sambandet mellan
bekämpningsmedel och NHL, för översikt se Dreiher, Kordysh (2006).
Även olika persistenta organiska miljögifter har satts i samband med NHL bl.a. av vår
forskargrupp (Hardell et al 2001, 2009). Även andra forskargrupper har visat likartade resultat,
nu senast Engel et al (2007) där ökad risk för NHL kunde påvisas för PCB, särskilt vissa typer av
PCB.
Interaktion mellan persistenta miljögifter och Epstein-Barr virus har påvisats av ett par
forskargrupper, dels Rothman et al (1997) dels vår forskargrupp (Hardell et al 2009). EpsteinBarr virus påvisades vara involverad med ökad risk för olika subgrupper av NHL i en stor serie
av sådana patienter och matchade kontroller (Sanjosé et al 2007). Det finns vid det här laget en
teoretisk bakgrund om en samvariation mellan immunmodulerande persistenta organiska
miljögifter och Epstein-Barr virus som riskfaktorer för NHL.
Perfluorerade alkyl syror är persistenta miljögifter som frekvent återfinns i människors blod från
Sverige (Kärrman et al. 2006). De två mest förekommande ämnena, PFOS och PFOA, ger
negativa effekter i djurstudier (Lau et al. 2007). Akuta effekter ses på levern och effekter efter
kronisk exponering inkluderar levertoxicitet, sköldkörtelhormoneffekter, och flera former av
cancer. Mycket lite är känt om giftigheten för människor. PFOS inkluderades 2009 till
Stockholmskonventionen om långlivade organiska föroreningar. PFOA har klassificerats som
sannolikt cancerframkallande hos människa (US-EPA 2006) och har förknippats med testikel-,
lever-, bukspottkörtel- och brösttumörer hos gnagare (Steenland 2010). Höga PFOA-halter i
människors blod förknippades med ökad risk för infertilitet (tid till graviditet) i en kvinnlig
dansk kohort (Fei, 2009).
2
En ny grupp fluorämnen misstänks vara ursprunget till PFOA i människor. Dessa kemikalier är
polyfluoroalkylfosfatestrar (PAPs). Produktionsvolymerna är för närvarande okända, men de
används i livsmedelsförpackningar och kan migrera från förpackningen till livsmedlet (Begley
2005, 2008). Nya rapporter visar tydligt behovet av omfattande forskning om PAPs. Déon och
Mabury visade att PAPs omvandlas i råttor till karboxylsyror inklusive PFOA och att nivåerna
av PAPs i blod från USA motsvarar nivåerna av PFOA (låga ng/mL nivåer) (Deon och Mabury,
2007, Deon et al., 2009). Effekten av PAPs för människor och djur är helt okänd och toxiska
effekter kan inte uteslutas.
Som en del i vår fall-kontrollstudie av NHL (Eriksson et al 2008) ingår blodprovstagning för
analys av persistenta organiska miljögifter och Epstein-Barr virus. Denna del av studien
inkluderar totalt 203 fall och 254 kontroller. Ett delmaterial bestående av 99 fall och 99
matchade kontroller har analyserats och bekräftar ökad risk för vissa persistenta miljögifter
(Hardell et al 2009). Interaktion med Epstein Barr virus kunde påvisas. Analyserna har nu
utökats till att omfatta 119 fall och 118 kontroller.
Arbetsplan
Syftet med föreliggande ansökan är att erhålla kostnadsbidrag för ytterligare analys av
persistenta organiska miljögifter med fokus på PFOS, PFOA och PAPs, och risken för NHL,
samt interaktion med Epstein-Barr virus. I denna studie analyseras blodprov från 100
slumpmässigt utvalda fall med NHL och deras tillhörande kontroller, dvs totalt 200 blodprover.
Obs: samtliga blodprover är insamlade sedan tidigare och frysförvarade. De studerade ämnena är
stabila vid frysförvaring. Ansökan avser alltså kostnader för analyser av befintligt material.
Metod
Kemisk analys av blod utförs vid MTM forskningscentrum, Örebro universitet. Vi har
dokumenterad erfarenhet av analys av fluorerade miljögifter i blod och andra vävnader (Kärrman
et al. 2007, 2009). PFOS, PFOA och 8:2 diPAPs extraheras ur blodet med validerad metodik och
analyseras med avancerad masspektrometri (UPLC-MS/MS). Eftersom det rör sig om en studie
av kemikalier som inte tidigare analyserats i blod från patienter med lymfom kan en formell
statistisk ’power’-beräkning ej göras. Undersökningen förväntas dock att ge ett viktigt bidrag till
frågan om halter av fluorerade miljögifter i befolkningen och om de kan vara av betydelse vid
uppkomsten av lymfom.
Betydelse
Incidensen av non-Hodgkin lymfom har i de flesta länder i västvärlden ökat sedan 1950-talet
men synes ha planat av under 1990-talet för att åter visa tendens till ökad incidens. Det finns
studier som pekar på att omgivningsfaktorer såsom bekämpningsmedel och persistenta organiska
miljögifter och deras reglering kan ha betydelse för denna incidensutveckling. Föreliggande
studie avser att ytterligare belysa persistenta organiska miljögifter och interaktion med EpsteinBarr virus eftersom detta område är endast till liten del studerats sedan tidigare.
Tidsplan
Projektet kommer att utföras under 2011-2012. Efter beräkningar och statistisk analys beräknas
projektet vara klart under 2012.
3
Genusperspektiv
Både män och kvinnor inkluderas i studien, hälften av vardera könet.
Referenser
Begley, T. H., W. Hsu, et al. "Migration of fluorochemical paper additives from food-contact
paper into foods and food stimulants." Food additives and contaminants. 25:3 (2008) 384-390
Begley, T. H., K. White, et al. "Perfluorochemicals: Potential sources of and migration from food
packaging." Food additives and contaminants. 22:10 (2005) 1023-1031
D´eon, J. C. and S. A. Mabury. "Production of perfluorinated carboxylic acids (PFCAs) from the
biotransformation of perfluoroalkyl phosphate surfactants (PAPS): Exploring routes of human
contamination." Environmental Science & Technology. 41 (2007) 4799-4805
D´eon, J. C., P. W. Crozier, et al. "Observation of a commercial fluorinated material, the polyfluoroalkyl
phosphoric acid diesters, in human sera, wastewater treatment plant sludge, and paper fibers."
Environmental Science & Technology. 43: (2009) 4589-4594
Dreicher J, Kordysh E. Non-Hodgkin lymphoma and pesticide exposure: 25 years of research. Acta
Haematol 2006;116(3):153-164.
Engel LS, Laden F, Andersen A, Strickland PT, Blair A, Needham LL, Barr DB, Wolff MS, Helzlsouer
K, Hunter DJ, Lan Q, Cantor KP, Comstock GW, Brock JW, Bush D, Hoover RN, Rothman N.
Polychlorinated biphenyl levels in peripheral blood and non-Hodgkin´s lymphoma: a report from three
cohorts. Cancer Res 2007;67(11):5545-5552.
Eriksson M, Hardell L, Carlberg M, Åkerman M. Pesticide exposure as risk factor for non-Hodgkin
lymphoma including histopathological subgroup analysis. Int J Cancer 2008;123:1657-1663.
Fei, C. Y., J. K. McLaughlin, et al. "Perfluorinated chemicals and fetal growth: A study within the Danish
National Birth Cohort." Environmental Health Perspectives. 115: (2007) 1677-1682
Hardell K, Carlberg M, Hardell L, Björnfoth H, Ericson I, Eriksson M, van Bavel B, Lindström G.
Concentrations of organohalogen compounds and titres of antibodies to Epstein-Barr virus antigens and
the risk for non-Hodgkin lymphoma. Oncology Reports 2009; 21: 1567-1576.
Hardell L, Axelson O. Environmental and occupational aspects on the etiology of non-Hodgkin´s
lymphoma. Oncol Res 1998;10:1-5.
Hardell L, Eriksson M, Lindström G, van Bavel B, Linde A, Liljegren G. Case-control study on
concentrations of organohalogen compounds and titers of antibodies to Epstein-Barr virus antigens in
the etiology of non-Hodgkin lymphoma. Leukemia & Lymphoma 2001;42:619-629.
Hardell L, Eriksson M. Is the decline of the increasing incidence of non-Hodgkin’s lymphoma in Sweden
and other countries a result of cancer preventive measures? Environmental Health Perspectives
2003;111:1704-1706.
Hardell L, Eriksson M, Carlberg M, Sundström C, Mild Hansson K. Use of cellular or cordless telephones
and the risk for non-Hodgkin´s lymphoma. Int Arch Occup Environ Health 2005;78:625-632.
Hardell L. Pesticides, soft-tissue sarcoma and non-Hodgkin lymphoma – historical aspects on the
precautionary principle in cancer prevention. Acta Oncologica 2008;47:347-354.
Kärrman, A., van Bavel, B., Järnberg, J., Hardell, L., Lindström, G. Perfluorinated chemicals in relation
to other persistent organic pollutants in human blood. Chemosphere 2006;64, 1582-1591.
Kärrman, A., Ericson, I., van Bavel, B., Darnerud, PO, Aune, M. Lignell, S., Glynn, A., Lindström, G.
Exposure of Perfluorinated Chemicals through Lactation – Levels of Matched Human Milk and Serum
and a Temporal Trend, 1996-2004, in Sweden. Environmental Health Perspectives 2007;115, 2:226230.
Kärrman, A., Harada, K., Inoue, K., Takasuga, T., Ohi, E., Koizumi, A. Relationship between diet
exposure and serum perfluorochemical (PFC) levels- a case study. Environment International
2009;35(4),712-717.
Lau C, Anitole K, Hodes C, Lai D, Pfahles-Hutchens A, Seed J. Perfluoroalkyl acids: A review off
monitoring and toxicological findings. Toxicological sciences 2007;99(2), 366-394.
Rothman N, Cantor KP, Blair A, Busch D, Brock JW, Helzlsoure K, et al. A nested case-control study on
non-Hodgkin lymphoma and serum organochlorine residues. Lancet 1997;350:240-244.
Sanjosé S, Bosch R, Schouten T, Verkuijlen S, Nieters A, Foretova L, Maynadié M, Luigi Cocco P,
Staines A, Becker N, Brennan P, Benavente Y, Boffetta P, Meijer C, Middeldorp JM. Epstein-Barr virus
4
infection and risk of lymphoma: Immunoblot analysis of antibody responses against EBV-related
porteins in a large series of lymphoma subjects and matched controls. Int J Cancer 2007;121:1806-1812.
Steenland, K., T. Fletcher, et al. "Epidemiologic evidence on the health effects of perfluorooctanoic acid
(PFOA)." Environmental Health Perspectives. 118:8 (2010) 1100-1108
U.S. EPA. The science advisory board review of EPA´s draft risk assessment of potential human health
effects associated with PFOA and its salts. EPA-SAB-06-006.
