FÖR PSYKIATRISK VIDAREUTBILDNING
ÅRGÅNG 18 • NUMMER 1 • 2011
Hur låter Prozac?
Serotonin i psykiatrin –
Historik i 12 korta kapitel
Imaging genetics –
Nya möjligheter att belysa serotoninets roll
vid uppkomst och behandling av ångest
Hjärna, kön och ångest
Serotoninet i vårt känsloliv –
en kausal betraktelse
3
Namnet SERiP är en förkortning av
Serotonin i Psykiatrin.
Det första numret av tidskriften utkom 1994
som en följd av det växande intresset för serotoninets funktion
och roll vid psykiatriska sjukdomstillstånd.
Så småningom blev det alltmer uppenbart
att serotoninets funktion är svår att avgränsa,
då det är involverat i de flesta
psykiatriska störningar.
Tidskriften har därför undan för undan
fått en allmänpsykiatrisk karaktär med artiklar
som belyser såväl den teoretiska som kliniska sidan
av psykiatrisk problematik, gärna med anknytning
till serotoninets roll i sammanhanget.
Huvudredaktör:
Anders Lundin, med. dr., Stockholm
Redaktionsgruppen består av:
Ewa Ahnemark, Pfizer AB, Eva Holmberg, Pfizer AB
Christer Wendestam, med. dr., Psykiatriska Kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg
Herman Holm, öl, Psykiatrins akutmottagning, Malmö
Utgivare:
Pfizer AB · 191 90 Sollentuna
Telefon 08-550 520 00 · Fax 08-550 520 10
Produktion:
Profilera BMC AB, Stockholm
Tryck:
Stjärntryck AB
Författarna svarar själva för sina texter, vilka inte behöver återspegla Pfizers ståndpunkt.
INNEHÅLL
Hur låter Prozac? Anders Lundin Serotonin i psykiatrin: Historik i 12 korta kapitel Elias Eriksson Imaging genetics:
Nya möjligheter att belysa serotoninets roll vid uppkomst och behandling av ångest Tomas Furmark
Hjärna, kön och ångest Mats Fredriksson
Serotoninet i vårt känsloliv – en kausal betraktelse
Hans Ågren 4
5
10
14
18
4
5
Hur låter Prozac?
När Seroxat och Cipramil lanserades tog förskrivningen raskt fart och inom loppet av några år
hade SSRI blivit årtiondets storsäljare och börjat bana väg för en omvälvning inom psykiatrin, inte
bara när det gällde behandling utan också i synsättet på psykisk sjukdom. Även kollegor utanför
psykiatrin förstod snart läkemedlets potential och blev intresserade av att anamma psykiatrins
behandlingsmetoder.
SSRI lanserades som ett antidepressivt preparat men kom snart att användas för allt fler
tillstånd. Optimismen var enorm och ”serotoninbrist” blev förklaringsmodellen för dagen,
omfamnad av både psykiatriker och patienter. Depressiva tillstånd, ångestsyndrom, irritabilitet,
impulskontrollstörningar och humörssvängningar vid mens – ”allt” kunde behandlas med SSRI.
Serotonin i psykiatrin:
Historik i 12 korta kapitel
Peter Kramer, amerikansk psykiater, publicerade 1993 boken Listening to Prozac (Lyssna till
Prozac 1996) där han visade att SSRI inte bara botade psykisk sjukdom utan också förändrade
personligheten. Den blyge blev modigare. Kuvade tjänstemän slog näven i bordet och begärde
löneökning och tystlåtna, hunsade hemmafruar satte gränser mot påflugna svärmödrar. Den
kosmetiska farmakologin var född! Men det som Kramer kritiserade och varnade för blev i själva
verket avstamp för ännu en indikationsvidgning – man behövde inte ens vara psykiskt sjuk för att
med hjälp av SSRI ”må bättre än bra”.
Tidskriften SERiP, Serotonin i Psykiatrin, startades 1994 och är ett barn av denna epok.
Uppmärksamheten på signalämnet serotonin och möjligheten att selektivt påverka det med
läkemedel födde nya kunskaper – och nya frågor. Det fanns behov av en tidskrift som fångade
upp och diskuterade serotoninrelaterade frågor som följde med den nya eran. Rubrikerna i gamla
nummer – se sista sidan i detta nummer av SERiP – ger en historik i fickformat över denna
utveckling. Och i författarregistret återfinns flera av de mest betydelsefulla forskarna på området.
Men varför, frågar sig vän av ordning, skulle läkemedel med så många indikationer kallas
just ”antidepressiva”? Är det inte lika vilseledande som att säga att stämningsstabiliserande
läkemedel vid bipolär sjukdom är ”antiepileptiska” eller att migrän kan behandlas med
”blodtryckssänkande” mediciner? Är det inte dags att för SSRI anamma den mekanismbaserade
termen ”serotoninförstärkande läkemedel”?
I år är det 20 år sedan ”den antidepressiva revolutionen” började skjuta fart. I SERiP-redaktionen
tycker vi att det är dags att se tillbaka och sammanfatta perioden. Dels har det senaste årtiondet
sett framväxten av helt andra läkemedel för de indikationer där SSRI på 90-talet var det självklara
förstahandsvalet. Under 2000-talet har diagnostik och behandling förändrats med ökat fokus
på kognitiva funktioner som uppmärksamhet, koncentration och minne mer än emotionella
funktioner som stämningsläge och ångest. Vi frågar oss vad som blev kvar av den antidepressiva
revolutionen? Vilka förväntningar infriades, vilka kom på skam? Hur lyckliga blev vi av
lyckopillren? Vi som på 90-talet lyssnade till Prozac – vad var det egentligen vi hörde?
För att få en uppsummering och kritisk genomgång av aktuell kunskap kring serotonin och
serotoninförstärkande läkemedel har vi låtit några forskare i psykiatri komma till tals i detta
nummer av SERiP. Elias Eriksson ger en historisk återblick och beskriver framväxten av de nya
indikationerna. Tomas Furmark skriver om funktionell hjärnavbildning och genetik – med fokus
på serotoninrelaterade gener och ångest. Mats Fredriksson redogör för könsskillnader i serotonerga
system och vilken betydelse det kan ha för psykisk sjukdom och avslutningsvis summerar Hans
Ågren några av serotoninepokens milstolpar och avslutar med att peka ut psykiatrins terra
incognita, den patientnära forskningen, som det kommande årtiondets viktigaste utmaning.
Anders Lundin. huvudredaktör
Elias Eriksson
Professor
Institutionen för fysiologi och neurovetenskap
Sahlgrenska Akademin
40 år har gått sedan Astra fick patentet godkänt på den första av en grupp läkemedel som skulle komma
att bli bland de mest förskrivna någonsin: de selektiva serotoninåterupptagshämmarna (SSRI). I det
följande ges en kort historik över de händelser som föregick – och följde på – detta genombrott.
1. Enteramin = serotonin =
5-hydroxytryptamin
1935 kunde en ung italiensk farmakolog vid namn Vittorio Erspamer demonstrera att ett ämne som bildas
i magtarmkanalsens enterokromafina celler kontraherar glattmuskelceller. Han kunde snart också visa att
ämnet var en amin, som han gav namnet enteramin.
Ungefär ett decennium senare identifierade de
amerikanska blodtrycksforskarna Irvine Page och
Maurice Rapport en substans i blod som var kärlsammandragande, och som de därför gav namnet
serotonin. Och 1952 framkom det att enteramin och
serotonin var olika namn för samma molekyl: indolaminen 5-hydroxytryptamin (5-HT).
Page, liksom den engelska farmakologen John
Gaddum, kunde vid samma tid också påvisa förekomst av serotonin i hjärnan. Men betydelsen av
detta ämne för t ex depression kunde man förstås
inte ana. Huruvida det alls förkom kemisk transmission i CNS hade till helt nyligen varit omtvistat, och
man visste inget om vilka ämnen hjärnan använder
som signalsubstanser.
2. LSD
En indikation på att serotonin kan vara av betydelse
för psykiska funktioner kan dock dateras redan till
1954, då Gaddum visade att LSD, t ex i uterus från
råtta, antagoniserar effekterna av serotonin. Teorin att
de hallucinogena effekterna av LSD berodde på en
blockad av serotonerga receptorer kom så småningom dock att modifieras, såtillvida att hallucinogena
droger visade sig stimulera snarare än blockera vissa
serotonerga mottagarmolekyler.
Att en stimulerare av serotonerga receptorer kan
framkalla hallucinationer ledde till spekulationen att
serotonin kan vara av betydelse för t ex schizofreni.
Mot detta kan å andra sidan anföras att den typ av
hallucinationer som psykedeliska droger framkallar
är ganska olik de hallucinationer som är typiska för
psykossjukdom.
Likväl fick hypotesen att 5HT2-receptorer, vilka är de
serotonerga receptorer som LSD framför allt stimulerar,
spelar en roll vid psykos senare ett uppsving, såtillvida
att många atypiska antipsykotiska farmaka visades
blockera denna receptortyp. Huruvida detta är av
betydelse för medlens antipsykotiska effekt är dock
fortfarande ovisst.
3. Reserpin
1955 publicerades i Science en artikel med rubriken
Evidence that serotonin has a role in brain function.
Författarna var amerikanske farmakologen Bernard
Brodie och medarbetare, och det fynd de rapporterade var att det antipsykotiska naturmedlet reserpin
påverkar den spontana motoriken hos försökdjur,
dels sänker hjärnans nivåer av serotonin1.
6
7
Hypotesen att det var effekten av reserpin på serotonin som gjorde djuren orörliga var dock felaktig.
Samma år som Science-artikeln publicerades hade
Brodie besök av Arvid Carlsson från Lund, som – väl
hemkommen – kunde visa att reserpin också tömmer
nivåerna av dopamin och noradrenalin i hjärnan, och
att man genom att återställa nivåerna av dopamin
kan normalisera djurens beteende. Den av Brodie
identifierade effekten på serotonin var alltså inte
ansvarig för djurens hämmade rörlighet.
Likväl var upptäckten att reserpin sänker nivåerna
av serotonin viktig, inte minst mot bakgrund av att
detta medel senare kunde visa sig framkalla depression som biverkan. För den antipsykotiska effekten
är dock medlets antidopaminerga effekter sannolikt
viktigare.
4. MAO-hämning
Det var också under 50-talets första år som läkemedelsföretaget Hoffman-la-Roche började testa ett
preparat som man hoppades skulle fungera mot
tuberkulos, och som schweizaren Zeller kort senare
kunde visa hämmade enzymet monoaminoxidas
(MAO).
Att denna substans skulle kunna vara till nytta för
behandling av psykisk sjukdom hade ingen förutsett.
Men kort efter att den började användas vid sanatorier i Europa och USA dök de första rapporterna om
potentiella antidepressiva effekter upp.
Det har tvistats om vem som bör tillskrivas äran
för att ha upptäckt denna effekt, men den som
marknadsförde observationen med störst frenesi var
den färgstarke amerikanske psykiatern Nathan Kline.
Men faktum är att fransmännen Jean Delay och Pierre
Deniker, annars mest omtalade som upptäckarna av
den antipsykotiska effekten hos klorpormazin, hade
rapporterat om ipronizaids antidepressiva egenskaper redan 1952, dvs samma år som de upptäckte
klopromazinets effekt vid schizofreni.
Genom att hämma enzymet MAO framkallar ipronizaid och besläktade preparat en ökning av nivåerna
av alla de tre monoaminerga signalämnena dopamin,
noradrenalin och serotonin. Om det var effekterna på
katekolaminerna dopamin och noradrenalin, eller effekten på serotonin, som ledde till en antidepressiv
effekt, var en fråga som skulle komma att diskuteras
intensivt, och som ännu till del är olöst.
5. Återupptagshämning
Upptäckten av klompromazins antipsykotiska effekter hade inspirerat läkemedelsföretaget Geigy till
att försöka utveckla ett eget neuroleptikum. En av
de molekyler man tog fram, vars strukturformel var
snarlik klorpromazinets, testades av den schweiziske
psykiatern Ronald Kuhn, som gav det till ett stort antal
patienter oavsett diagnos – ett försöksupplägg som
Läkemedelsverket och de etiska nämnderna numera
knappast skulle godkänna, men som i detta fall skulle
visa sig vara just rätt metod för att möjliggöra en stor
upptäckt. Ty vad Kuhn fann var att imipramin – ty så
kom substansen att kallas – saknade antipsykotisk
effekt, och inte heller var särskilt sederande, men att
deprimerade patienter helt oväntat blev remarkabelt
förbättrade efter några veckors behandling2. Denna
observation, som skulle visa sig vara en av de viktigaste i psykiatrins historia, presenterades första gången,
inför en publik om 12 personer, vid andra psykiatriska
världskongressen 1957.
Den antidepressiva effekten av imipramin kunde
snabbt bekräftas av andra, och det dröjde inte länge
förrän medlet började användas kliniskt. Dessutom
syntetiserade läkemedelsföretagen en rad liknande
(tricykliska) molekyler som visade sig ha antidepressiva effekter. Härmed hade grunden lagts för dagens
behandling av depression.
Hur de nya medlen utövade sina effekter hade
man dock ingen aning om förrän den amerikanske
farmakologen Julius Axelrod, som börjat sin bana
som laboratorieassistent hos ovan nämnde Brodie,
1962 kunde visa att imipramin hämmar återupptaget
av noradrenalin från synapsklyftan till den presynaptiska nerven3. Denna observation, tillsammans med
vetskapen om att de antidepressiva MAO-hämmarna
höjer nivåerna av dopamin och noradrenalin, medan
det depressionframkallande ämnet reserpin sänker
dessa nivåer, fick amerikanska psykiatrer att konkludera att depression beror på brist på katekolaminer.
Härmed svalnade deras intresse för serotonin.
Nästa genombrott inträffade dock kort senare –
1968 – då Arvid Carlsson och medarbetare kunde
visa att de tricykliska medlen faktiskt blockerade
också återupptaget av serotonin. Härmed framstod
serotonin – tyckte Carlsson – som potentiellt minst
lika viktigt som katekolaminerna för depressionssjukdomen: alla de argument som anförts till stöd för en
inblandning av katekolaminer kan ju också mobiliseras till stöd för en serotonerg hypotes: reserpin sänker
nivåerna också av serotonin, MAO-hämmarna höjer
dessa nivåer etc.
Inom europeisk psykiatri fanns stor beredskap att
diskutera betydelsen av serotonin för depression: t ex
holländaren van Praag och engelsmännen Coppen
och Ashcroft hade redan förfäktat en teori med
denna innebörd, och mobiliserat stöd för den genom
att påvisa en antidepressiv effekt av försubstansen till
serotonin, tryptofan, ochgenom fyndet - vars möjlighet
att replikera dock har ifrågasatts - att metaboliten
av serotonin, 5-HIAA, är sänkt i ryggmärgsvätskan
hos deprimerade. Men i USA förblev intresset för
serotoninets roll vid depression länge svagt.
inom detta område gjorde svenska forskare viktiga
insatser, som t ex Lars Oreland (MAO)4 och Marie
Åsberg (5-HIAA)5.
6. Hjärnans serotonerga transmission
8. SSRI
Indikationerna på att serotonin kunde spela roll för
psykisk sjukdom stimulerade prekliniska forskare att
under 60-talet och följande decennier försöka öka
kunskapen om hjärnans serotonerga transmission.
Också i detta arbete spelade svenska forskare en
central roll, inte minst histologen Nils-Åke Hillarp
som utvecklade en immunohistokemisk teknik för visualisering av monoaminerga neuron, liksom dennes
elever, Kjell Fuxe och Annica Dahlström, som med
denna metod kartlade de serotonerga neuronens
utbredning i CNS.
Man började också studera inflytandet av serotonin på försöksdjurs beteende. Dessa studier utgjorde
dock ingen omedelbar bekräftelse av hypotesen att
depression beror på en brist på serotonin, såtillvida
att försöksdjur hos vilka man stängde av den serotonerga transmissionen inte tedde sig deprimerade, men
däremot uppvisade andra beteendemässiga avvikelser, som t ex ökad sexuell aktivitet, ökad aggressivitet
och ökat födointag.
Under 60-talet började man också intressera sig
för vilka receptorer för serotonin som förekommer
i hjärnan. Det var dock först under 70-talet – i och
med introducerandet av den s k radioligandbindningstekniken – som man fick klart för sig att antalet
serotonerga receptorsubtyper var stort, och först
ännu senare, då man började kunna klona genen
för receptorer, som man kunde fastslå att det finns
(minst) 13 olika subtyper.
Det var den 28 april 1971 som patentet på världens
första selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRIpreparat) godkändes. Det var Arvid Carlsson –ivrig
att bekräfta betydelsen av serotonin vid depression
– som i samverkan med Astra hade utvecklat denna
substans, vars antidepressiva egenskaper snart kunde
bekräftas i studier genomförda t ex av Jan Wålinder
och medarbetare, och som introducerades i bl a Sverige 19826. Detta svenska preparat, zimelidin, drogs
ju dock efter viss tid tyvärr tillbaka, pga en ovanlig
Guillain-Barré-liknande biverkan, men det fick snabbt
en rad efterföljare, av vilka fluoxetin (Prozac) var den
första.
SSRI-medlen är inte mer effektiva än de tricykliska
medlen; vid vissa former av depression är de tvärtom
sannolikt mindre effektiva, vilket kan bero på att någon eller några av de andra effekter som de tricykliska
preparaten utövar bidrar till dessas antidepressiva effekt. Men genom sina lindrigare biverkningar kom ju
likväl SSRI att innebära ett formidabelt genombrott,
såtillvida att introduktionen av dessa medel ledde
till att man inom primärvården började behandla
också medelsvåra och lindriga depressioner, varför
antalet individer som blev föremål för antidepressiv
behandling mångdubblades. Och i Göteborg gick CG
Gottfries i bräschen för användandet av dessa medel
hos äldre patienter.
7. Biologiska markörer
Till följd av den psykofarmakologiska forskning som
pekade ut serotonin som ett signalämne med möjlig betydelse för depression blev det under 60- och
70-talet populärt att på olika mer eller mindre primitiva sätt försöka mäta den serotonerga transmissionen
hos patienter och kontroller.
Förutom att mäta 5-HIAA i ryggmärgvätskan kom
man härvid att utnyttja det faktum att blodets trombocyter uttrycker vissa serotonin-relaterade proteiner,
som t ex serotonintransportören, 5HT2-receptorer
och MAO, vilka ansågs indirekt kunna spegla hjärnans
serotonerga transmission. Några robusta stöd för att
depression är associerat med en avvikande serotonerg funktion kunde man inte mobilisera, men många
studier talade för ett samband mellan de studerade
variablerna och andra aspekter på beteende, som t
ex personlighetsdrag och suicidbenägenhet. Också
9. De icke-depressiva indikationerna
Medan introduktionen av SSRI-preparaten inte
innebar något stort genombrott vad avser möjligheten att behandla depression – denna sjukdom kunde
man ju redan behandla – kom de däremot att revolutionera behandlingen av en rad andra psykiatriska
tillstånd, för vilka de flesta tricykliska antidepressiva
inte fungerar, eller fungerar sämre. Eftersom många
av dessa tillstånd är vanliga, kroniska och plågsamma,
och eftersom det för de flesta av dem tidigare inte
funnits någon användbar behandling, kom denna
oväntade konsekvens av SSRI-medlens uppdykande
faktiskt att utgöra ett viktigare framsteg än att det
faktum att dessa medel också kom att förfina behandlingen av depression.
Äran för detta genombrott kan dock inte enbart
tillskrivas SSRI-medlen, eftersom ett av de tricykliska
preparaten – klomipramin – utövar en ovanligt stark
serotoninåterupptagshämmande effekt, och härmed
också har gynnsam effekt vid dessa icke-depressiva
8
indikationer. Men eftersom dessa sjukdomar ofta är
kroniska, och härmed tarvar långvarig behandling,
får likväl utvecklandet av SSRI-preparaten, med sina
lindriga biverkningar, ses som en faktor av avgörande
betydelse.
Ett av de första icke-depressiva tillstånden som
kom att behandlas med serotoninåterupptagshämning var tvångssyndrom. Efter att klomipramin hade
introducerats som antidepressivt medel började det
således dyka upp rapporter om att detta medel kan
ha effekter också vid OCD, bland annat från fransmannen Guyotat och spanjoren Lopez-Ibor. Men en
av de viktigaste studierna avseende effekterna av klomipramin vid tvångssyndrom utfördes i Stockholm,
av Thorén, Åsberg, Cronholm, Jörnestedt och Träskman, såtillvida att detta var första gången som det
dokumenterades att klomipramin var mer effektivt
än ett annat antidepressivum, nortriptylin7, för denna
indikation. Studien kom härmed att utgöra ett avgörande argument mot den av beteendeterapeuten
Isaac Maarks förfäktade teorin att eventuella effekter
av klomipramin vid tvång enbart är sekundära till en
effekt på depressiva symptom.
Att antidepressiva kan fungera också vid andra
tillstånd än depression noterade också amerikanske
psykiatern Donald Klein i början på 60-talet8. Han
hade testat imipramin ungefär som Kuhn gjort några
år tidigare, dvs förskrivit medlet till i princip alla de
patienter, oavsett diagnos, som var inlagda på den
psykiatriska allmänavdelning för vilken han ansvarade, och informerades efter en tid av nattpersonalen
att de patienter som regelbundet brukade uppsöka
sköterskeexpeditionen nattetid, för plötsligt påkommande ångest, hade upphört med detta beteende.
Och i intervjuer med de intagna bekräftades att de
patienter som i sin sjukdomsbild uppvisade plötsliga
ångestattacker ofta svarade gynnsamt på den givna
behandlingen.
Kleins slutsats blev dels att imipramin har effekt
mot panikattacker, vilket sedermera kunde bekräftas,
och dels att den ångestsjukdom som präglas av
sådana bör betraktas som en specifik diagnostisk
entitet. Länge förutsattes effekten av imipramin
vid paniksyndrom vara medierad av en effekt på
noradrenalin, men den svenska farmakologen och
psykiatern Kjell Modigh noterade att klomipramin
tycktes än mer effektivt än imipramin vid behandling
av paniksyndrom, och kunde ges i betydligt lägre
doser. Han kunde i en placebokontrollerad studie
bekräfta att denna klomipramins överlägsenhet9, och
lyckades övertala CIBA-Geigy att låta registrera detta
farmakon för denna indikation i Europa. Fram till SSRIpreparatens genombrott förblev klomipramin det
mest använda medlet för panikångest i Europa.
9
Senare har en gynnsam effekt av klomipramin och/
eller SSRI-preparat påvisats också vid andra sjukdomar, som t ex social fobi, generaliserat ångestsyndrom och premenstruell dysfori. De två tillstånd för
vilka effekten är allra bäst vad avser hur stor procent
av patienterna som svarar på behandlingen, eller
magnituden på symptomreduktionen, är sannolikt
paniksyndrom och premenstruell dysfori.
Den dramatiska effekten av SSRI och klomipramin
vid en rad andra sjukdomar än depression framtvingade en gradvis förändring av synen på detta signalämne inom den psykiatriska forskningen. Medan
man tidigare spekulerat i att just depression skulle
vara effekten av serotoninbrist i hjärnan hade man nu
plötsligt att förklara varför SSRI-medel fungerar också
vid en rad andra sjukdomar, och härvid ofta utövar
en mer imponerande effekt än de gör vid depression.
vad gäller serotonin har utvecklingen varit trögare,
såtillvida att det funnits få användbara serotoninrelaterade ligander tillgängliga. Nyligen har dock ett
flertal ligander med vars hjälp man kan mäta densiteten av serotonergt viktiga proteiner i humanhjärna
utvecklats, och förhoppningsvis kan man snart också
mäta mängden frisatt serotonin i humanhjärna. Inte
minst PET-gruppen i Stockholm, under ledning av
Lars Farde, är aktiv inom detta område.
Ännu kan inte hävdas att man med PET-studier
kunnat besvara frågan huruvida de olika SSRI-indikationerna faktiskt är förenade med en avvikande serotonerg transmission, men det börjar dyka upp studier
som talar för att så faktiskt kan vara fallet. Gissningsvis
kommer PET-studier att dominera 2010-talets psykiatriska serotoninforskning på samma sätt som de
genetiska studierna varit i fokus under 2000-talet.
10. Molekylär genetik
12. Obesvarade frågor
Kartläggningen av det mänskliga genomet under
tidigt 2000-tal möjliggjorde sökandet efter de genvarianter som förmedlar risken att drabbas av ärftliga
sjukdomar. Inom psykiatrin blev förstås gener som
kodar för proteiner av betydelse för den serotonerga
transmissionen snabbt föremål för särskilt intresse,
och otaliga är de studier i vilka man studerat sambandet mellan polymorfismer i sådana gener och olika
potentiellt serotonin-relaterade psykiatriska sjukdomar.
Särskild uppmärksamhet väckte en studie i Science
av Caspi och medarbetare enligt vilken negativa livshändelser ökar risken för depression, men endast om
man bär på en viss variant av den gen som kodar för
den serotonerga transportören10.
Caspis resultat bör tolkas med viss försiktighet, men
är av intresse, inte minst som samma genetiska variant visats vara associerad med vissa ångestrelaterade
personlighetsdrag, liksom till hur mycket amygdala
aktiveras när man utsätts för ett test som går ut på
att man betraktar bilder på omväxlande neutrala och
hotfulla ansikten. Något starkt stöd för att serotonin
skulle spela en viktig roll för uppkomsten av de sjukdomar som svarar på SSRI, inklusive depression, har
dock studier av serotonin-relaterade gener ännu ej
inneburit.
Så vad vet vi då om sambandet mellan serotonin och
psykisk sjukdom?
Vi vet att SSRI-medel utövar antidepressiv effekt,
som dock sannolikt är något mindre uttalad än
den som utövas av t ex vissa tricykliska preparat. Vi
vet också att SSRI-preparaten har effekt, och ibland
dramatisk effekt, vid en rad andra psykiatriska sjukdomar, som t ex tvångssyndrom, paniksyndrom,
premenstruell dysfori, generaliserat ångestsyndrom
och social fobi.
Vi vet inte om den serotonerga transmissionen
avviker vid de sjukdomar som svarar på SSRI. Vi vet
inte varför den gynnsamma effekten av SSRI vid alla
tillstånd utom premenstruell dysfori och ejaculatio
praecox kräver lång tids behandling för att effekten
skall ta skruv. Många tror att detta beror på att vissa
gynnsamma effekter av dessa medel är sekundära till
plastiska förändringar i hjärnans struktur, men detta
är ännu ej fastslaget. Och även om vi vet att dessa
medels primära effekt är att hämma den serotonerga
transportören vet vi faktiskt inte om detta på sikt
leder till en förstärkning eller hämning av den serotonerga transmissionen. Och vi vet inte var i hjärnan
SSRI-medlen utövar sina gynnsamma effekter, eller
via vilka de postsynaptiska receptorer dessa medieras.
Vi vet att serotonin i en rad djurslag utövar hämmande effekt på aggressivitet och sexuellt beteende.
Men vi vet inte vilket sambandet är mellan de fysiologiska effekterna av serotonin och SSRI-preparatens
kliniska effekter. De enda kliniska effekter av SSRImedel som låter sig väl förklaras mot bakgrund av
vad vi vet om de fysiologiska effekterna av serotonin
är dels de sexuella biverkningarna och dels den gynnsamma effekten vid pemenstruell dysfori, dvs de två
11. Fotografering av hjärnans
serotonerga aktivitet
En självklar åtgärd om man tror att en sjukdom är
associerad med en avvikelse i hjärnans serotonerga transmission är att försöka visualisera denna
hos patienter och kontroller. För de sjukdomar för
vilka dopamin är av betydelse har denna typ av
PET-baserade studier kommit att spela stor roll, men
effekter som har det gemensamt att de inträder kort
efter att behandlingen har inletts.
Många frågor återstår alltså att besvara, och någon
kunskapsutveckling i det tempo som präglade sent
50-tal och 60-tal kan vi nog inte hoppas på. Förhoppningsvis skall vi dock snart börja skönja en förklaring
till det stora och intressanta mysteriet: dvs hur det kan
komma sig att en läkemedelsgrupp, som till skillnad
från t ex antipsykotiska och anxiolytiska preparat bara
utövar blygsam effekt på friska människors emotioner och beteende, kan utöva så dramatiska effekter
vid en lång rad sinsemellan disparata psykiatriska
tillstånd. ■
Referenser
1. Brodie BB, Pletscher A, Shore PA.
Evidence that serotonin has a role in brain function.
Science. 1955;122:968.
2. Kuhn R.
The treatment of depressive states with G 22355 (imipramine hydrochloride).
Am J Psychiatry. 1958;115:459-64
3. Axelrod J, Whitby LG, Hertting G.
Effect of psychotropic drugs on the uptake of H3-norepinephrine
by tissues.
Science. 1961;133:383-4
4. Oreland L.
Monoamine oxidase activity and affective illness.
Acta Psychiatr Scand Suppl. 1980;280:41-7
5. Åsberg M, Träskman L, Thorén P.
5-HIAA in the cerebrospinal fluid. A biochemical suicide predictor?
Arch Gen Psychiatry. 1976;33:1193-7
6. Wålinder J, Åberg-Wistedt A, Jozwiak H, von Knorring L, Nyström C.
The safety of zimeldine in long-term use in depressive illness.
Acta Psychiatr Scand Suppl. 1983;308:147-60
7. Thorén P, Asberg M, Cronholm B, Jörnestedt L, Träskman L.
Clomipramine treatment of obsessive-compulsive disorder. I. A
controlled clinical trial.
Arch Gen Psychiatry. 1980;37(11):1281-5
8. Klein DF, Fink M.
Psychiatric reaction patterns to imipramine.
Am J Psychiatry. 1962;119:432-8.
9. Modigh K, Westberg P, Eriksson E.
Superiority of clomipramine over imipramine in the treatment of
panic disorder: a placebo-controlled trial.
J Clin Psychopharmacol. 1992;12:251-61
10.Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H,
McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R.
Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.
Science. 200;301:386-9
För fullständig referenslista
http://www.pfizer.se/default____2076.aspx
genetic variation and the response of the human amygdala. Science 2002;297:400–403.
6. Furmark T, Appel L, Henningsson S, Åhs F, Faria V, Linnman C, Pissiota A, Frans Ö, Bani M, Bettica P, Pich EM,
Jacobsson E, Wahlstedt K, Oreland L, Långström B, Eriksson E, Fredrikson M. A link between serotonin-related gene
polymorphisms, amygdala activity, and placebo-induced relief from social anxiety. Journal of Neuroscience
2008;28:13066-13074.
10
11
Imaging genetics:
Nya möjligheter att
belysa serotoninets roll vid
uppkomst och behandling av ångest
Tomas Furmark
Professor
Institutionen för psykologi, Uppsala universitet
Figur 1. PET-undersökning
av social fobi. Hjärnaktiviteten
mäts
här under ett ångestväckande
muntligt
Figur 1. PET-undersökning
av social fobi.
Hjärnaktiviteten
mäts här under
ett anförande vilket ger en ökad aktivering i amygdala (höger i bilden) hos patientgruppen jämfört med en kontrollgrupp. Känsligheten i amygdala dämpas av behandling.
ångestväckande muntligt anförande vilket ger en ökad aktivering i amygdala (höger i bilden)
Ångest uttryckt i hjärnan
Ångest är en normal reaktion i situationer som kan
vara hotfulla och det finns knappast någon som
aldrig har känt sig ångestfylld eller rädd. Men många
människor besväras av ångestkänslor så ofta och så
intensivt att lidande och begränsningar i livet uppstår. Det har då blivit ett kliniskt problem, ett ångestsyndrom, som kan uttrycka sig på flera sätt – som
fobier, generaliserad ångest, posttraumatisk stress,
tvångs- eller paniksyndrom.
Ångestsyndrom sammanhänger med avvikelser i
hjärnans funktion och struktur1. Det är sedan många
decennier känt att amygdalakärnorna i tinningloberna
har en viktig roll då vi uppfattar hotsignaler i omgivningen, t.ex. då vi ser en orm i gräset. Hos människor
som lider av ångest verkar känsligheten i amygdala
vara förhöjd, så att tröskeln för att reagera emotionellt
i olika situationer blir alltför låg2. Patienter med social
fobi, som lider av att vara i uppmärksamhetens fokus,
har exempelvis en markant högre aktivitet i amygdala
då de stressas av ett muntligt anförande, jämfört med
en kontrollgrupp, se figur 1. En minskad hjärnvolym
i amygdala och en del andra områden finns också
beskriven vid vissa ångestsyndrom.
Amygdala är inte den enda ”igångsättaren” av ångest utan ingår i ett nätverk i hjärnan där flera subkortikala och kortikala områden samverkar. Områden i
pannloben, som främre cingulum, orbitofrontala och
dorsolaterala prefrontalkortex kan dämpa, inhibera,
aktiviteten i amygdala och därmed reglera känsloreaktionen. Möjligtvis är det sådana processer som
ligger bakom att psykologiska behandlingar, som
kognitiv-beteendeterapi (KBT), fungerar. Fungerar
gör även behandling med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) som idag betraktas som
förstahandsvalet när det gäller läkemedel. De positiva
behandlingseffekterna av SSRI ger en tydlig vink om
att serotoninet spelar en viktig roll för rädsla och
ångest. Behandling med SSRI-preparat, liksom KBT,
dämpar aktiviteten i amygdala och andra relevanta
hjärnområden.
Har ångest genetiska förklaringar?
Ångest verkar gå i familjer, d.v.s. sannolikheten för att
vara ängsligt lagd ökar om även mor, far, syster eller
bror har sådana drag. Man kan således misstänka att
genetiska faktorer bidrar till ångestproblem. Detta har
också bekräftats i jämförande undersökningar av
ångestsjukdomar hos en- och tvåäggstvillingar. Vid
flera ångestsyndrom verkar problematiken åtminstone
till 30-40 % kunna förklaras av ärftliga faktorer3. Betydande ärftlighet har också visats för personlighetsdrag
som förknippas med ångest och negativa känslor. Men
miljön har också stor betydelse och det är troligt att
det i orsakskedjan finns ett samspel mellan arv och
miljö så att en individ med medfödd sårbarhet får
kraftigare reaktioner på stressande händelser i livet
och därigenom löper större risk att utveckla ångestsyndrom. Forskarna har emellertid haft svårt att hitta
specifika sårbarhetsgener som ligger bakom de komplexa problem som ångest innebär. Troligen är många
genvarianter inblandade i samspel med miljöfaktorer.
hos patientgruppen jämfört med en kontrollgrupp. Känsligheten i amygdala dämpas av
divider med den korta allelen löper en ökad risk att
Serotonintransportörgenen
behandling.
När man söker efter kandidatgener försöker man drabbas av depression, men bara om han eller hon
4
utgå från vad som tidigare är känt om genens position dessutom utsatts för stark stress från omgivningen .
eller funktion, t.ex. dess betydelse för en viss process Personer som har två långa alleler klarade sig däresom man tror är kritisk för sjukdomen. För ångest kan mot från att utveckla depression även om de utsatts
det gälla känsligheten, reaktiviteten, i amygdala eller för stressande livshändelser. Studien gav starkt stöd
olika serotoninfunktioner. Stort forskningsintresse har för en gen-miljö interaktion och resultaten passade
ägnats åt genen SLC6A4 för serotonintransportören, som hand i handske med en stress-sårbarhetsmodell
det protein som styr återtransporten av serotonin för depression. Även här har efterkommande studier
över det presynaptiska membranet. Det är just trans- gett blandade resultat, men anmärkningsvärt många
portörproteinet som är måltavla för SSRI-läkemedlen, forskargrupper har oberoende av varandra kommit
och transportörgenen har i sin promotorregion en fram till samma sak som Caspi-studien.
funktionell polymorfism, där korta respektive långa
alleler (repetitionssekvenser) svarar mot olika aktiveImaging genetics
ringsgrader hos transportören. I litteraturen använda
förkortningen 5-HTTLPR (5-hydroxytryptamine linked En annan viktig upptäckt gjordes av amerikanen
polymorphic region). Den korta allelen är förknippad Ahmad Hariri och kollegor som år 2002 publicerade
med lägre aktivitet hos transportörproteinet och den första imaging genetics studien på serotonindärmed sämre återtransport, jämfört med den långa. transportörgenen i tidningen Science. Imaging
I mitten av 1990-talet lyckades en tysk-amerikansk genetics försöker, som namnet antyder, kombinera
forskargrupp visa att personer som hade korta allelen molekylärgenetiska analyser med neuroimaging,
skattade högre grad av neuroticism på personlighets- dvs. funktionell hjärnavbildning exempelvis med
formulär. Man hade, med andra ord, kanske hittat en postitronemissionstomografi (PET) eller funktionell
gen som ligger bakom ångestbenägenhet. Efterkom- magnetkameraundersökning (fMRI). Hariri kunde
mande studier har dock gett mer blandade resultat vil- visa att personer som bar på den korta allelen hade
ket kan ha metodologiska orsaker, t.ex. variationer i de förhöjd aktivitet i amygdala då de i magnetkameran
mätinstrument som används. Svenska forskare kunde betraktade bilder på rädda och arga ansikten jämfört
några år senare visa att personer som har den korta med neutrala kontrollstimuli5. Resultaten har sedan
allelen är mer lättbetingade, dvs. de verkar ha en ökad replikerats i ett tämligen stort antal studier3. Det är
förmåga att utveckla rädsla för olika situationer genom således tänkbart att serotonintransportörgenen är
associationsinlärning. Detta tyder på att genens effekt en sårbarhetsgen för lättväckt amygdalarespons
på ångest uppstår i samspel med miljöfaktorer. Avs- eller ett överkänsligt emotionellt nätverk i hjärnan,
halom Caspi och hans forskarkollegor rapporterade som tillsammans med miljöfaktorer kan öka risken för
därefter, i en mycket uppmärksammad studie, att in- ångestsjukdom och/eller depression.
12
Imaging genetics har därefter varit ett snabbt växande
forskningsfält. Flera andra serotoninrelaterade gener har
knutits till aktivitetsgraden i amygdala3. En sådan gen är
exempelvis serotonin-1A receptorgenen. Ångestpatienter, t.ex. patienter med social fobi, har i PET-studier visat
sig ha nedsatt antal serotonin-1A receptorer i amygdala
och flera andra hjärnområden. Man vet sedan tidigare
att möss som saknar serotonin-1A receptorer har mer
lättbetingade rädsloreaktioner och beter sig mer ängsligt i olika experiment. Farmakologisk behandling som
stimulerar serotonin-1A receptorn (t.ex. Buspar) har också visat ångestdämpande effekter. Ytterligare en mycket
intressant kandidatgen är tryptofanhydroxylas-2 (TPH2)
genen som spelar en central roll för serotoninsyntesen i
hjärnan då den kodar för enzymet som omvandlar aminosyran tryptofan till serotonin. Variation i TPH2 genens
promotorregion (G-703T polymorfismen) har knutits till
aktivitetsgraden i amygdala i fMRI-studier där individer
som är bärare av T alleler har visat högre reaktivitet vid
emotionella stimuleringar jämfört med personer som
har två G alleler3.
Imaging genetics studier av social fobi
Nästan alla av de ovan nämnda imaging geneticsstudierna har använt sig av friska frivilliga försöksdeltagare och experimentella uppgifter som inte
väcker särskilt mycket ångest. Hur ser resultaten ut
för ångestpatienter och då man använder sig av mer
emotionellt belastande experiment?
Vid institutionen för psykologi i Uppsala har vi i en
serie PET-studier undersökt hur variation i serotoninrelaterade gener påverkar hjärnaktiviteten hos patienter
som lider av social fobi. Nästan alla som har den diagnosen tycker att det är mycket ångestladdat att tala inför
en grupp, se figur 1. Patienter som har riskvarianten av
serotonintransportörgenen, dvs. minst en allel med den
korta repetitionssekvensen, visade sig ha den högsta
aktiviteten i amygdala under ett stressande muntligt
framträdande och de hade dessutom den svåraste
fobin enligt olika ångestskalor. Liknande resultat har rapporterats för patienter med panikångest.
I en annan studie av serotonintransportör- och TPH2
polymorfismerna undersöktes hjärnaktiviteten under
lägre ångestnivåer då patienter med social fobi, och
diagnosfria kontrollpersoner, exponerades för ansiktsbilder. Aktiviteten i amygdala var generellt sett högre
för arga jämfört med neutrala ansiktsbilder och särskilt
för personer som bar på de ovan nämnda riskallelerna.
Dessutom, hos patienter som hade dubbla riskvarianter,
dvs. både den korta allelen och T allelen, fick aktiviteten
i amygdala en extra skjuts uppåt då de betraktade de
arga ansiktena. Här fanns det, med andra ord, stöd för
en gen-gen interaktion. Totalt sett var variationen i de
serotoninrelaterade generna den viktigaste förklaringen
13
till känsligheten i amygdala – t.o.m. viktigare än ångestdiagnos. Kontrollpersoner med högriskalleler hade högre
aktivitet i amygdala än patienter med lågriskvarianterna.
Farmakogenetik och hjärnavbildning
Ovanstående tyder på att relationen mellan gener
och ångestdiagnos är komplex. Kanske finns det en
tydligare koppling mellan gener och behandlingseffekt? Farmakogenetisk forskning syftar till att knyta
individers genetiska profil till behandlingseffekt och risk
för biverkningar. Förhoppningen är att detta skall leda
till bättre individualiserad behandling där den genetiska
informationen vägs in vid valet av läkemedel och dos.
När det gäller ångest finns det en del intressanta farmakogenetiska fynd, t.ex. att den ångestdämpande effekten av SSRI-behandling tycks bli sämre hos patienter
med social fobi som bär på den korta 5-HTTLPR allelen.
Hjärnavbildningsmetoder kan här bidra med ytterligare
information om de neurobiologiska processer i hjärnan
som förmedlar genetiska effekter på behandlingssvar.
För att undersöka detta analyserade vi data på gener
och hjärnaktivitet från två dubbel-blinda randomiserade
prövningar av social fobi och tittade särskilt på patienter
som hade fått placebo. Alla patienter fick, som tidigare,
hålla en ångestväckande muntlig presentation i PET-kameran före och efter en 8 veckor lång behandling. Det
visade sig att god ångestdämpande effekt av sockerpillret svarade mot större dämpning av aktivitetsnivån i
amygdala men denna effekt sågs inte hos patienter som
hade högriskvarianterna, korta alleler respektive T alleler
i serotonintransportör- och TPH2 polymorfismerna6 – se
Figur 2. Vidare analyser visade att variation i framförallt
TPH2 genen kunde förutsäga, inte bara dämpningen av
amygdala, utan även ångestlindringen dvs. den kliniska
placeboeffekten. Det fanns statistiskt stöd för den förväntade orsakskedjan där genens effekt på ångestlindringen gick via dess påverkan på amygdala.
Genetik och psykoterapi
Inom farmakogenetiken tänker man sig att den genetiska informationen kan komplettera andra patientuppgifter såsom behandlingsindikation, övriga sjukdomar, ålder, andra förekommande läkemedel, och njurfunktion.
På motsvarande sätt har psykoterapiforskare ägnat stort
intresse åt s.k. klientfaktorer som kan förklara variation i
behandlingsutfall. Bland sådana faktorer märks t.ex. kön,
ålder, svårighetsgrad, och motivation. Men förvånande
nog har genetisk information hittills bemötts med nästan totalt ointresse inom psykoterapifältet.
I en nyligen avslutad studie ville vi undersöka om
serotoninrelaterade gener påverkade behandlingsutfall
vid Internetbaserad psykologisk behandling (KBT). I
analyserna ingick 202 personer med diagnostiserad
Figur 2. Förändringar i cerebralt blodflöde (rCBF) i vänster och höger amygdala efter placebobehandling. En större minskning av blodflödet i
amygdala vid muntliga presentationer observerades efter placebobehandling hos (A) homozygota bärare av l-allelen (ll) jämfört med bärare
av s-allelen av serotonintransportör-genen , (B) homozygota bärare av G-allelen jämfört med bärare av T-allelen av tyroxinhydroxylas-2-genen
samt (C) homozygota bärare av både l- och G-allelen jämfört med bärare av s- och/eller T-allelen (ll/T, s/GG eller s/T) ©Journal of Neuroscience.
social fobi som randomiserades till Internet-KBT eller
kontrollgrupp. När behandlingsresultaten delades upp
efter genotyp visade det sig att personer som var homozygota för G-allelen av TPH2-polymorfismen hade
förbättrats signifikant mer i förhållande till de som var
bärare av riskvarianten (T-allelen). Samma polymorfism
som tidigare knutits till placeboeffekten påverkade
således även den ångestdämpande effekten av KBT.
Möjligen är aktiveringsgraden i amygdala en mellanliggande förklarande faktor, men detta undersöktes inte.
Studierapporten föreligger ännu så länge endast som
en psykologexamensuppsats och en konferenspresentation, men resultaten visar att genetisk variation kan ha
betydelse även för effekten av psykoterapi.
Precis som inom farmakogenetiken kan genetisk information leda till ökad kunskap om hur psykologisk
behandling skall skräddarsys för den enskilde individen. Imaging genetics kan här lägga till ytterligare
en dimension då detta ger fördjupad förståelse för
neuropatologin och verkningsmekanismerna i behandling. ■
Referenser
1. Shin LM, Liberzon I.
The neurocircuitry of fear, stress, and anxiety disorders.
Neuropsychopharmacology 2010;35:169-191
2. Etkin A, Wager TD.
Functional neuroimaging of anxiety: a meta-analysis of emotional
processing in PTSD, social anxiety disorder, and specific phobia.
American Journal of Psychiatry 2007;164:1476-1488.
3. Domschke K, Dannlowski U.
Imaging genetics of anxiety disorders.
NeuroImage 2010;53:822-831.
4. Caspi A, Sugden, K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H,
McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R.
Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.
Science 2003;301:386-389.
5. Hariri AR, Mattay VS, Tessitore A, Kolachana B, Fera F, Goldman
D, Egan MF, Weinberger DR.
Serotonin transporter genetic variation and the response of the
human amygdala.
Science 2002;297:400–403.
6. Furmark T, Appel L, Henningsson S, Åhs F, Faria V, Linnman C,
Pissiota A, Frans Ö, Bani M, Bettica P, Pich EM, Jacobsson E, Wahlstedt K, Oreland L, Långström B, Eriksson E, Fredrikson M.
A link between serotonin-related gene polymorphisms, amygdala
activity, and placebo-induced relief from social anxiety.
Journal of Neuroscience 2008;28:13066-13074.
14
15
Hjärna, kön och ångest
Mats Fredrikson
Professor
Inst för psykologi, Uppsala universitet
Det finns könsskillnader i hjärnans anatomi och funktion. Också mentala problem skiljer män och kvinnor
åt. Kvinnor har oftare ångest och depression men utvecklar mer sällan drogberoende. Förutom för unikt
kvinnliga problem som premenstruella spänningar och postpartumdepressioner, existerar bara lite systematisk kunskap om det neurobiologiska underlaget för könsskillnader i emotionella störningar. De diagnostiska systemen DSM och ICD är heller inte könsspecifika. Frågan om vad som förklarar könsskillnader
har fått en ny aktualitet genom ett strategiskt beslut från National Institute of Health (NIH) att utveckla
nya diagnostiska kriterier, som bygger på nya sätt att klassificera störningar baserat på observerbara beteenden och neurobiologiska markörer som hjärnfunktioner och gener. Dessa ”Research Domain Criteria”
(RDoC) kommer sannolikt att styra forskningen från dagens deskriptiva diagnoskriterier, som tenderar att
avgränsa likartade syndrom från varandra till funktionella markörer som förenar symtom över diagnoser.
Teorier om etiologi och neurobiologiskt grundade uppkomst- och vidmakthållande mekanismer kommer då att få ökad betydelse. Mekanismer, inte kategorier hamnar i centrum. Låt oss ta ångest som ett
exempel på hur dessa tankar kan tillämpas.
Ångest och personlighet
Ångest drabbar kvinnor ungefär dubbelt så ofta
som män, se tabell 1. Förklaringarna sträcker sig allt
ifrån att kön är en social konstruktion och ett socialt betingat fenomen till biologi och genetik, där
neurofysiologiska mekanismer är centrala. Utifrån
domänkriterierna är ett rimligt sätt att söka svar på
Syndrom
Förekomst (%)
frågan varför kvinnor drabbas i större utsträckning än
män att studera neurobiologiska mekanismer genom
vilka ångest och depression kan tänkas uppstå och
vidmakthållas och om dessa uppvisar könsskillnader.
I ett evolutionsperspektiv har ångest och rädsla
varit viktiga för överlevnaden, både för individer
och för arter. Det är därför rimligt att tro att rädsla
Huvudproblem
Män
Kvinnor
Specifik fobi1
7
16
Rädsla för något avgränsat; djur (t.ex. spindlar, ormar), höjder, flygresor,
trånga utrymmen, blod, injektioner
Agorafobi1
4
7
Rädsla för att vara i trängsel eller utanför hemmet, t.ex. i folksamlingar,
offentliga eller otrygga platser, bussar, tunnelbanan
Social fobi2
12
18
Rädsla för att blir granskad eller hamna i fokus för uppmärksamheten, t.ex. vid
muntliga framträdanden, möten, fester och umgängessituationer
Paniksyndrom1
2
5
Återkommande panikattacker, d.v.s. en överväldigande ångestreaktion som
kommer plötsligt, förekommer ofta tillsammans med agorafobi
Posttraumatiskt
stressyndrom 2
4
7
Störande minnen och ångestreaktioner efter en extremt belastande händelse,
t.ex. krigshändelser, rån, övergrepp, olyckor
Generaliserat
ångestsyndrom1
4
7
En uttalad spänning och oro inför vardagliga händelser, t.ex. ständig
ängslighet för hälsan eller ekonomin
Tvångssyndrom1
2
2
Återkommande, obehagliga tvångstankar och/eller tvångshandlingar som
att tvätta händerna om och om igen eller upprepad kontroll av saker och ting
Tabell 1. Förekomst av ångestsyndrom hos män och kvinnor i allmänbefolkningen. 1) USA; 2) Sverige
styrs genetiskt. För de flesta ångesttillstånd är rädsla
centralt och arvet förklarar 30-40% av de individuella
skillnaderna. Rädslan uppväcks ofta av en avgränsad
sak, eller situation som vissa djur, folksamlingar eller
att hamna i fokus för uppmärksamheten. Skräcken är
irrationell i den meningen att man vet att det man är
rädd för är något i grunden ofarligt som t ex en bild på
det man fruktar. En kontrollerad kognitiv reglering av
emotionen saknas. Många ångeststörningar kan vara
livslånga och kanske grundas de i vår personlighet?
En sådan personlighetsrelaterad faktor, ångestkänslighet (anxiety sensitivity), innebär en rädsla för att
tappa kontrollen vid stress och tanken på att kontrollförlust är ett tecken på mental störning. Den har en
arvbarhet runt 45 %, och arvet betyder sannolikt mer
för kvinnor än män. Detta tyder på
en emotionellt betingad sårbarhet
för kvinnor.
Emotionskedjan
Emotioner brukar beskrivas så att
perceptionen av en situation ger
upphov till en tolkning, nära knuten till en upplevelse associerad
med vissa beteenden och givna
neurofysiologiska
förändringar.
Frågan blir då var i kedjan irrationell ångest uppstår. Kanske redan
perceptuella processer skiljer individer med och utan
ångest åt. När kvinnliga smådjursfobiker betraktar
rädsloframkallande bilder visar EEG-registreringar
att reaktioner i synbarken till emotionella stimuli är
förhöjda redan efter ett par hundra millisekunder
jämfört med orädda kontroller. De förhöjda reaktionerna är dock inte specifika för fobiska stimuli utan
förekommer till alla emotionella bilder. Detta kan tyda
på en sårbarhetsfaktor, men förklarar inte varför vissa,
men inte andra stimuli förmår utlösa reaktioner som
är irrationella och bortom viljekontroll. Möjligen finns
förklaringen att söka i emotionens senare komponenter, i beteenden och neurofysiologi? De beteenden
som är knutna till rädslobeteenden som ”fight, flight
or freeze” är sannolikt styrda av neurofysiologiska förändringar i hjärnan. Där intar amygdala en central roll
i ett rädslonätverk, som också inkluderar insulakortex
liksom hippocampus, ventromediala prefrontalkortex
(vmPFC) och anteriora cingulum.
Hjärnans funktionsnätverk
Medan amygdala och insula initierar emotioner reglerar, modulerar och kontrollerar hippocampus, och
framförallt vmPFC emotioner. Här finns intressanta
könsskillnader. Hippocampus är större och amygdala
mindre hos kvinnor även med hänsyn taget till total
hjärnstorlek. Kopplingen mellan strukturer i hjärnan
är mycket konsistent mellan könen med undantag för
vänster amygdala, där den strukturella konnektiviteten är högre mellan temporalkortex och amygdala för
män men gyrus angularis för kvinnor. Det finns också
funktionella skillnader så att amygdalas reaktivitet
till emotionella stimuli är förhöjd i vänster hemisfär
hos kvinnor och i höger hos män. Kvinnors bättre
emotionella minne svarar mot amygdala mönstret.
Amygdala aktiveringen är dock i viss mån ospecifik
i relation till beteendet. Hur vi agerar när amygdala
aktiveras, beror på läget. I en hotfull situation flyr vi
om det är möjligt. Om det inte går stelnar vi till och
söker på så sätt undvika upptäckt för att slutligen ta
strid om hotet kommer närmare och
blir övermäktigt. Att amygdala intar en
central roll i fobisk rädsla stöds av behandlingsstudier, som visar att effektiv
behandling med SSRI och KBT båda
reducerar amygdalareaktiviteten. Ett
överaktivt rädslonätverk hos kvinnor
är en tänkbar kandidat för att förklara
könsskillnader i ångestförekomst. Sannolikt kan inte skillnaderna reduceras
till detta utan inbegriper också uppkomstmekanismer och neurokemiska
processer.
Betingning
Rädslobetingning är en tänkbar etiologisk ångestmekanism. Denna sker lättare i luteal än follikelfasen och
teoretiskt skulle fobier, givet att de avspeglar betingning, kunna uppstå oftare hos kvinnor än män på
grund av förhöjd benägenhet för rädslobetingning
under lutealfasen. Studier på människor och andra
djur har också visat att betingning sker lättare, och
kvarstår längre till fobiska stimuli som spindlar och
ormar än neutrala som t.ex. svampar och blommor.
Att betingning uppstår lättare till vissa stimuli har
analyserats som exempel på en utvecklingsmässigt
formad associationsförmåga, som underlättar rädsla
inför evolutionärt formade farliga situationer. Detta
implicerar att genetiska faktorer skulle vara viktiga.
Rädslobetingning har också en genetisk komponent
och skillnader i betingningsbenägenhet är till ungefär 40% genetiskt styrda. Det genetiska bidraget vid
rädslobetingning är också större när ormar och spindlar fungerar som signalstimuli jämfört med neutrala
som svampar eller blommor och tenderar dessutom
att vara större för kvinnor än män. Det finns molekylära kandidatmekanismer beskrivna. En polymorfism
i serotoninsystemet är relaterad till rädslobetingning.
16
Molekylärgenetik
En längdpolymorfism på serotonintransportörgenen
påverkar betingning så att närvaro av en kort genvariant underlättar förvärvande. Effekten av genen är
speciellt märkbar för kvinnor, men inte lika uttalad för
män. Eftersom denna gen också är associerad med
förhöjd amygdalareaktivitet och eftersom betingning
drivs av amygdalareaktivitet är betingningsbenägenhet en mekanism som potentiellt förklarar flera aspekter av utvecklingen och vidmakthållandet av ångest.
Dessutom leder ångestbehandling, både med farmaka och psykologiska metoder till en nedreglering
av amygdalareaktiviteten. Betingningsbenägenhet är
alltså en stark kandidatmekanism för utveckling av
fobi och genetiskt påverkad amygdala reaktivitet en
sannolik mediator. Nyligen visades också att en hypofyspeptid har betydelse för PTSD hos kvinnor, men
inte män. Hjärnans neurotransmission är alltså viktig.
Neurotransmission
Det finns flera neurotransmissionssystem i hjärnan
med dopamin, serotonin och substans P som informationsbärare, som skulle kunna förklara könsskillnader i
ångestförekomst. Både frisättning av neurotransmittorer, receptorfunktioner och återupptagsmekanismer
kan potentiellt skilja män och kvinnor åt. Serotoninpåverkande läkemedel kan förändra aktiviteten i hjärnans emotionsnätverk genom att samspelet mellan
emotionskontrollerande och genererande områden
påverkas och den kortikala dämpningen av amygdala stärks. Akut tillförsel av SSRI ökar både ångest
och amygdalareaktivitet medan långtidsbehandling
dämpar båda. Andra verkningsmekanismer som förändring av serotonintillgänglighet, autoreceptorfunktioner och neurogenes har också diskuterats. Enligt
vissa studier svarar kvinnor bättre på behandling med
serotoninaktiva läkemedel än män. Serotoninsyntesen
verkar också skilja män och kvinnor åt. Kvinnor har fler
serotoninreceptorer men färre transportmolekyler
än män. För dopaminsystemet finns motstridiga rapporter med både fler och färre dopaminreceptorer
rapporterade hos kvinnor. Det gäller också dopaminfrisättning. En högre återtransport av dopamin hos
kvinnor finns beskriven i ett par samstämmiga studier.
Den anxiolytiska serotoninreceptor 5HT1A är också
nedreglerad hos vissa ångestgrupper och hos friska
frivilliga är receptormängder negativt korrelerade till
emotionellt inducerad amygdala reaktivitet. Det är
alltså av stort intresse att relatera olika neurokemiska
funktioner till aktivitet i hjärnans emotionella nätverk,
betingningsbenägenhet och ångestkänslighet för att
förstå om det finns könsspecifika interaktioner mellan emotionsnätverken, inlärningsmekanismerna och
neurokemin. ■
Referenser
1. Cahill L.
Why sex matters for neuroscience.
Nat Rev Neurosci. 2006 Jun;7(6):477-84.
2. Fredrikson M, Furmark T.
Amygdaloid regional cerebral blood flow and subjective fear
during symptom provocation in anxiety disorders.
Ann N Y Acad Sci. 2003 Apr;985:341-7.
3. Hettema JM, Annas P, Neale MC, Kendler KS, Fredrikson M.
A twin study of the genetics of fear conditioning.
Arch Gen Psychiatry. 2003 Jul;60(7):702-8.
4. Insel T, Cuthbert B, Garvey M, Heinssen R, Pine DS, Quinn K,
Sanislow C, Wang P.
Research domain criteria (RDoC): toward a new classification framework for research on mental disorders.
Am J Psychiatry. 2010 Jul;167(7):748-51.
5. Ressler KJ, Mercer KB, Bradley B, Jovanovic T, Mahan A, Kerley
K, Norrholm SD, Kilaru V, Smith AK, Myers AJ, Ramirez M, Engel A,
Hammack SE, Toufexis D, Braas KM, Binder EB, May V.
Post-traumatic stress disorder is associated with PACAP and the
PAC1 receptor.
Nature 2011 Feb 24;470(7335):492-7.
Lyrica gjuter olja på vågorna.
Lyrica® (pregabalin) har en verkningsmekanism
som påverkar flera olika signalsubstanser och har
för närvarande tre godkända indikationer.1 Lyrica
är dessutom ensamt om att vara indicerat för
central neuropatisk smärta.
Effekten kommer snabbt och varar länge.2
Generaliserat ångestsyndrom
Små variationer i respons från patient till patient
gör doseringen enkel, och ofta är startdosen
75 mg x 2 effektiv nog. Lyrica har inga kliniskt
relevanta interaktioner och tolereras väl.2
Kort sagt, Lyrica är ett effektivt, modernt
läkemedel med många möjligheter.
Perifer och Central neuropatisk smärta
Tilläggsbehandling för partiella
anfall vid epilepsi hos vuxna
6. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Warden D,
Ritz L, Norquist G, Howland RH, Lebowitz B, McGrath PJ, ShoresWilson K, Biggs MM, Balasubramani GK, Fava M;,STAR*D Study
Team.
Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice.
Am J Psychiatry. 2006 Jan;163(1):28-40.
Referenser: 1. www.fass.se 2. P. J. Siddall et al Neurology 2006;67;1792-1800.
Lyrica® (pregabalin) Indikationer: Epilepsi: Lyrica är ett läkemedel indicerat som tilläggsbehandling för vuxna med partiella anfall med eller utan
sekundär generalisering. Neuropatisk smärta: Lyrica är ett läkemedel indicerat för behandling av perifer och central neuropatisk smärta hos vuxna.
Generaliserat ångestsyndrom: Lyrica är ett läkemedel indicerat för behandling av generaliserat ångestsyndrom hos vuxna. Varningar och försiktighet:
Behandling med pregabalin har förknippats med yrsel och somnolens, vilket skulle kunna öka förekomsten av fallskador hos den äldre patientgruppen. Patienter bör därför tillrådas att vara försiktiga tills de känner till läkemedlets potentiella effekter. Försiktighet vid förskrivning till pat med missbruksanamnes. Dosering: 150–600 mg per dag, uppdelat på två eller tre doseringstillfällen. Lyrica finns som hård kapsel, 25, 50, 75, 100, 150, 225 och
300 mg i förpackningar om 14, 56 eller 84 st. Samt burk 75, 150 och 300 mg om 200 st. Rx. Förmån. Senast uppdaterade produktresumé 2010-08-26.
För mer information och prisuppgifter se www.fass.se. ATC N03A Pfizer AB, 191 90 Sollentuna. Telefon 08-550 520 00. www.pfizer.se
LYR110330PSE03
Pfizer AB 191 90 Sollentuna.
Fax 08-550 520 10 www.pfizer.se
18
19
Serotoninet i vårt känsloliv
– en kausal betraktelse
Hans Ågren
Professor
Sektionen för psykiatri och neurokemi,
Institutionen för neurovetenskap och fysiologi
Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet
Samspelet mellan neurokemiska mekanismer och
beteende låter sig inte studeras på något enkelt mekanistiskt sätt. En variation i hjärnans biologi borde
kunna avspeglas som en variation i vårt beteende.
Vi har sedan 1980-talet lärt oss att komplexiteten
är större än så. För det första måste vi skilja mellan
etiologi och patogenes. Grekiskans aitía betyder
orsak, och etiologi betyder alltså läran om orsaker.
Patogenes är studiet av patologiska processer i en
levande organism och förutsätter inga tankar om vad
som orsakar vad.
Den filosofiska logiken lär oss att det finns flera
slags orsaker – den viktigaste uppdelningen är nödvändig orsak (necessary cause) och tillräcklig orsak
(sufficient cause). Ett givet exempel är att infektion
med en tuberkelbacill är en nödvändig orsak till tuberkulos (‘utan bacill ingen sjukdom’), men inte en
tillräcklig orsak till sjukdomen (‘man kan vara infekterad utan någonsin bli sjuk’). De flesta presumerade
“orsaker” inom psykiatrin är varken nödvändiga eller
tillräckliga, utan som bäst bara bidragande orsaker
– trigger- eller riskfaktorer. Det behövs flera samspelande faktorer för att sparka igång en patologisk
process. Att utnämna en omständighet till den allena
saliggörande orsaken är något som väldigt ofta görs,
vilket kan leda till sannskyldiga rättshaverier genom
envisa attribueringar.
Vår kunskap om serotonerg neurotransmission växte
fram på 70-talet i och med framtagandet av läkemedel
som hämmar serotonintransportören och därför lämnar
kvar fler serotoninmolekyler i synapsen. Dessa medels
antidepressiva effekter kom att revolutionera psykiatrin.
Den första SSRI-utveck¬lingen på Astra igångsatt av
Arvid Carlsson (zimeldin/Zelmid® 1982) ledde efter
några år till Lillys fluoxetin (Prozac® och dess epigoner),
and the rest is history. Under samma period undersöktes monoaminmetaboliter i cerebrospinalvätska (CSF)
av många forskar¬grupper, inte minst i Sverige. Man
förväntade sig att finna patienters lägre halter av 5-hydroxyindolättiksyra (5-HIAA) hos deprimerade patienter
jämfört med friska kontroller. Några entydiga belägg för
detta framkom aldrig. Snarare föreföll dopaminmetaboliten homovanillinsyra (HVA) vara mest sänkt. Dock
fann man låga 5-HIAA-halter hos patienter som gjort allvarliga, aggressiva suicidförsök vilket har lett till en lång
kunskapsutveckling kring serotonin kontra aggressivitet.
Kliniskt effektiv SSRI-behandling “borde” höja särskilt
5-HIAA-halterna, men svenska forskare konstaterade
att de tvärtom sänktes. Denna paradox har aldrig fått
någon mekanistisk förklaring.
Idag råder en vetenskaplig konsensus att det är
möjligt att åstadkomma kliniskt viktiga anti-depressiva effekter genom att ge läkemedel som hämmar
det synaptiska återupptaget av serotonin i hjärnan.
Men man kan få samma kliniska resultat genom en
rad andra åtgärder, särskilt hämning av återupptaget
av noradrenalin och dopamin. Och den allra senaste
utvecklingen med agomelatin (Valdoxan) visar att
det går att åstadkomma en klar och tydlig antidepressiv effekt enbart genom melatoninreceptorstimulans
och 5-HT2C-blockad – vilket inte påverkar serotoninmetabolismen alls. Den medicinska populärpressen
talar allt som oftast om att antidepressiva läkemedel
mot-verkar “serotoninbrist” som skulle vara grunden
till depression. “Man måste behandla orsaken”. Detta
kan vara en psykopedagogiskt användbar bild för att
förbättra behandlingsföljsamheten, men det är ingen
evidensbaserad sanning.
Orsaken till depression, dess “distala etiologi”, är
okänd. Den betingas rimligen av ett ytterst komplext
samspel mellan ett flertal sårbarhetsgener (genetisk
vulnerabilitet är ett populärt uttryck) och dysfunktionalitet i en rad endofenotypiska mekanismer, som ger en
benägenhet, en diates, att bli sjuk under inflytande av
triggerfaktorer från omgivningen, allt från fysikaliska påverkningar till stress. Och kombinationerna av alla dessa
faktorer är med stor sannolikhet olika vid olika kliniska
manifestationer av depression, vid alla dess olika subtyper. Att para ihop konstellationer av symtom, tidsuteckling och omgivningsstress med specifika behandlingar
är en forskningsprocess som knappt är igångsatt inom
psykiatrin, även om gamla fynd med exempelvis tricyklika mot melankolier och irreversibla MAO-hämmare
mot atypiska depressioner borde ha lett till en intensiv
klinisk metodutveckling. Jag vill kosta på mig en spådom att under det närmaste decenniet denna kliniska
patientnära forskning kommer att bli mer betydelsefull
än syntesen av nya läkemedelsmolekyler.
Den enda trösten för patient och doktor är att man
inte behöver veta varför man blev sjuk för att kunna
bli frisk. Vi är och förblir utilitarister – det användbara
är det goda! ■
TIDIGARE UTGÅVOR AV SERIP
®
Efexor® Ingår i läkemedelsförmånen, se www.fass.se. Indikation: Behandling av egentlig depression. För prevention av återkommande episoder av egentlig depression. Behandling av
generaliserat ångestsyndrom. Behandling av social fobi. Behandling av panikångest, med
eller utan agorafobi. Styrkor: Depotkapsel 37,5 mg, 75 mg, 150 mg. Senaste översynen av
informationen 2011-01-25. För ytterligare information, se www.fass.se.
ZOL110615PSE03
Lyrica® (pregabalin) Indikationer: Epilepsi: Lyrica är ett läkemedel indicerat som tilläggsbehandling för vuxna med partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Neuropatisk
smärta: Lyrica är ett läkemedel indicerat för behandling av perifer och central neuropatisk
smärta hos vuxna. Generaliserat ångestsyndrom: Lyrica är ett läkemedel indicerat för behandling av generaliserat ångestsyndrom hos vuxna. Varningar och försiktighet: Behandling med pregabalin har förknippats med yrsel och somnolens, vilket skulle kunna öka förekomsten av fallskador hos den äldre patientgruppen. Patienter bör därför tillrådas att
vara försiktiga tills de känner till läkemedlets potentiella effekter. Försiktighet vid förskrivning till pat med missbruksanamnes. Dosering: 150–600 mg per dag, uppdelat på två eller
tre doseringstillfällen. Lyrica finns som hård kapsel, 25, 50, 75, 100, 150, 225 och 300 mg
i förpackningar om 14, 56 eller 84 st. Samt burk 75, 150 och 300 mg om 200 st. Rx. Förmån.
Senast uppdaterade produktresumé 2010-08-26. För mer information och prisuppgifter se
www.fass.se. ATC N03A
Sobril® (Oxazepam) Rx. Ingår i läkemedelsförmånen, se www.fass.se. Indikation: Sobril
påverkar de vid ångestsyndrom vanliga symtomen: ängslan, ångest, rastlöshet och sömnsvårigheter. Vid depressioner med inslag av nyss nämnda symtom kan Sobril användas tillsammans med sedvanliga antidepressiva farmaka. Delirium tremens, predeliriösa tillstånd
och akuta abstinenssymtom som ångest, spänning och excitation i samband med alkoholmissbruk. Risk för tillvänjning föreligger. Iakttag försiktighet vid förskrivning av detta läkemedel. Styrkor: Tablett 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg. Senaste översynen av informationen
2010–02–08. För ytterligare information, se www.fass.se.
Edronax (Reboxetin) Rx. Ingår i läkemedelsförmånen, se www.fass.se. Indikation: Akut
behandling av egentlig depression och för att bibehålla den kliniska förbättringen hos patienter som initialt svarat på behandlingen. Styrkor: Tabletter 4 mg Senaste översynen av
informationen 2010-07-22. För ytterligare information, se www.fass.se.
®
Pfizer AB 191 90 Sollentuna.
Tel 08-550 520 00. www.pfizer.se
Zoloft® (Sertralin) Ingår i läkemedelsförmånen, se www.fass.se. Indikation: Egentliga depressionsepisoder. Förebyggande av återkommande episoder med egentlig depression. Paniksyndrom med eller utan agorafobi. Tvångssyndrom (OCD) hos vuxna och barn/ungdomar
i åldrarna 6-17 år. Social fobi. Posttraumatiskt stressyndrom (PTSD). Styrkor: Filmdragerade
tablett 25 mg, 50 mg, 100 mg, koncentrat till oral lösning 20 mg/ml. Senaste översynen av
informationen 2009-06-12. För ytterligare information, se www.fass.se.
Halcion® (Triazolam) Rx. Ingår i läkemedelsförmånen, se www.fass.se. Indikation: Tillfälliga
och kortvariga sömnbesvär. Understödjande terapi, under begränsad tid, vid behandling
av kroniska sömnbesvär. Beroendeframkallande medel. Iakttag största försiktighet vid förskrivning av detta läkemedel. (Lägg även in denna symbol). Styrkor: Tablett 0,125 mg, 0,25
mg. Senaste översynen av informationen 2011-05-26. För ytterligare information, se www.
fass.se.
Xanor® (Alprazolam) Ingår i läkemedelsförmånen, se www.fass.se. Indikation: Paniksyndrom, med eller utan agorafobi. Ångesttillstånd av olika svårighetsgrad även i samband
med depression. Oro, rastlöshet och spänning, med eller utan psykosomatiska reaktioner.
Som adjuvans i initial depressionsbehandling vid förekomst av ångest. Risk för tillvänjning
föreligger. Iakttag försiktighet vid förskrivning av detta läkemedel. Styrkor: Tablett 0,25 mg,
0,5 mg, 1 mg, 2mg. Depottablett 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg. Senaste översynen av informationen 2010–11-17. För ytterligare information, se www.fass.se.
Zeldox® (Ziprasidon) Ingår i läkemedelsförmånen, se www.fass.se. Indikation: Ziprasidon
är indicerat för behandling av vuxna patienter med schizofreni. Ziprasidon är indicerat för
behandling av maniska eller blandade episoder av moderat svårighetsgrad vid bipolär sjukdom hos vuxna och ungdomar mellan 10 och 17 år. Styrkor: Kapsel 20 mg, 40 mg, 60 mg,
80 mg, Oral suspension 10 mg/ml. Senaste översynen av informationen 2011-03-23. För
ytterligare information, se www.fass.se.
SERiP NR 1/94
Upptäckten av serotonin Att upptäcka maskerad depression CINP-kongressen i Washington Depression hos den sörjande Immunförsvar och depression Lars Oreland
J.L. Ayuso-Gutierrez,
José Ayuso-Mateos
Alf Waering
Beverly Raphael
Curt Nyström
SERIP NR 1/95
Strategier vid terapifraktär depression Aktuellt om dystymi Suicid i adolescensen
De psykologiska försvarens signifikans Central serotonin-funktion och aggressivt-impulsivt beteende Magnus Almqvist
Rolf Adolfsson
Bo Runeson
Curt Nyström
J.L. Ayuso-Gutierrez,
J.L. Ayuso-Mateos
SERIP NR 2/95
Personlighetsstörningar och samsjuklighet med
affektiv sjukdom Diagnostik och behandling av depression vid åldrande och demens Neurovetenskap i Japan Strategier för global bekämpning av tvångssyndrom Aktuellt om depressioner
Om SSRI vid SSP’s årsmöte i Köpenhamn Lisa Ekselius
Ingvar Karlsson
Hans Ågren
Per Mindus
Rolf Adolfsson
Rolf Adolfsson
SERIP NR 1/96
Serotonerg dysfunktion och aggressivt/impulsivt beteende Antidepressiv behandling av äldre, ett problemområde Snabbare tillslag av antidepressiv effekt Affektiva störningar och kardiell påverkan Social fobi - gammalt problem, ny diagnos Jörgen Engel
Christer Wendestam
Björn Mårtensson
Kimmy Lindholm
Christer Allgulander
SERIP NR 2/96
Personligheten i termer av temperament- och
karaktärsdimensioner Aktuellt från APA Glimtar från CINP’s 20:e kongress Från stress till depression Rolf Adolfsson m.fl.
Torgny Persson
Jöns Lundmark
Timothy Dinan
SERIP NR 1/97
Personlighetsbedömning enligt cloningers
psykobiologiska modell Aktuellt från ISPNE
Barn och ungdomspsykiatri i Århus Kroniskt trötthetssyndrom Rolf Adolfsson m.fl.
Aleksander Mathé
Susanne Bejerot
Anthony J Cleare,
Simon C Wesely
SERIP NR 2/97
Kronisk stress och ohälsa Lars-Gunnar Gunnarsson
Kliniskt nyttigt och forskningsnytt om tvångssyndrom Per Mindus
Depression och kardiell mortalitet Depression med vrede (hostile depression) Torgny Persson
Referat från Tromsøom vinterdepression Göran Björling
SERIP NR 1/98
Serotoninets betydelse vid schizofrenibehandling Aktuell beroendeforskning.Sensitisering,den ”omvända”toleransutvecklingen Depression och demens: En komplexrelation Ångestspektrumsjukdomar – förändringar av deras prognos SERIP NR 2/98
Paniksyndrom – aktuella frågor och fynd ”Event-related potentials”som indikatorer påstörd serotoninfunktion i hjärnan. Depression, social isolering och hjärt- kärlsjukdomar
Nya forskningsrön om suicid Glimtar från Americen Psychiatric Association (APA)
årligt måte, Toronto 1998
Eva Lindström
Jörgen Engel
Yvonne Forsell
International Psychiatry Today
Christer Allgulander
U. Hergerl, G. Juckel,
J. Gallinat, HJ Möller
Kristina Orth-Gomér
Susanne Ringskog
Torgny Persson
SERIP NR 1/99
Hjärnans åldrande och depressioner hos äldre Neurobiologiska störningar vid fibromyalgi Tonårsdepressioner. En undersökning av svenska 16-17åriga gymnasister Impulsivitet – impulskontrollstörningar Per Allard
Lars-Gunnar Gunnarsson
Gunilla Olsson
International Psychiatry Today
SERIP NR 2/99
Social fobi och evolutionen av social ångest DAMP och ADHD - ett folkhälsoproblem Är autism ett hypoglutamatergt tillstånd? Psykosomatisk medicin Rapport från den 15:e Världskongressen, Athen Tom Fahlén
Peder Rasmussen
Maria L Carlsson
(Eric Hollander)
Lars-Gunnar Gunnarsson
SERIP NR 1/00
Långvarig stress, smärta och utbrändhet
– relationen till depression är intim! Stress, sömn och depression Aktuellt om OCD Vilket antipsykosmedel - gammalt eller nytt? Ulla Maria Anderberg
Jerker Hetta
Sergej Andréewitch
Torbjörn Waerner
SERIP NR 2/00
Kan serotonerga läkemedel minska våldet i samhället? APA-möte 2000
Psykisk sjukdom och viktproblem Zeldox(ziprasidon). Ett nytt antipsykotikum med unik serotonerg profil Glimtar från den 13:e ECNP-kongressen Kjell Modigh
Thomas Eklund
Torbjörn Waerner
Rory O‘Connor
Martin Samuelsson
SERIP NR 1/01
Hyposerotonerga tillstånd Drivkrafter och
motkrafter i beroendeutveckling Svag självkontroll – ett hyposerotonergt syndrom? Suicid påålderns höst Neuro-psykofarmakologisk kongress i Juan Les Pins Behandling av PTSD – nya riktlinjer Bo Söderpalm
Sten Levander
Magda Waern
Sven Jonas Dencker
Tom Lundin
SERIP NR 2/01
Bipolär affektiv sjukdom Refelktioner kring en sjukdom med många ansikten
Klassiska MAO-hämmare - ett aktuellt behandlingsalternativ Schizofreni - en ärftlig systemsjukdom Självmord bland barn och unga Med Pfizer till Estland Jan Wålinder
Bengt Arten
Lena Flyckt
Agnes Hultén
Olle Holertz
SERIP NR 1/02
Sjukligt spelbegär Åldrandet och stress Femton år med panikångest Integrerad behandling av patienter med dubbla psykiatriska diagnoser
CINP Hungarian Regional Congress Conny Nordin
Carl-Gerhard Gottfries
Sven Andersch
Ola Gefvert
Arne Edsbagge
SERIP NR 2/02
Elektrokonvulsiv terapi - en översikt. Del 1. Agonist-assisterad behandling av heroinnarkomani: en modern syntes Biologiska stressmarkörer. Kan stress mätas i kroppen?
15:e ECNP-kongressen 3:rd International Conference on Early Psychosis Håkan Odeberg
Markus Heilig
Lars-Gunnar Gunnarsson
Hans-Peter Mofors
Bengt Olausson
SERIP NR 1/03
Elektrokonvulsiv terapi - en översikt . Del 2 Den Deprimerande Sömnlösheten Depression – farligt för hjärtat? Depression i tonåren är mer än vanlig ledsenhet SCNP i Juan-les-Pins Håkan Odeberg
Lena Mallon
Christer Wendestam
Gunilla Olsson
Eva Bergkvist
SERIP NR 2/03
Serotonin - tio år senare Lars Oreland
Utmattningssyndrom – kriterier och verktyg
för utredning av stressrelaterade besvär Lars-Gunnar Gunnarsson
To Shrink or Not to Shrink eller nya hjärnceller vid antidepressiv behandling Anders Tingström
Riktlinjer för vård och behandling av suicidala
barn och ungdomar och deras familjer Agnes Hultén
Psykosomatik i en föränderlig värld Lars-Gunnar Gunnarsson
SERIP NR 1/07
Sömnbrist – farligt för både kropp och själ Dopamin och Affektiv sjukdom – en nygammal kunskap
Socialpsykiatri – tid för nytänkande och renässans
”Behöver vi ett serotoninvänligt samhälle?”
Kognitiv Psykoterapi – En väldokumenterad psykoterapiform Summary of the main findings of the doctoral thesis:
Perinatal and familial risk factors of youth suicidal behaviour
SERIP NR 1/04
Antidepressiv behandling under graviditet
- finns det risker för fostret? Psykisk ohälsa under graviditet och amning Premenstruell dysfori (PMDD) Gruppbehandling för personer med social fobi enligt KBT-modell Påkongress bland Ibisstorkar, Koalor, Kookaburror och Kanguruer SERIP NR 1/08
Med örat mot psykiatrin Ur balans – psykogen yrsel eller otogen ångest?
Psykologiska faktorer vid långvarig yrsel – mer än psykogen yrsel?
Rösterna i badkaret och andra sanna historier ur
labyrinternas vindlingar Tinnitus utan samband med svår hörselskada –
ny indikation för SSRI?
Bengt Källén
Margareta Reis
Charlotta Sundblad Elverfors
Stefan Lundberg
Ulla Passant, Jan Wålinder
SERIP NR 2/04
Vuxna med ADHD– alltjämt en förbisedd grupp Kjell Modigh
Mitokondriell dysfunktion (och SPECT-avvikelser) vid kronisk depression Ann Gardner
BDD: ett själsligt, kroppsligt eller sociokulturellt problem? Och hur ska
det behandlas? Sergej Andréewitch
Stimulering av hjärnan vid depression Björn Mårtensson
SERIP NR 1/05
Psykiatriskia aspekterpå det metabola syndromet Social fobi utifrån ett neurobiologiskt perspektiv Psykiska faktorer i anpassningen efter svår kroppsskada Vilka pojkar blir kriminella som vuxna? Psykiatriska ”snapshots”från Sydafrika Peter Währborg
Maria Tillfors
Mimmie Willebrand
Per Olof Alm
Christer Allgulander
SERIP NR 1/06
Några reflektioner kring modern diagnostik
och behandling av bipolär sjukdom Life charting vid svårbehandlad affektiv sjukdom
Fibromyalgi - ingen psykiatrisk sjukdom
Vilka pojkar blir kriminella som vuxna? Ångest eller stress - olika sidor av samma mynt?
Håkan Odeberg
Anna Ehnvall
Carl-Gerhard Gottfries
Per Olof Alm
Lars-Gunnar Gunnarsson
Eva Svanborg
Lars Häggström
Wolfgang Rutz
Rolf Persson
Ellenor Mittendorfer Rutz
Mikael Karlberg
Johan Holmberg
Mikael Karlberg
Sigyn Zöger
SERIP NR 1/09
Psykologisk behandling av kroppsliga symtom
Psykologisk behandling av kroppsliga symtom –
grundläggande principer och behandlingsmetoder Gerhard Andersson
Symtomen inte alltid det viktigaste –
beteendeförändring och acceptans vid långvarig smärta
Rikard Wiksell
Psykologisk behandling av svåra funktionella störningar
Andreas Schröder
Psykogena motorikstörningar – konferensrapport
Anders Lundin
SERIP NR 1/10
Placeboeffekten – fallgrop i forskningen
eller bundsförvant i behandlingen Placeboeffekten – fallgrop i forskningen
eller bundsförvant i behandlingen Räkna med placeboeffekten
Relationen som bot vid depressionsbehandling
Kontrollgruppernas mystiska tillfrisknande
Placebosmärtlindring och hjärnan
Anders Lundin
Erik Hägg
Peter Ankarberg
Elias Eriksson
Predrag Petrovic
"
Pfizer AB / Eva Holmberg
Svarspost
Kundnummer 203 624 31
191 20 Sollentuna
OTH110614PSE01
A
Försändelsen är utsänd med stöd av uppgifter ur Hälso & Sjukvårdens Adressregister (HSAR) av Pfizer AB som är anslutet till Integritetsskyddsprogrammet för HSAR. Ytterligare information erhålls av Cegedim AB, 08-633 76 80.
Synpunkter är välkomna
Vi tar tacksamt emot dina kommentarer, synpunkter eller förslag påämnen av allmänt intresse som vi bör ta upp i SERiP. Skicka in denna talong till Pfizer AB.
